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EJE CORTICO LIMBICO HIPOTALAMO HIPOFISO PROLACTINICO (C-L-H-H-P)

En colaboración con el Dr Gonzalo Illa

El eje prolactínico, al igual que el resto de los ejes PNIE recibe a través de diferentes neurotransmisores

un control modulatorio Como en todas las otras entregas comenzaremos por describir la hormona y sus

propiedades para después hablar de su regulación central.

PROLACTINA (PRL) Síntesis

Se sinteza principalmente en las células basófilas de la adenohipófisis. Circula por plasma hacia sitios

donde se encuentran sus receptores específicos en hipófisis, hipotálamo, sustancia nigra, plexos

coroideos, glándula mamaria, útero, ovario, testículo, vesícula seminal, glándulas sudoríparas y

lagrimales, tejido adiposo, músculo, riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos, timo, médula ósea y células

inmunes, entre otras.

Es decir que la PRL no posee un órgano blanco específico, como lo hacen el resto de las hormonas

hipofisarias, lo que le confiere heterogenicidad funcional.

Muchos de los tejidos antes mencionados tienen además de receptores específicos, la capacidad de

sintetizarla. Es de esta forma que la actividad biológica se conserva entre un 20 y un 50 % luego de la

hipofisectomía, variando su nivel en distintas edades. Es decir que la síntesis principal de PRL se lleva a

cabo fundamentalmente en la hipófisis, y en menor medida en el hipotálamo y otros órganos. Se supone

que la PRL periférica llegaría al SNC a través de los plexos coroideos, ya que no atraviesa la barrera

hematoencefálica (BHE).

Dentro de la hipófisis, más allá de los lactótropos, una parte importante de la síntesis se lleva a cabo en las

células somatótropas. Esto se debe a que la PRL, la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno

placentario se encuentran íntimamente relacionados por compartir la familia de genes que codifican para

cada una de estas moléculas. Se propone que ancestralmente constituyeron un único gen, y que el curso

de la evolución biológica las diferenció. Esto se verifica en el hecho de que la GH humana muestra cierta

acción lactogénica, por su similitud estructural con la PRL. Estos fenómenos son ampliados en la entrega

sobre cronobiología y evolución.

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Variantes estructurales

Por otra parte, la molécula misma de PRL ha sufrido cambios estructurales a través de la evolución, con

porciones que se mantuvieron estables a través de los años. Esto determina variantes estructurales de la

molécula, con diferencias en sus localizaciones y actividades biológicas, que se describen a continuación:

A nivel hipofisiario

VARIANTES GENETICAS

(por peso molecular en Kdalton) VARIANTES POSTRADUCCIONALES

� 23 K PRL es la forma principal de la mayoría de las especies y la de mayor concentración hipofisiaria y plasmática

� PRL Fragmentada o Cleaved en humanos, por splicing alternativo o acción de enzimas proteolíticas

� 21 K PRL en roedores y humanos, sufre la deleción de algunos aminoácidos

� PRL Glicosilada en la mayoría de las especies, más de una forma en humanos. Modularía la expresión de otras variantes

� PRL Fosforilada determinaría modificación en las acciones biológicas

� PRL Deaminada aislada en humanos, regularía acción sobre el receptor

� PRL Sulfatada acción sobre el clearence plasmático

� 25 K PRL en roedores, resulta de una diferente remoción de intrones

� Polímeros 3 tipos (big-big, big, little) serían formas de almacenamiento unidos por puentes disulfuro, pudiéndose transformar en monómeros en la secreción

A nivel Periférico

VARIANTES METABOLICAMENTE MODIFICADAS

� PRL unida a proteínas ligadoras, son las formas más grandes aisladas en plasma humano y de otras especies

� PRL unida a Ig-G, en plasma humano, con acción inmunomodulatoria

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� Fragmentos inmuno-reactivos en el órgano blanco, serían modificaciones péptidicas que actuarían como factores de crecimiento o inhibidores de los mismos

Esta tabla nos grafica claramente la heterogenicidad biológica de la PRL, pero al mismo tiempo abre el

interrogante de sus correlaciones funcionales en la PNIE. Cuando se logre evaluar la relación entre estas

variantes moleculares y los mecanismos receptoriales involucrados se podrá dilucidar el mecanismo

involucrado en el centenar de acciones que algunos autores atribuyen a esta hormona. (ver más adelante)

Entre estas formas, la de mayor interés en la practica diaria es la llamada macroprolactina (componente

big y big big) que no tiene acción biológica pero es dosada junto a la PRL activa, en los dosajes

convencionales. Ante una hiperprolactinemia sin signos clínicos, conviene solicitar las pruebas

laboratoriales específicas para descarte de macroprolactina, antes de tomar decisiones diagnósticas o

terapeúticas apresuradas.

