LA FAGOCITOSISDR. JORGE VELÁZQUEZ GÁLVEZ

EXPONENTES:BRINDA ALICIA ANGULO SOTO

JORGE LÓPEZ RENDÓN

¿QUE ES LA FAGOCITOSIS?

• ES EL PROCESO POR EL CUAL LAS CELS. ESPECIALIZADAS BUSCAN, LOCALIZAN, IDENTIFICAN E INTRODUCEN A SU CITOPLASMA PARTÍCULAS GÉRMENES O CÉLULAS EXTRAÑAS PARA DESTRUIRLOS Y EXTRAER DE ELLOS LOS AG QUE SE DEBEN DE PRESENTAR EN LOS L.

POLIMORFONUCLEARES NEUTRÓFILOS (PMN)

ORIGEN Y DISTRIBUCION +EN LA FASE DE PROMIELOCITO SE FORMAN LOS GRÁNULOS AZURÓFILOS O PRIMARIOS.+MIELOCITO SE FORMAN LOS GRÁNULOS SECUNDARIOS+LA MEDULA ÓSEA PRODUCE 7 MILLONES POR MINUTO+G-CSF, IL-3, CITOQUINAS DE L Y Mᴓ+VIDA MEDIA CUANDO ESTA ACTIVO ES DE 6-8 HRS

ESTRUCTURA+ ESFÉRICA, NÚCLEO SEGMENTADO, CITOPLASMA RICO EN GRÁNULOS+ DIAPÉDESIS+ ES UNA CÉLULA TERMINAL+ CITOESQUELETO MUY DESARROLLADO

GRÁNULOS DE LOS PMNMieloperoxidasahidrolasa acidab glucoronidasafosfatasa acidaa monoxidasaproteínas catiónicasdefensinas

Lisozimafosfatasa alcalinacolagenasalactoferrinaproteína ligadora B12activador de plasminogeno

Gelatinasaglucoproteinatransferrasacitocromoslisozimasb microglobulina

Para factores de complementopara inmunoglobulinaspara lipopolisacaridos

Gránulos de receptores

primarios

secundarios

terciarios

+TIENEN FUERTE CARGAS ELECTRONEGATIVAS

+LÍPIDOS DE MEMBRANA SON UNA FUENTE IMPORTANTE DE MEDIADORES DE

LA INFLAMACIÓN

+ SE FORMA LEUCOTRIENOS Y PROSTAGLANDINAS

MOVILIDAD Y CIRCULACIÓN

+LOS PMN SON LAS PRIMERAS CÉLULAS DE SISTEMA INMUNE EN LLEGAR AL

SITIO DE AGRESIÓN

+ SIN DIRECCIÓN FIJA (PATRULLAJE)

+ DIRECCIÓN FIJA

+ LIPOXIMA

FUNCIONES

+FAGOCITOSIS #1 , PROCESOS INFLAMATORIOS

+BACTERICIDA, PRODUCEN TNF E IL12

+COLABORAN CON MACRÓFAGOS EN REPUESTA DEL SISTEMA INMUNE ESPECIFICA

MEMBRANA

MONOCITOS(MON), MACRÓFAGOS(MØ) Y SISTEMA RETÍCULO ENDOTELIAL

• +FORMAN POBLACIONES DISTRIBUIDAS EN DIFERENTES TEJIDOS Y ÓRGANOS RESPONSABLES DE PROCESOS DE DEFENSA.

