VIH SIDA
JUAN VILLENA VIZCARRA
UNMSM HNGAI
Curso preparatorio al Residentado Médico 2007-UNMSMCapítulo: MEDICINASeparatas N° 43 y 44
Lima - Perú, Enero 2007
Replicación Viral
Las poblaciones del VIH-1 replican como distribuciones complejas de genomas diferentes, pero genéticamente relacionadas, denominadas cuasi especies.
Las cepas virales que circulan alrededor del mundo presentan gran heterogeneidad de genotipos distribuidos como agrupaciones genéticas naturales con distribuciones geográficas características y dinámicas de infección y dispersión diferentes.
Replicación Viral
La gran heterogeneidad genética del VIH-1 es el resultado de la elevada tasa de mutación que se genera durante la replicación del ARN viral.
Replicación Viral
La tasa de mutación se define como el número de bases incorrectamente incorporadas por nucleótido y por ciclo de replicación.
Replicación Viral
El número de veces que la ARN polimerasa incorpora un nucleótido erróneo es del orden de 10 a la 3 - 10 a la 5 sustituciones/nucleótido/ciclo replicativo en virus ARN3-5
Replicación Viral
• La razón principal de la alta tasa de mutación es que las ARN polimerasas y las retrotranscriptasas (RT) carecen de una actividad exonucleasa 3´-5´ denominada actividad editorial
Replicación Viral
• Toda población de virus ARN presenta una secuencia definida estadísticamente llamada secuencia promedio o consenso, que tiene en cada posición el nucleótido más frecuente del conjunto de moléculas de la población.
Replicación Viral
• Las cuasiespecies constituyen un reservorio de variantes virales, que representan un amplio rango de fenotipos con respecto a virulencia, tropismo, cinética de replicación y composición antigénica
Replicación Viral
• El tamaño poblacional es de gran importancia en la heterogeneidad genética. En un individuo infectado por el VIH-1 puede existir del orden de 10-9 a 10-12 viriones.
Replicación Viral
• Los análisis filogenéticos obtenidos con base en sus secuencias génicas, principalmente de los genes pol y env, han revelado dos grandes grupos dentro del VIH-1: el grupo M (“main” o principal), subdividido en 10 subtipos hasta el momento (A-J) y el grupo O (“outlier”). con varios aislados muy divergentes entre sí.
Variabilidad Genética
Subtipos del VIH
A
C
BD
GH
FE
Grupo O, N
VIH-2
Grupo M 20 -30% diferencia
Hu, et al JAMA 1996
TR del VIH-1 subtipo C
La distancia genética en la Transcriptasa Reversaentre secuencias delsubtipo C
• Desde el punto de vista genético los virus están provistos de una gran capacidad de adaptación a los cambios introducidos en su medio natural.
• El VIH fundamenta esta cualidad en diversos mecanismos, entre los que cabe destacar cuatro:
Replicación Viral
• 1. La retrotranscriptasa que carece de actividad exonucleasa 3' 5', que actúa como correctora de errores
• 2. Tanto las proteínas estructurales como aquellas con actividad funcional poseen una notable plasticidad
• 3. El virus presenta una alta tasa de replicación, que permite generar del orden de 10 a la 10 «nuevos » viriones cada día
• 4. Está bien documentado que en un determinado momento coexisten en cada persona infectada todas las posibles cuasiespecies del VIH
Replicación Viral y Mutaciones
• Como las mutaciones aparecen de forma espontánea y simplemente se seleccionan bajo la presión selectiva de los fármacos, actualmente el VIH-1 tiene capacidad de desarrollar resistencias frente a todos los antirretrovirales disponibles e incluso una capacidad potencial frente a moléculas que están por diseñarse
Replicación Viral y Mutaciones
• Se conocen como mutaciones primarias aquellas alteraciones en el material genómico que una vez expresadas darán lugar a cambios en el sitio activo de la enzima, pues afectan la afinidad de ésta por su sustrato.
• Habitualmente se seleccionan pronto en el curso del tratamiento por la presión selectiva ejercida por el fármaco, en un intento de evadir la acción inhibidora del medicamento
TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
• Las mutaciones secundarias se van acumulando en el genoma viral que ya posee mutaciones primarias con la finalidad de restaurar la ventaja cinética que ha pagado la enzima por la mutación primaria.