Receptores

El receptor prolactínico presenta cinco isoformas que varían en localización, tamaño y mecanismos de

transducción.

Pero todas sus isoformas muestran igual sitio de unión al ligando. El gen que codifica para el mismo se

encuentra a nivel del brazo corto del cromosoma 5, albergando además el gen del receptor de la GH.

Ambos receptores poseen estructura y función muy similares (compartiendo casi la tercera parte de la

molécula). Pertenecen a una superfamilia de receptores de citoquinas clase I junto a los de las

interleuquinas, factores estimuladores de colonias granulocíticas y macrofágicas y leptinas, entre otras.

Vida media y ritmo circadiano

La PRL es una molécula que posee una vida media significativamente corta, oscilando entre los 5-10

minutos.

Presenta modificaciones normales en sus valores de referencia, entre 5 y 20 ng/ml.

Estas oscilaciones fisiológicas se encuentran determinadas por:

• el sexo, con valores algo mayores en la población femenina;

• el momento vital del individuo con: incrementos en el feto y los neonatos, el embarazo y la

lactancia (con predominio nocturno que aumenta los valores basales), y fase lútea de mujeres en

edad reproductiva, mostrando un leve descenso en el sexo masculino luego de la sexta década.

Existe, al igual que con otras sustancias, una variabilidad individual, aún con valores normales.

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Posee también un ritmo circadiano con un pico durante la mañana, sin mostrar correlaciones con otros

patrones hormonales, lo que sugiere un mecanismo de control diferente a otras hormonas. Su ritmo

secretorio es pulsátil con picos cada 95 minutos, generalmente con mayores concentraciones nocturnas.

Se segrega en sueño no REM. Se estipula que recién superando los 50 ng/ml se originan cambios

biológicos, no siempre con correlación clínica.

Acciones

Posee mecanismos de acción endócrinos, parácrinos y/o autócrinos, que le confieren además de su

carácter hormonal un rol como factor de crecimiento, como neurotransmisor y como inmunomodulador.

Clásicamente ha sido asociada a la función maternal, presentando un incremento fisiológico de sus

concentraciones plasmáticas durante el embarazo. La estimulación directa de la PRL sobre la glándula

mamaria, determina el crecimiento y desarrollo de los alvéolos, promoviendo la síntesis láctea. Por otra

parte, el incremento de las demandas metabólicas desarrolladas en este período requiere por parte del

organismo una serie de cambios y adaptaciones, donde la PRL participa como hormona anabólica,

aumentando la masa grasa y muscular.

Por último, la función maternal lleva implícito también adaptaciones conductuales que se desarrollan

tanto en mujeres como en hombres que asumen la función maternal. Respecto de esto, en ratas

hipofisectomizadas, se demuestra un enlentecimiento en la aparición de conductas maternales mientras

que tras la administración de prolactina disminuye significativamente dicho período de latencia. En

monos machos se vió que aquéllos que cargan con sus crías tienen 5 veces mayores concentraciones de

prolactina que los que no lo hacen. Es llamativo que en ratas hipofisectomizadas y ovariectomizadas, la

GH puede actuar como factor estimulante de la conducta maternal, pero no se ha dilucidado si es a través

de sus receptores o de los de PRL.

Al mencionar los cambios conductuales de la maternidad, debemos tener en cuenta que estos involucran

tanto a la cría como a su entorno. Estudios en animales de experimentación, muestran que la PRL

repercute sobre la conducta reproductiva, incrementa la ingesta en algunas especies, actúa sobre el

balance hídrico y por otra parte media la respuesta frente al stress. Es importante reparar en el hecho de

que esta hormona muestra mayor influencia fisiológica en especies menos evolucionadas.

La secreción de PRL determina una importante inhibición de la liberación del factor liberado de

gonadotrofinas o LHRH (por aumento del tono opioide) y por lo tanto de gonadotrofinas; además produce

una disminución en la sensibilidad gonadal a las gonadotrofinas, tanto en el ovario como en el testículo.

La consecuencia endocrinológica es un descenso en las concentraciones de estrógenos y testosterona

circulantes. Conductualmente, esto se traduce en un descenso de conductas de apareamiento en animales

y de libido en humanos.