ORIGEN Y DISTRIBUCIÓN + SE ORIGINAN EN MEDULA ÓSEA+CITOQUINAS GM-CSF, M-CSF E IL-3+ VASOS SANGUÍNEOS

SUBPOBLACIONES, MOVILIDAD Y CIRCULACIÓN+HAY DOS TIPOS:- MON-1 (CX3CR-1)-MON-2 O MON. ANTINFLAMATORIOS (CCR2)+CUANDO UN MONOCITO SE ENCUENTRA UN PATÓGENO SE TRANSFORMA EN MACRÓFAGO+ EN LOS TEJIDOS LOS MØ SE MOVILIZAN ADHIRIÉNDOSE A LA RED INTRACELULAR

+TIENEN LA CAPACIDAD DE REGRESAR AL TORRENTE CIRCULATORIO+CIF: FACTOR INHIBIDOR DE LA ACTIVIDAD DE LA FORMACIÓN DE COLONIAS

SISTEMA RETICULOENDOTELIAL• +MON-1 QUE POSEE EL RECEPTOR CX3CR-1 SE CONVIERTE EN CÉLULAS

FAGOCITICAS FIJAS PARA CONFORMAR EL SISTEMA RETICULOENDOTELIAL+DEPENDE EL SITIO Y SU MORFOLOGÍA RECIBEN NOMBRES DIFERENTES, TIENEN FUNCIONES DISTINTAS-MACRÓFAGOS PERITONEALES: CELS EL DOBLE DE GRANDES QUE LOS MONOCITOS Y METABOLISMO ANAEROBIO-CÉLULAS DE KUPFFER: EN HÍGADO Y FUNCIÓN LIMPIAR LA SANGRE DE PARTÍCULAS O GÉRMENES DEL TRATO GASTROINTESTINAL-MACRÓFAGOS ALVEOLARES: PATRULLAN LA SUPERFICIE DEL ÁRBOL RESPIRATORIO, METABOLISMO AEROBIO-MICROGLIA: PROTEGEN EL SNC, FORMAN UNA BARRERA ALREDEDOR DE LOS VASOS INTRACEREBRALES-OSTEOBLASTOS: FUNCIÓN DESTRUIR LOS HUESOS DENTRO DEL PROCESO NORMAL DE DESTRUCCIÓN-REGENERACIÓN.-LAS SINOVIALES TIPO A: CUBREN EL INTERIOR DE LAS ARTICULACIONESESTRUCTURA Y MEMBRANA+DURANTE SU MADURACIÓN DE LOS MØ ACUMULAN UN GRAN CANTIDAD DE MICROFIBRILLAS Y MICROTUBULOS EN SU CITOPLASMA Y ASÍ DAR UNA MAYOR TRASLACIÓN Y DE FAGOCITOSIS+SUS GRANULOS CONTIENEN:LISOZIMA, PROTEASAS NEUTRAS, HIDROLASAS ACIDAS Y ARGINAZA.

FUNCIONES• +ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

+PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS+EJERCEN FUNCIONES ANTINFLAMATORIAS POR MEDIO DE LA PRODUCCIÓN DE IL-10+PRESENTACIÓN A LA LT POR MEDIO DE LAS MOLÉCULAS HLA I Y II PARA INDUCIR LA RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA+ PRODUCCIÓN DE FACTORES DE CRECIMIENTO PARA FIBROBLASTOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES PARA REPARAR HERIDAS Y FORMAR NUEVOS VASOS+APRENDEN NUEVOS PROCESOS METABÓLICOS PARA DESTRUIR GÉRMENES QUE INICIALMENTE NO LOGRABAN CONTROLAR+PRODUCCIÓN DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN V, VII, IX, X Y DEL FACTOR ACTIVADOR DEL PLASMINOGENO

*LOS MACRÓFAGOS NO MUEREN AL CUMPLIR SU FUNCIÓN FAGOCITARIA, CONSERVAN LA CAPACIDAD PARA REPRODUCIRSE EN LOS TEJIDOS+PARTICIPAN EN EL DESARROLLO Y REMODELACIÓN DE ÓRGANOS Y TEJIDOS Y CICATRIZACIÓN DE HERIDAS

REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS

+EL SISTEMA RETICULOENDOTELIAL ES RESPONSABLE DE LA REMOCIÓN DE 20 MILILITROS DE ERITROCITOS CADA 24 HRS.+EN EL ÁRBOL RESPIRATORIO LOS MØ REMUEVEN DIARIAMENTE GRAN CANTIDAD DE SURFACTANTE DE LOS ALVEOLOS+ EN EL HÍGADO, LAS CÉLULAS DE KUPFFER ESTIMULAN LA PRODUCCIÓN DE FIBRINÓGENO+LOS OSTEOCLASTOS INTERVIENEN DE FORMA ACTIVA EN EL METABOLISMO Y RESTAURACIÓN DEL HUESO