• Son seleccionadas por la ventaja replicativa que confieren y la mejora de la afinidad por el sustrato natural de la enzima.
• Por sí mismas, estas mutaciones secundarias poseen un efecto mínimo o nulo en la magnitud de la resistencia al tratamiento antirretroviral.
TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
• Tanto la transcriptasa reversa como la proteasa del VIH-1 han sido seleccionadas como potenciales blancos terapéuticos para su inhibición mediante fármacos.
TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
Bases Biológicas
• Genoma del VIH tiene aproximadamente 10.000 bases de nucleótidos.
• Tasa de error de copia de la TR es cerca de 1 nucleótido por cada 10.000 nucleótidos copiados.
• Se estima entre 1-10 billones de nuevos viriones diarios
Bases Biológicas
• Probabilidad de una mutación diaria
• Una variante viral resistente a drogas “exitosa” debe tener una mutación que confiera resistencia pero que no impida su normal función enzimática y así sea capaz de superar a las otras variantes en presencia de esa droga
Qué causa Mutaciones Resistentes?
• La dinámica viral, tasa de mutación, y tamaño del genoma predice que VIH desarrollará mutaciones en cada posición varias veces al día – 109 nuevos viriones/día– 3.4 x 10–5 mutaciones/ciclo de replicación – 104 bases en el genoma
104 a 105 mutaciones en cada sitio/día
• Bajo presión de selección por drogas, un completo reemplazo del virus salvaje (WT) por virus drogo-resistente puede ocurrir en 14 a 28 días
Definiciones de Mutación• Mutaciones Primarias – Selección temprana con
efecto generalmente perceptible sobre la sensibilidad.• Mutaciones Secundarias– Selección en cepas virales
que siempre tienen una mutación primaria y puede tener un efecto limitado sobre la sensibilidad
• Mutaciones Multidrogorresistentes– Confiere a todas las drogas de una clase.
• Polimorfismo Natural – Mutación que puede circular en población de virus salvaje sin presencia de presión por drogas.
Patrones de Resistencia y Resistencia cruzada
• Ciertas mutaciones se producen por más de una droga pero el grado de resistencia que confieren puede variar dependiendo del agente
• Ejemplo: Mutación en codón 184 se selecciona con lamivudina y abacavir pero se asocia a menos de 5 veces IC50 para abacavir, ddI y ddC. Para lamivudina en cambio confiere una resistencia de >1000 de IC 50.
DINÁMICA DE TRANSMISIÓN DE LAS ITS/VIH DE ACUERDO CON EL TIPO DE POBLACIÓN
Nucleo deNucleo de
TransmisiónTransmisión
GEPETSGEPETS
Población GeneralPoblación General
Población PuentePoblación Puente
Epidemia de Bajo Nivel:Prevalencia en GEPETS: < 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Epidemia Concentrada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Epidemia Generalizada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: > 1%
Clasificación del nivel Epidemico del VIH
Epidemia de Bajo Nivel(Incipiente)
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia de Bajo Nivel:Prevalencia en GEPETS: < 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Epidemia de Bajo Nivel(Incipiente)
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia de Bajo Nivel:Prevalencia en GEPETS: < 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Epidemia Concentrada
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia Concentrada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Epidemia Concentrada
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia Concentrada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: < 1%
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Epidemia Generalizada
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia Concentrada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: > 1%
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Epidemia Generalizada
Redes de Intercambio Sexual en laDinamica de transmisión poblacional del VIH
Según niveles de la Epidemia
Epidemia Concentrada:Prevalencia en GEPETS: > 5%Prevalencia en Gestantes: > 1%
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Infección VIH Transmisión Vertical del VIHGEPETSPoblación “Puente”Mujer HeterosexualHombre Heterosexual
Estructura Genética del VIHEstructura Genética del VIH
gaggag
polpol envenv
nefnefvifvif
vprvprrevrevtattat
vpuvpup55p55 gp160gp160
p17 p24 p9 p6 gp120 gp41p17 p24 p9 p6 gp120 gp41MA CA NC MA CA NC
p10 p50 p15 p31p10 p50 p15 p31Prot RT RNasa IntProt RT RNasa Int
Representación Esquemática
Estructura del Virus de Inmunodeficiencia Humana
Estructura del Virus de Inmunodeficiencia Humana
Genética del VIH
Gene Producto/Función
gag Antígeno de grupo específico Proteinas del core y la matriz
pol Polimerasa Enzimas transcriptasa reversa, proteasa e integrasa
env Envoltura Glicoprot. de membrana, gp120 que se una a CD4 y CCR5; la gp41 se requiere para la fusión e internalización
tat Transactivador Regulador positivo de la transcripción
rev Regulador de la expresión viral Permite la exportación de segmentos transcritos del núcleo
vif Infectividad viral Afecta la infectividad de la partícula
vpr Proteina viral R Transporta el DNA al núcleo. Aumenta la producción de viriones. Bloquea el ciclo celular.
