Análisis critico de tx para dm 2015

Análisis crítico del tratamiento de la DM

Dr. José Roberto Gómez Cruz

14º Congreso Internacional de Diabetes Mellitus

Morelia , Mich, 2015

Contenido

• Introducción• Disminución de Hba1c• Seguridad Cardiovascular• Desenlaces macrovasculares• Desenlaces microvasculares• Costo del tratamiento• Resumen

Contenido


• La diabetes mellitus es un conjunto de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia.

• La hiperglucemia es secundaria defectos en la secreción o en la acción de la insulina.

Diabetes Mellitus

• Se acompaña de alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas.

• Un mal control crónico se termina con lesiones en órganos blanco.

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Hiperglucemia

Complicaciones Macrovasculares

Complicaciones Microvasculares

Fármacos para DM

Tradicionales Nuevos

Insulina Humana Análogos de Insulina

Metformina Análogos de GLP1

Sulfonilureas Inhibidores de DPP 4

TZD Glucosúricos

Contenido


Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución HbA1c

Biguanidas(metformina)

• Activa cinasa dependiente de AMP

• producción hepática de glucosa

• Amplia experiencia• No hipoglucemia• Efecto neutro en el peso• eventos CV (?)

• EA gastrointestinales• Acidosis láctica• Deficiencia de B12

• Contraindicaciones

1-1.5

SU/meglitinidas • Cierre de canales de K ATP

• secreción de insulina

• Amplia experiencia• complicaciones

microvasculares

• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Poca durabilidad• preacondicionamiento

isquémico

1-1.5

TZD • Activa PPAR-g• sensibilidad a la

insulina

• No hipoglucemia• Durabilidad• TG, C-HDL • eventos CV (?)

• Ganancia de peso• Edema/insuficiencia

cardíaca• Fracturas• IAM (rosi) ?• Cáncer de vejiga (pio)

0.8-1

Inhibidores de a-glucosidasa

• Inhibe a-glucosidasa

• Disminuye absorción de HCO

• No hipoglucemia• No sistémicos• glucosa posprandial• eventos CV (?)

• EA gastrointestinales• Frecuente dosificación• HbA1c modesta

0.6-0.7

Disminución de HbA1c

Modificado de : Diabetes Care. 2015;38:S41-48Diabetologia . 2012;55:1577-

96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010


IDPP-IV • Inhibe DPP-IV• Incrementa GLP-1 y GIP

• No hipoglucemia• Bien tolerados

• HbA1c modesta • Pancreatitis (?)• Urticaria

0.7-0.8

Agonistas del receptor de GLP-1

• Activa receptor de GLP-1• insulina• glucagón• vaciamiento gástrico• saciedad

• Pérdida de peso• No hipoglucemia• masa de células β

(?)• Protección CV (?)

• EA gastrointestinales

• Pancreatitis (?)• CA medular• Inyectables

0.8-1.6

Glucosúricos • la reabsorción de glucosa renal

• resistencia a la insulina

• Pérdida de peso • glucosa posprandial

• Infecciones urogenitales

• Hiperglucagonemia• Cetoacidosis?

0.6-1



96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010


InsulinaY análogos

• Activa receptor de insulina

• utilización de glucosa

• producción hepática de glucosa

• Efectiva• Sin límite de dosis• complicaciones

microvasculares

• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Efectos mitogénicos

(?)• Inyectable• Requiere

entrenamiento• Estigmatización

+2



96Diabetes Care 33:1859–1864, 2010

Contenido


Seguridad CVD,IDPP 4

Diabetes Vasc Disease Reserch 2015; 12: 154-163Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20

Diseño: Metaanáisis ensayos clínicos controlados con IDPP4Objetivo: Verificar la protección cardiovascular de los IDPP 4Metodología: Revisión de todos los ensayos publicados o no de mas de 24 semanas de duraciónIntervención: IDPP4 ((sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, o alogliptin) comparado con placebo u otro fármaco.Desenlaces: Eventos cardiovasculares mayores (MACE) o mortalidadResultados: 70 estudios, 41 959 pacientes, seguimiento promedio de 44 semanas

M-H OR IC 95%MACE 0.71 0.59-0.86IAM 0.64 0.44-0.94EVC 0.77 0.48-1.124MORTALIDAD 0.6 0.41-0.88

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0012136




Seguridad CVD,Análogos de GLP-1

Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 38–47, 2014.

Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonistson cardiovascular risk: a meta-analysis of randomizedclinical trial

Búsqueda en Medline and Embase, palabras clave ‘exenatide’ o ‘liraglutide’ o ‘albiglutide’ o ‘taspoglutide’ o‘dulaglutide’ o ‘lixisenatide’ o ‘semaglutide’

Estudios: ensayos clínicos controlados que utilizarán análogos de GLP 1 comparados con placebo o algún medicamento en Dmt 2



MH OR : 0.78 , 0.54-1.26



Seguridad CVD,SLGT2

Análisis de los desenlaces CV de los estudios con inhibidores de SLGT-2 fase II/III

25 trabajos en los que utilizaron canaglifozina o dapaglifozina comparados con placebo o otro fármaco

Pacientes 17 181

MACE: HR 0.89 (0.7-1.14)

Diabetes & Vascular Disease Research DOI: 10.1177/1479164114559852Ann Intern Med 2013; 159: 262–274

Contenido


Estudio(año)

Población N Seguimiento (años)

Intervención Desenlace

UKPDS(1998)

DMT2, recien diagnósticados

4209 10 Tx intensivo vs convencional

IAM fatal y no fatal (SFU/InsulinVs convencional) RRR16% (p 0.052)(MTFVsConven) RRR 39% (p 0.011)

DIGAMI 2(2005)

DMT2 con IAM 1253 2.1 Tx Intensivo vs convenc vs posIM

Mortalidad generalGrupo 1 vs 2 HR 1.03(0.79-1.34)G 2 vs 3: HR 1.23 (0.89-1.69)

PROactiv(2005)

DMT2 con enf. macrovascular

5238 2.8 Tx Conv mas Pioglitazona vs placebo

Mortalidad general, IAM no fatal, EVC HR 0.84 (0.72-0.98)

RECORD(2009)

DMT2 dosis máxima MFT o SFU

4447 5.5 Rosu + SFURosu + MTFMTF + SFU

Desenlace compuesto por hospitalización o muerte CV HR 0.93 (0-74-1.15)

Desenlaces cardiovasculares

Estudio(año)

Población N Seguimiento (años)

Intervención Desenlace

ORIGIN(2012)

DMT2 o PreDM + factores de RCV

12537 6.2 Insulina glargina VS tx conven

MACE HR 1.02 (0.94-1.11)

SAVOR-TIMI53(2013)

DMT2 con antec o riesgo de CV

16492 2.1 Tx conven + saxagliptina o placebo

MACE HR 1.00 (0.89-1.12)

EXAMINE(2013)

DMT2 con SiCA

5380 1.5 Tx conven + Alogliptina o placebo

MACE HR 1.0 (0.96-1.16)

Desenlaces cardiovasculares

Estudio Población N Intervención Desenlace /año terminación

TECOS DMT2, HbA1c 6.5-8, >50ª, Hist CVD

14000 Sitagliptina vsplacebo

Mortalidad CV, IM, EVC o A inest /2014

TOSCA IT DMT2, HbA1c 7-9, monoterapia con MTF

3371 Pioglitazona vs SFU

Muerte, IAM, EVC o revasc /2018

CANVAS DMT2 < 30ª, HbA1c 7-10.5, Alto riesgo o historia de CVD

4330 Canaglifozina 100 o 300 vs placebo

Mortalidad CV, IM, EVC o A inest /2017

ELIXA DMT2, HbA1c 5.5-11, SiCA

6000 Lixisenatida vs placebo

Mortalidad CV, IM, EVC o A inest / 2015

Desenlaces cardiovascularesEstudios en desarrollo


EXSCEL DMT2, HbA1c 6.5-10; CVD

14000 Exenatide semanal Vs placebo

Muerte CV, IAM o ECV /2017

B1 10773 trial DMT2 >18ª; HbA1c 7-10 (7-9) alto riesgo CV

7000 Empaglifocina 10,25 vs placebo


LEADER DMT2, HbA1c >7, >50ª+CVD o >60+FR CVD

9340 Liraglutida Vs placebo


CAROLINA DMT2, HbA1c 6.5-8.5, 40-85 a, CVD/FR CVD/ daño O B

6000 Linagliptina vs glimepiride

Muerte CV, IAM. SiCA o ECV /2018



REWIND DMT2 HbA1c <9.5, 50 a+CVD; 55 a + CVD subclínica60 a + FR CVD

9622 Dulaglutide vs placebo


MK-3102 trial DMT2; Historia CDV

4000 MK-3120 vs placebo


SUSTAIN6 DMT2 HbA1c <7, 50 a+CVD; 60 a + CVD subclínica

3260 Semaglutida 0.5, 1.0 mg vs placebo


ITCA650 trial DMT2, HbA1c >6.5, Hist CVD

2000 Exenatide in DUROS vs placebo





DECLARE- TIMI 58

DMT2 >40 a, alto riesgo CVD

17150 Dapaglifocina 10mg vs placebo


CARMELINA DMT2 >18 a, HbA1c 6.6-10, micro, macroalb, daño renal o enf macrovascular

8300 Linagliptina vs placebo


DEVOTE DMT2, HbA1c >7, o HbA1c <7 en tx con insulina, 50 a enf CV o renla o > 60 a con FR CVD

7500 Degludec vs glargina


Ertuglifozin trial DMT”, HbA1c 7-10.5, hist CVD

3900 Ertuglifozina 5, 15 mg vs placebo


Contenido


Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía

• Inhibición de DPP4– Aumenta la actividad biológica del óxido nítrico– Reduce

• CD40, • Molécula de adhesión intracelular (ICAM-1)• Migración transendotelial de los monocitos circulantes.

Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.


Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.

Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.


Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.


Inhibidores SGLT2

Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron con disminución de la excreción urinaria de albúmina tanto con Canaglifozina, como con dapa y empaglifozina .

Analizados por separado o en conjunto

Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 369–384

Kidney Int 2014; 85: 962–971.

Diab Obes Metab 2013; 15: 463–473.

Insulina GlarginaORIGIN

Diabetologia. 2014 Jul;57(7):1325-31

Sin embargo en los sujetos con HbA1c ≥6.4% se redujo la incidencia del desenlace microvascular ( ocular y renal)

HR 0.90 [95% CI 0.81, 0.99])

The UKProspective

DiabetesStudy

Blood Glucose Control Study : Aims

to determine whether • improved glucose control of Type 2 diabetes

will prevent clinical complications

• therapy with– sulphonylurea - first or second generation– insulin– metformin

– has any specific advantage or disadvantage

Any Diabetes Related Endpoint1401 of 3867 patients (36%)

First occurrence of any one of:• diabetes related death• non fatal myocardial infarction, heart failure or

angina• non fatal stroke• amputation• renal failure• retinal photocoagulation or vitreous haemorrhage• cataract extraction or blind in one eye

Microvascular Endpoints (cumulative)

p=0.0099

0%

10%

20%

30%

0 3 6 9 12 15

% o

f pat

ient

s w

ith a

n ev

ent

Years from randomisation

IntensiveConventional

Risk reduction 25%(95% CI: 7% to 40%)

renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation346 of 3867 patients (9%)

Aggregate Clinical Endpoints

Favoursconventional

0.5 1 2

0.880.900.94

0.841.110.75

0.0290.340.44

0.0520.520.0099

Any diabetes related endpointDiabetes related deathsAll cause mortality

Myocardial infarctionStrokeMicrovascular

RR p

Favoursintensive

Relative Risk& 95% CI

Glucose Control Study SummaryThe intensive glucose control policy maintained a lower HbA1c

by mean 0.9 % over a median follow up of 10 years from diagnosis of type 2 diabetes with reduction in risk of:

12% for any diabetes related endpoint p=0.02925% for microvascular endpoints p=0.0099

16% for myocardial infarction p=0.05224% for cataract extraction p=0.046

21% for retinopathy at twelve years p=0.01533% for albuminuria at twelve years p=0.000054

Progression of Retinopathy : 2 step change

favours intensive

favours conventional

0.2 1 5

UKPDS

Los resultados del UKPDS demuestran que la retinopatía, la nefropatía y, posiblemente, la neuropatía se benefician de la disminución de los niveles plasmáticos de glucosa en la diabetes de tipo 2 cuando se establece una terapia intensiva que reduce la HbA1c a una media del 7% en comparación con la terapia convencional que reduce la HbA1c a un 7.9% de media. Las complicaciones microvasculares fueron reducidas en conjunto en un 25%.

Las tres monoterapias originales consistieron en clorpropamida, glibenclamida e insulina. y metofromina obesos

Contenido


Gastos por DM2

Gastos por DM2

Contenido


Resumen

• Los nuevos fármacos para el tratamiento de la DM– Disminuyen HbA1c– No presentan riesgo cardiovascular.– Desenlaces macrovasculares con efecto

neutro.– Desenlaces microvasculares no evaluados a

cabalidad – Son de alto costo

• Gracias

RESUMENSTENO 2

el objetivo fue comparar el efecto de tratamiento intensivo de los diferentes factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, comparado con tratamiento convencional en pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria. Los puntos finales primarios en este estudio fueron: muertes por causas cardiovasculares, IAM no fatal, EVC no fatal, revascularización y amputación. 80 pacientes fueron asignados de una manera aleatoria a recibir tratamiento convencional y otros 80 tratamiento intensivo. la edad promedio fue de 55 años y la media de seguimiento de 7.8 años. La reducción en los diversos parámetros estudiados, fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo que el convencional Los pacientes que recibieron tratamiento intensivo, tuvieron un riesgo menor de enfermedad cardiovascular que resultó estadísticamente significativo ( índice de riesgo 0.47;95% de intervalo de confianza 0.24-0.73. La reducción del riesgo absoluto fue de 20% para eventos cardiovasculares. Los RR para las complicaciones microvasculares son presentados en las gráficas.

Cumulative incidence of CV events

29%Abs Risk Reduction

Conclusión; Los pacientes con DM2 y riesgo CV, el tratamiento con múltiples drogas y modificaciones en su estilo de vida, tiene beneficios sostenidos, en relación a complicaciones vasculares, a índices de muerte por cualquier causa y causas CV.

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