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En la población masculina la hiperprolactinemia y la disminución de la libido es difícil de analizar, ya que

la misma no siempre se asocia a niveles bajos de testosterona.

Tan importante como el rol maternante y sexual es su rol inmunitario. La PRL actúa sobre la

inmunomodulación y la autoinmunidad con actividad inmunoestimuladora. Por lo tanto, las variaciones

ascendentes o descendentes de sus concentraciones comprometerán la inmunidad. La acción de PRL

sobre la inmunomodulación se basa en la síntesis linfocitaria de prolactina (PRL-like), junto a otras

sustancias como el péptido vasoactivo intestinal (VIP) y la somatostatina (sustancias inhibidoras). Esta

PRL es exclusiva del sistema inmune, con una función parácrina o autócrina., mediante la cual:

• Modula la acción y síntesis de linfoquinas.

• Actúa en forma sinérgica con la IL-1, IL-6, IL-4 y el IFN gamma.

• Facilita la producción de anticuerpos (Ig E).

• Estimula la linfoproliferación a nivel periférico.

• Favorece la mitosis de astrocitos a nivel central.

• Aumenta el factor regulador de interferones.

• Interviene en la autoinmunidad

Uno de los hallazgos más significativos en el área inmune, fue la elevación de la PRL sérica a los 7 días

del rechazo a transplantes. Este dato junto con el aumento sérico de PRL, que se reconoce previo al

rechazo, hace hipotetizar que esta hormona podría actuar como predictor de tales casos. Hoy se sabe que

el receptor sobre el cual actúa la ciclosporina (principal droga inmunosupresora para evitar el rechazo), es

el receptor linfocitario de PRL. Por lo tanto esta droga actúa como un agonista competitivo del receptor

de PRL. Se propone entonces que el uso de antiprolactínicos (tipo bromocriptina), permitiría recurrir a

menores dosis de la droga, posibilidad que lograría disminuir los efectos tóxicos de la misma. También

puede utilizarse la dexametasona, ya que inhibe la síntesis de la PRL linfocitaria.

Además, PRL mostró en otras investigaciones actividad sobre otros órganos linfáticos, como ser

restaurador sobre la regresión tímica y como sustancia inductora en la formación de receptores a IL-2, en

las células del bazo.

A nivel de la población de células inmunitarias, hay trabajos que ponen de manifiesto que la PRL provoca

una inhibición sobre las células Natural Killer (NK), vinculándose por esta acción con la patogenia

tumoral. Por otra parte determina una estimulación sobre la producción de células B, otorgándole un rol

significativo en la modulación de la respuesta inmune de tipo humoral.

En un trabajo realizado en nuestro país dirigido por Intebi, se logró evidenciar en un grupo de pacientes

hiperprolactinémicas por adenomas, comparado con un grupo control de pacientes tumores hipofisarios

no secretantes de GH ni de PRL, las siguientes modificaciones inmunes:

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• Aumento de la diferenciación espontánea y disminución en la respuesta a la diferenciación

inducida de linfocitos B a plasmocito.

• Aumento en la diferenciación a plasmocitos inducida por antígenos (se verifica una mayor

concentración de inmunoglobulinas).

• Disminución en la migración de neutrófilos.

• Menor respuesta de linfocito B al estímulo mitógeno PWM, como si se encontrara determinado

por una pre-activación de dichos linfocitos. Este último ítem también fue observado en pacientes

con aumento en la hormona de crecimiento (acromegalia), recordando que la prolactina y la GH

comparten acciones sobre el sistema inmune.

La mayor parte de los pacientes habían sufrido experiencias traumáticas tempranas, tema sobre el que

volveremos más adelante.

Existen trabajos muy actuales que intentan demostrar una acción antitumoral del la PRL en ensayos con

animales de experimentación. El receptor prolactínico es similar al receptor para interferón, pudiendo ser

éste compartido con otras sustancias inmunomoduladoras.

Se concluye entonces, que la PRL cumpliría un rol modulador en la expresión de genes implicados en

procesos de autoinmunidad, donde también podría estar jugando un papel significativo el stress biológico

concomitante a la patología instalada.

La función más recientemente descubierta pero fundamental, es que PRL actúa en la sinaptogénesis para

la creación de nuevas neuronas y las podas sinápticas para destruir arborizaciones neurales que hayan

caído en desuso.

REGULACIÓN CENTRAL

La PRL posee una regulación a nivel hipotalámico, donde participan numerosas sustancias, entre las que

se encuentran neurohormonas, neurotransmisores y neuromoduladores.