vpu Proteina viral U Promueve la degradación intracelular de CD4. Incrementa la liberación viral de la membrana celular
nef Factor de regulación negativa Incrementa la replicación viral in vivo e in vitro. Regulación negativa de CD4 y MHC
Mecanismo de Ingreso del VIH
3c. FusionCompleta
1. Union al CD4
3b. Interaccion
CXCR4CCR5
VIH
VIH
gp120
3a. Anclaje
CD4
2. Interacción Co-receptor
Cell
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
HIV
PATOGENESIS DEL VIHPATOGENESIS DEL VIH
TR
c-DNAc-DNA
RNA gRNA g
PROTEASAPROTEASA
HIVHIV
VIRION VIRION MADUROMADURO
DNADNACROMOSOMALCROMOSOMAL
DNA PROVIRALDNA PROVIRAL
SINTESISSINTESISPROTEICAPROTEICAVIRALVIRAL
IntInt
EVOLUCION CLINICA E INMUNOLOGICA
Adaptado de Pantaleo y col.
Virem
ia plasmática cultivable (título dilucional)
Rec
uent
o de
linf
ocit
os T
CD
4+ (
célu
las/
mm
)
Sindrome de Infección aguda por VIHAmplia diseminación del virusSiembra de los órganos linfoides
Muerte
Enfermedadesoportunistas
Síntomas constitucionales
Latencia clínica
Infecciónprimaria
Semanas Años
1/512
1/256
1/128
1/64
1/32
1/16
1/8
1/4
1/2
00 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1200
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
DIAGNÓSTICO
• DETECCIÓN DE ANTICUERPOS SÉRICOS
• DETECCIÓN DEL VIRUS O ANTÍGENOS VIH SÉRICOS
• EN OTROS FLUIDOS.
ELISA FALSO POSITIVO• MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA
• INFECCIÓN POR VIRUS DNA
• DESÓRDENES AUTOINMUNES
• MIELOMA MÚLTIPLE
• CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• HEPATITIS ALCOHÓLICA
• VACUNAS, INFLUENZA - HEPATITIS VIRAL
• INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA. TRANSPLANTE
• STEVENS-JOHNSON
• RPR POSITIVO
ELISA FALSO NEGATIVO
• PERIODO DE VENTANA• TERAPIA INMUNOSUPRESORA• TRANSFUSIÓN DE COMPONENTES• DESORDENES MALIGNOS• DISFUNCIÓN DE CÉLULAS B• TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSEA• KITS QUE DETECTAN ANTI P24• ERROR LABORATORIO (PROCEDIMIENTO)
WB FALSO POSITIVO E INDETERMINADO
• RIBONUCLEOPROTEÍNAS HUMANAS NORMALES• OTROS RETROVIRUS HUMANOS• ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIALES,
ANTINUCLEARES Y ANTI CÉLULAS-T
• GLOBULINAS PRODUCIDAS EN GAMMAPATÍAS POLICLONALES
• PROTEÍNAS SOBRE EL PAPEL DE FILTRO• ANTICUERPOS ANTICARBOHIDRATOS• SUERO INACTIVADO POR CALOR• HIPERBILIRRUBINEMIA• ADQUISICIÓN PASIVA
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
0
Rec
uen
to d
e L
info
cito
s T
CD
4
(Cel
/mm
3)
SEMANAS
3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
•INFECCIONPRIMARIA
CURSO TIPICO DE LA INFECCION POR VIH
SINTOMAS CONSTITUCIONALES