EL MØ EN INMUNOPATOLOGIAS

OTROS FAGOCITOS+LOS DC SE ENCUENTRAN EN LA PERIFERIA, PIEL Y MUCOSAS, CAPTURAN MICROBIOS Y ANTÍGENOS PROTEICOS QUE PROVIENEN DEL MEDIO EXTERNO, SE LE LLAMAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

ES UN MECANISMO EN EL QUE PARTICIPAN RECEPTORES QUE RECONOCEN LO EXTRAÑO, VÍAS DE SEÑALIZACIÓN QUE ACTIVAN EL CITOESQUELETO EN EL CITOPLASMA Y VARIOS GENES EN EL

NÚCLEO.

ES SIMILAR PARA PMN Y MO, SE LLEVA A CABO MEDIANTE ETAPAS:

1. PASO DEL TORRENTE CIRCULATORIO A LOS TEJIDOS.

• se inicia con la atracción y adherencia del fagocito al endotelio vascular• Controlados por quimioquinas• Para los PMN CXCL8• Para los monocitos: de patrullaje CXCL14, para los inflamatorios CXCL1, CCL2, CCL3• La adherencia de PMN y Mo es promovida por citoquinas y leucotrienos, producidos por Mo y L.• El endotelio responde con la producción de moléculas de adherencia :selectinas, ICAM e integrinas

2. BÚSQUEDA DE MICROORGANISMOS.

• los fagocitos acuden al sitio en donde se encuentra el microorganismo que van a destruir• No nadan, se arrastran adhiriéndose a mbs. o estructuras tisulares.• Sin factores quimiotácticos los mov. De los Mo son de patrullaje

3. RESPUESTA QUIMIOTÁCTICA.

• La interacción entre factores quimiotácticos y sus receptores también induce la movilización de enzimas y la generación de metabolitos del oxígeno• Las estructuras constitutivas del citoesqueleto incrementan la movilidad de los fagocitos.• Colchicina, vinblastina, vincristina destruyen los microtúbulos e inhiben la quimiotaxis• Citocalasina B deprime función de microfilamentos, inhibe la respuesta quimiotáctica • Calmodulina, caderina, tropomiosina, GTPasas, proteinasas y fosfatasas regulación del citoesqueleto• Activan la adenilciclasa con lo cual se incrementa la producción de ATP

4. RECONOCIMIENTO DEL MICROORGANISMO.• Debe identificar la partícula extraña que debe ser fagocitada• La fagocitosis se acelera si el microorganismo está recubierto por opsoninas• Los receptores para el complemento CR1 y CR3 participan en la fagocitosisC3b, C4b• Opsoninas incrementas 100º veces la fagocitosis• Fibronectina incrementa la actividad bactericida de los Mo

5. ADHERENCIA E INGESTIÓN.• Se adhieren por medio de TLR y receptores para factores del complemento• La interiorización se da por interacción de receptores con sus ligandos ,IgG o factores

del complemento• En forma de cremallera y encierra al microorganismo que se va a fagocitar• Rodea al microorganismo formando una vacuola fagocítica o fagosoma

6. DEGRANULACIÓN.• Los lisosomas se fusionan a la mb. Del fagosoma para verter su contenido enzimático al

interior para la destrucción y digestión de la molécula fagocitada• PMN posees mieloperoxidasa, los Mo no. Yersinia es destruida por granulocitos y no por

Mo

7. MUERTE Y DESTRUCCIÓN DEL MICROORGANISMO.• Oxígeno- dependientes y oxígeno- independientes• Algunos microorganismos patógenos poseen defensas para evadir el ataque de

los fagocitos: impidiendo ser fagocitados, bloqueando la fusión de los lisosomas a la vacuola fagocitaria, impidiendola activación de oxígeno o desactivando las enzimas bactericidas.