El eje prolactínico es el único eje que posee en su modulación un predominio del tono inhibitorio.

Durante muchos años se sostuvo que el responsable del mismo era un factor inhibidor de PRL,

denominado PIF. Puede que este factor exista, pero posteriormente se comprobó que el importante tono

inhibitorio se debía fundamentalmente a la acción de la dopamina a nivel hipotalámico. Este tono es

mediado por un mecanismo de feedback negativo de la PRL sobre receptores de neuronas dopaminérgicas

del núcleo arcuato en la vía tuberofundibular, el cual aumenta el output y el recambio de dopamina. Esto

explicaba las experiencias realizadas en los años 50’, donde se observaba que ante las lesiones

hipotalámicas se alteran los patrones secretorios hipofisarios, con excepción de la PRL.

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En la actualidad, se considera a este neurotransmisor como el principal factor que gobierna la secreción

inhibitoria del eje, pero se complementa con otras sustancias que mantuvieron el nombre de PIFs o

factores inhibidores de la PRL, como el GABA y el Zinc.

En acción contraria, la succión del pezón, en puérperas o no, determina un estímulo positivo a través de

un mecanismo reflejo, perpetuando la síntesis láctea y la consecuente secreción. También cabe destacar

que el stress constituye un estímulo positivo, de absoluta importancia en la secreción de esta hormona.

Sobre este tema se hará referencia en la entrega última de esta primera parte del curso.

A continuación se enuncian los principales factores moduladores del eje prolactínico:

ESTIMULADORES DEL EJE INHIBIDORES DEL EJE

� TRH (Hipotiroidismo primario) � Serotonina � Stress (no es inhibido por PIFs) � VIP (por acción parácrina) � Sustancia P � Angiotensina II � Neurotensina � Oxitocina � Melatonina � Estrógenos (en altas concentraciones) � Succión del pezón � IL-6

� DOPAMINA (vía receptores D2)

� Glucocorticoides � MSH (ante el stress) � Somatostatina (en presencia de estrógenos) � GABA � Acetilcolina � Noradrenalina � Histamina (H2) � Zinc � Hipotiroidismo secundario � Otros PIFs

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE La PRL se dosa en horario temprano, luego de un período de descanso en el laboratorio (para evitar

cualquier situación de stress). En algunos casos, como vimos, es importante pedir pruebas específicas

para descartar macroprolactina.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES

Un hallazgo frecuente en la práctica son las hiperprolactinemias. Los síntomas que pueden acompañar a

la hiperprolactinemia se encuentran mayoritariamente relacionados a la inhibición que produce PRL sobre

la LHRH. Se evidencia principalmente oligomenorrea/amenorrea; galactorrea; impotencia e infertilidad;

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cambios anímicos (depresión) y disminución de la libido. Otros síntomas menos frecuentes, incluyen

cefaleas, aumento de peso y disfunción sexual.

A continuación se muestra una tabla con las principales causas de hiperprolactinemias (modificada de

Wilson J.D.).

FISIOLOGICOS PATOLOGICOS FARMACOLOGICOS

Embarazo ٱ Tumores secretorios ٱ

hipofisarios TRH (exógena) ٱ

Drogas psicotrópicas ٱ(con acción DA)

Neurolépticos

Opiáceos Puerperio ٱ Madres sin lactancia (días ٱ

1 al 7) Madres con lactancia post ٱ

amamantamiento

Trastornos hipotálamo ٱhipofisarios

(?) Funcionales ٱ Tumores ٱ

(craneofaringeoma, gliomas, metástasis, etc)

Histiocitosis X ٱ ,Inflamación (Encefalitis ٱ

TBC, sarcoidosis)

Precursores y Agonistas ٱ5-HT

Triptofano

Buspirona

Estimulación del pezón ٱ (hombres y mujeres)

Anticonceptivos orales ٱ Sección del tallo pituitario ٱ

Período neonatal (2-3 ٱmeses)

Terapia estrogénica ٱ Hipotiroidismo ٱ

Falla renal ٱ Coito (algunas personas) ٱ

Ejercicio ٱ

Antihipertensivos ٱMetildopa

Reserpina

Stress ٱ

Sueño ٱ Cirrosis ٱ

Acción gastrointestinal ٱMetroclopramida

Ranitidina

Otros

Dentro de las causas adquiridas, lo primero que se debe descartar es una elevación farmacológica

(iatrogénica) de la PRL, generalmente por la acción sobre la vía dopaminérgica. Así, las causas más

frecuentes son tóxicas por uso crónico o indebido de moléculas de acción psiquiátrica, gastoenterológica

o endocrinoginecológica.