SINDROME AGUDO VIHDISEMINACION AMPLIA DEL VIRUS INVASION A LOS ORGANOS LINFOIDES
INFECCIONES OPORTUNISTAS
MUERTE
CO
PIA
S R
NA
VIH
/ml p
lasm
a
VIR
EM
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EL
CU
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IVO
DE
PL
AS
MA
LATENCIA CLINICA
0
1 / 2
1 / 4
1 / 8
1 / 16
1 / 32
1 / 64
1 / 128
1 / 256
1 / 512
10 2
10 3
10 4
10 5
10 6
10 7
AÑOS
DÉFICIT DE LINFOCITOS CD4 PRODUCEDÉFICIT DE LINFOCITOS CD4 PRODUCE
• INFECCIONES OPORTUNISTASINFECCIONES OPORTUNISTAS
• TUMORES : SARCOMA DE KAPOSSI TUMORES : SARCOMA DE KAPOSSI LINFOMASLINFOMAS
PATOGENIA
Herpes zosterHerpes zoster
VIHVIH
RECEPTORRECEPTOR
RNA GENOMICORNA GENOMICOC-DNAC-DNA
DNA DOBLE CADENADNA DOBLE CADENANO INTEGRADONO INTEGRADO
CROMOSOMA CROMOSOMA DEL HUESPEDDEL HUESPED
DNA PROVIRALDNA PROVIRAL
RNAmRNAmVIRALVIRAL
PARTICULAPARTICULA VIHVIHCOMPLETOCOMPLETO
TRANSCRIPTASATRANSCRIPTASAINVERSAINVERSA
INTEGRASAINTEGRASA
PROTEASAPROTEASA
PATOGENESIS DEL VIHPATOGENESIS DEL VIH
UNIONUNION
INFECCION POR VIHEVOLUCION DE LAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
SEMANAS DE ESTUDIO
1987MONOTERAPIA AZT
1994TERAPIA DOBLE
1997TERAPIA DE COMBINACION INHIB. PROTEASA
Nº
DE
INF
EC
CIO
NE
S O
PO
RT
UN
IST
AS
PO
R
100
PE
RS
ON
AS
- A
ÑO
SDECLINACION DE I.O. CON EL USO
INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROTEASA
0
5
10
15
20CMV USO DE INH.DE PRO TEASA
NEUMO NIA P.CARINII CO MPLEJO M. AVIUM
1994 1995 1996 19971994 1995 1996 1997
TE
RA
PIA
CO
N U
N IN
HIB
IDO
R D
E P
RO
TE
AS
A
(% D
E P
AC
IEN
TE
S-D
IAS
)
DE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 CELS/mm3DE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 CELS/mm3PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860
100%100%
80%80%
60%60%
40%40%
20%20%
0%0%
MU
ER
TE
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OR
100
PE
RS
ON
AS
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ÑO
S
DECLINACION DE LA MORTALIDAD CON EL USO INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROTEASA
0
10
20
30
40
1994 1995 1996 19971994 1995 1996 1997 TE
RA
PIA
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NH
IBID
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DE
PR
OT
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(% D
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)
DE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 cel/mmDE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 cel/mm 33
PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860
100%100%
80%80%
60%60%
40%40%
20%20%
0%0%
MUERTESMUERTES
USO DE INHIBIDORESUSO DE INHIBIDORESDE PROTEASADE PROTEASA