8. SELECCIÓN Y PRESENTACIÓN DE MOLÉCULAS ANTIGÉNICAS• Los Mo y DC presentan a los LT las moléculas con capacidad de inducir la

inmunidad adquirida

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLÍTICOS

MECANISMOS OXÍGENO-INDEPENDIENTES:

Sistema de óxido nítrico • En No puede reaccionar con superóxido y formar peroxinitrito que puede dañar

mitocondrias• El NO destruye hongos:cryptococcus neoformans,histoplasma capsulatum y

paracoccidioides brasiliensis; parásitos: leishmania major y toxoplasma gondii; bacterias: mycobacterium tuberculosis y cels. Malignas

Proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad • Bacterias como E. coli se ven afectadas por el incremento de la permeabilidad en su mb.

Lo cual lleva a una mayor susceptibilidad el efecto de otras enzimas

Cambio de pH • El metabolismo anaerobio en el fagosoma lleva a la producción de ácidos láctico y

carbónico con lo que disminuye el pH entre 6, 5 y 4, suficiente para destruir microorganismos y detener el crecimiento de otros

Liberación de enzimas hidrolíticas • Lactoferrina: liga el hierro (necesario para reproducción y metabolismo de bacterias)• Defensinas: proteínas antibióticas• Catepsina G: 18% de los gránulos azurófilos. Neisseria gonorrhoeae• Azurocidina: bactericida, acción máxima a pH 5,7• Colectinas:reaccionan con los microorganismos, interactúan con receptores de las

cels. Del hospedero

MECANISMOS DEPENDIENTES DEL OXÍGENO:

Singletes de oxígeno • El oxígeno al ser oxidado genera singletes• La pérdida de un electrón le da gran inestabilidad a la molécula• La producción de singletes genera luz(quimioluminiscencia)cuantifica la magnitud de la

act. Fagocítica

Superóxido • Se forma cuando la molécula de oxígeno recibe un electrón adicional• Dismutasa de superóxido

Peróxido de hidrógeno • El oxígeno recibe dos electrones . Puede originarse directamente por la mieloperoxidasa• Las catalasas lo desactivan

Radicales hidroxílicos • Por reducción adicional del peróxido de hidrógeno

Halógenos activados• Al fusionarse los lisosomas con el fagosoma se libera mieloperoxidasa que

activa los halógenos como cloro y yodo

Aminoácidos descarboxilados• Controlada por la mieloperoxidasa que degrada los aminoácidos de la mb. bacteriana

REGULACIÓN DE LA FAGOCITOSIS:

• Algunos gérmenes solo son fagocitados cuando moléculas de Ig o factores derivados del complemento actúan como puente entre el germen y la célula fagocitaria

• Además de las opsoninas otras moléculas como algunas citoquinas modulan la respuesta fagocitaria

• El IFN potente activador de Mo contra protozoos, helmintos, bacterias, hongos, clamidias y rickettsias

• Sustancia P estimula a los Mo peritoneales

• Neurotensina aislada inicialmente en el SNC se ha detectado en otros tejidos es un potente estimulante de la fagocitosis

• Tupsina en la región constante II de la IgG por la tupsinasa producida en el bazo es uno de los mas potentes estimuladores de la fagocitosis, la falta de esta enzima predispone a la aparición de enfermedades infecciosas como septicemia por neumococo o meningococo

LA FAGOCITOSIS Y LA CLÍNICA

• La pérdida total de PMN por anemia aplástica o por agranulocitis inducida por los medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer es incompatible con la vida

• El empleo de los factores formadores de colonias es un instrumento terapéutico que salva muchas vidas

• Deficiencias selectivas de moléculas de adherencia de quimioquinas o de algunas de las moléculas que se almacenan en los gránulos de las células fagocíticas explican las diferencias individuales en la respuesta ante un agresor microbiano