En nuestra práctica psiquiátrica es frecuente encontrarnos con esta sintomatología asociada a pacientes en

tratamientos con moléculas neurolépticas. Clínicamente, se considera que estos síntomas no son causa

para suspender el tratamiento con neurolépticos u otros psicofármacos que interactúen con el eje,

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pudiendo paliarse o corregirse con la administración concomitante de bromocriptina en dosis adecuadas

(no olvidemos evaluar la posibilidad de una recaída de síntomas positivos al liberar la vía dopaminérgica).

Actualmente se sugiere replantear el tratamiento con la utilización de antipsicóticos atípicos.

El hipotiroidismo, muchas veces debido a la acción modulatoria de la TRH, puede cursar con

hiperprolactinemia. O sea que, antes de pensar en una falla sobre el eje prolactínico, se debe sospechar

una alteración del eje tiroídeo, donde se puede encontrar déficit de T3 y de T4, determinándose así fallas

en el feed-back negativo sobre la TRH. Sin embargo, y a pesar de lo emparentado que están los ejes

tiroideo y prolatínico, generalmente no se evidencian modificaciones en la PRL al encontrarse

alteraciones en la prueba de TRH-TSH .

En lo referente a las etiologías consideradas orgánicas, sin lugar a dudas es el adenoma de hipófisis la

entidad más frecuente; que desde el punto de vista clínico puede o no tener repercusiones sistémicas.

En lo referente a las etiologías consideradas psicógenas, el stress es la causa más frecuente. Se considera

a la PRL la hormona más lábil al stress. Incrementa sus concentraciones plasmáticas fundamentalmente

ante procesos de stress agudo; se postula que esto sería determinado por la acción de los factores

estimuladores, sin poder ser compensadas estas concentraciones por los factores inhibitorios. Esto ha sido

verificado al mostrar elevaciones transitorias y de pequeña magnitud en situaciones tales como:

entrevistas clínicas, procesos quirúrgicos menores y mayores, exámenes ginecológicos y durante el ataque

de pánico espontáneo, entre otras. En estudios más ligados a su relación con los cambios conductuales, se

muestra un incremento en sus concentraciones plasmáticas, durante las conductas de afrontamiento o

coping pasivo, sin corroborarse dicha variación en el coping activo. Se puede concluir que la PRL se

correlacionaría con comportamientos pasivos ante situaciones de crisis. Es así que se asocia el aumento de

la misma a situaciones de retirada, sumisión y pasividad

En las experiencias traumáticas tempranas, (que determinan patrones de stress crónico, pero muchas al

ser resignificadas se viven y se comportan como stress agudo), un 85-90% de las pacientes presentan

hiperprolactinemia. Este fenómeno será revisado en las últimas entregas de esta primera parte.

También en la práctica psiquiátrica se encuentran incrementos de PRL plasmática, asociados a estados

depresivos, ansiedad, hostilidad y experiencias traumáticas (padres violentos, separaciones, abandonos,

duelos, etc.). De esta manera, la hiperprolactinemia de causa psicógena puede ser un elemento indicador

de la génesis o el mantenimiento de los síntomas afectivos.

Finalmente, no podemos dar por descartado que ciertas modificaciones en los valores de la PRL no estén

influenciadas por situaciones psíquicas, aún en presencia de patología sistémica declarada. Un claro

ejemplo de esto último sería la conciencia de enfermedad ante la presencia de un tumor hipofisario.

En enfermedades autoinmunes, numerosos trabajos nos muestran elevación de PRL sérica, con aumento

de la síntesis de anticuerpos en enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, la artritis

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reumatoidea y las encefalitis autoinmunes. Otras patologías o situaciones incremento de la PRL como la

uveitis, el cáncer y los abortos por incompatibilidad.

CONCLUSIONES

Queda clara la necesidad de un adecuado estudio clínico junto a los dosajes de PRL en los pacientes con

conflictos emocionales, ya sean de carácter sintomáticos, reactivos o endógenos.

También consignemos que es insuficiente asociar PRL exclusivamente con la lactancia o la pérdida de

libido, luego de plantear su interrelación con el eje tiroideo, sus correlatos conductuales, su rol

inmunitario, su participación en el stress y los trastornos afectivos y su amplia interacción con las

sustancias inmunomodulatorias.

Es imprescindible pensar entonces en la PRL como un importante sensor y a su vez una puerta de acceso

al funcionamiento del sistema PNIE en su totalidad.

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