REDUCCION DRAMATICA DE LA MORTALIDAD
REDUCCION DRAMATICA EN LA
MORBILIDAD
REDUCCION DRAMATICA EN LA UTILIZACION
DE LOS SERVICIOS DE
SALUD
MEJORA EN LA CALIDAD DE VIDA
TERAPIA VIH: LOGROS
PROBABILIDAD DE DESARROLLAR SIDA EN TRES AÑOS
CARGA VIRAL PLASMATICA (copias/ml)
0
10
20
30
40
50
6070
80
90
>55K 20K-55K 7K-20K 1500-7K <1500
32.6%
32.6%
42.9%
64.4%
85.5%
9.5%
16.1%
16.1%
40.1%
40.1%
3.2%
8.1%8.1%
8.1%
2.0%2.0%
2.0%3.7%
Carga Viral = PCR
RIESGO DE PROGRESIÓN A SIDA CON MENOS DE 350 CELULAS CD4
Carga Viral A 3 AÑOS A 6 AÑOS A 9 AÑOS
1500 -- -- --
1501-7000 0% 18.8% 30.6%
7001-20000 8% 42.2% 65.6%
20001-55000 40.1% 72.9% 86.2%
>55000 72.9% 92.7% 95.6%
Carga Viral = PCR
RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON CELULAS CD4
ENTRE 351 Y 500
Carga Viral A 3 AÑOS A 6 AÑOS A 9 AÑOS 1500 --- --- ---
1501-7000 4.4% 22.1% 46.9%
7001-20000 5.9% 39.8% 60.7%
20001-55000 15.1% 57.2% 78.6% 55000 47.9% 77.7% 94.4%
Carga Viral = PCR
RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON MAS DE 500
CELULAS CD4
Carga Viral A 3 AÑOS A 6 AÑOS A 9 AÑOS 1500 1% 5% 10.7%
1501-7000 2.3% 14.9% 33.2%
7001-20000 7.2% 25.9% 50.3%
20001-55000 14.6% 47.7% 70.6% 55000 32.6% 66.8% 76.3%
CICLO DE VIDA DEL VIHCICLO DE VIDA DEL VIH
TR
c-DNAc-DNA
RNA gRNA g
PROTEASAPROTEASA
HIVHIV
VIRION VIRION MADUROMADURO
DNADNACROMOSOMALCROMOSOMAL
DNA PROVIRALDNA PROVIRAL
SINTESISSINTESISPROTEICAPROTEICAVIRALVIRAL
IntInt
ANTIRETROVIRALESANTIRETROVIRALES
NITR NNITRNITR NNITR ZIDOVUDINA ZIDOVUDINA NEVIRAPINENEVIRAPINE LAMIVUDINA LAMIVUDINA DELAVIRDINE DELAVIRDINE STAVUDINA STAVUDINA EFAVIRENZEFAVIRENZ DIDANOSINADIDANOSINA ZALCITABINAZALCITABINA ABACAVIRABACAVIR
NUCLEOTIDO ITR INHIB. DE PROTEASANUCLEOTIDO ITR INHIB. DE PROTEASA TENOFOVIRTENOFOVIR NELFINAVIRNELFINAVIR INDINAVIRINDINAVIR RITONAVIRRITONAVIR
INHIB. DE FUSIONINHIB. DE FUSION SAQUINAVIR SAQUINAVIR T20 AMPRENAVIRT20 AMPRENAVIR
T22T22 LOPINAVIR LOPINAVIR ATAZANAVIR ATAZANAVIR
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
• ZIDOVUDINA (ZDV O AZT)
• DIDANOSINA (DDI)
• ZALCITABINA (DDC)
• ESTAVUDINA (D4T)
• LAMIVUDINA (3TC)
• ABACAVIR (ABC)
INHIBIDORES DE PROTEASA
• SAQUINAVIR
• RITONAVIR
• INDINAVIR
• NELFINAVIR
• LOPINAVIR/r
• AMPRENAVIR
• ATAZANAVIR
INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOSDE TRANSCRIPTASA REVERSA
• EFAVIRENZ
• NEVIRAPINA
• DELAVIRDINA
OTRAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES
INHIBIDORES NUCLEOTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA:
- ADEFOVIR
- TENOFOVIR HIDROXIUREA BLOQUEANTES DE ENTRADA
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
COLUMNA A COLUMNA B-INDINAVIR -ZDV + DDI-NELFINAVIR -ZDV + 3TC-RITONAVIR -D4T + 3TC-SAQUINAVIR-EFAVIRENZ-LOPINAVIR/r-ATAZANAVIR
TRATAMIENTO: A + B
ESQUEMAS ANTIRRETROVIRALES ALTERNATIVOS
COLUMNA A COLUMNA B-ABACAVIR -DDI + 3TC-AMPRENAVIR -ZDV + DDC-DELAVIRDINA-NEVIRAPINA-NELFINAVIR -LOPINAVIR/r-RITONAVIR-SAQUINAVIR (GEL BLANDO)
TRATAMIENTO: A + B
ESQUEMAS GENERALMENTE NO RECOMENDADOS
-HIDROXIÚREA COMO PARTE DEL
ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL
-RITONAVIR + INDINAVIR
-RITONAVIR + NELFINAVIR
ESQUEMAS NO RECOMENDADOS
-CUALQUIER MONOTERAPIA-DDC + DDI-DDC + D4T-D4T + DDI-DDC + 3TC-D4T + ZDV-SAQUINAVIR COMO GEL DURO
POTENCIACIÓN DE INHIBIDORES DE PROTEASA
RESULTA EN:
• INCREMENTO DE EXPOSICIÓN A LOS IP
• Cvalle QUE EXCEDE A LA CI50 o CI95 POR UN MARGEN CONSIDERABLE
• Cvalle QUE PERMITE EFECTO ANTIRRETROVIRAL CONTRA LOS VIRUS RESISTENTES (LA RESISTENCIA ES RELATIVA, NO ABSOLUTA)
• PARA ALGUNOS IPs:
– POTENCIACIÓN DEL Cmax (SQV, ABT-378)
– POTENCIACIÓN t1/2 (APV, IDV, ABT-378)
? BENEFICIOS Y TOXICIDADES A LARGO PLAZO
CYP 3A4
D R O G A D R O G A
Inhibe
IP
IP + RTV
CI50
Inhibe
Inhibe
CYP 3A4
P-glicoproteina
INHIBICION DEL METABOLISMO DEL PRIMER PASO Y LA DEPURACION HEPATICA MEJORAN LOS NIVELES DE LA
DROGA
COMO PODEMOS MEJORAR LOS RESULTADOS EN LA TERAPIA DE LOS PACIENTES ?
Potencia Incrementada
TOLERABILIDAD MEJORADA
Administración
Simple
Farmacocinética
Favorable
Regímenes Nuevos
INDICACIONES PARA INICIAR
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
• PACIENTE SINTOMÁTICO (MUGUET O FIEBRE PERSISTENTE) O CON CRITERIOS DE SIDA
• PACIENTE ASINTOMÁTICO CON CÉLULAS CD4 MENOR DE 200
CRITERIOS PARA INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
• PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON CD4 ENTRE 200 Y 350 CON CARGA VIRAL MAYOR DE 55000 COPIAS (PCR)
• LOS PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON CD4 MAYOR DE 350 NO DEBEN TENER CARGA VIRAL Y PUEDEN SER OBSERVADOS.
RESPUESTA TERAPÉUTICA ADECUADA DE LA CARGA VIRAL
• CAÍDA DE 0.5 A 0.75 LOG10 ENTRE LA SEGUNDA Y OCTAVA SEMANA
• NIVEL INDETECTABLE USUALMENTE ENTRE LA SEMANA 12 Y 16
• LA CARGA VIRAL DEBE SER INDETECTABLE A LOS 6 MESES DE TRATAMIENTO.
RESPUESTA TERAPÉUTICA ADECUADA DE LAS CEL. CD4
• FASE 1 : ELEVACIÓN RÁPIDA, AUNQUE MODERADA, DE LOS LINFOCITOS CD4 DE MEMORIA (REDISTRIBUCIÓN)
• FASE 2 : A PARTIR DEL TERCER MES, ELEVACIÓN LENTA DE LINFOCITOS CD4 VÍRGENES (RECONSTITUCIÓN INMUNE)
Cargaviral
Terapia antiretroviral
RESPUESTA A TERAPIA
Complicaciones Metabólicas
• Un sindrome o varios?• Una etiología o multifactorial?
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