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claase de medicamentos y su reaccione
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REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS(RAMs)
Sesión 04QF Segundo Manuel Morales Poma
INTRODUCCIÓN
• RAM Es el efecto indeseado que aparece tras la administración de un fármaco a dosis adecuada.
• 15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica.
• Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.
EPIDEMIOLOGÍA2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización:
– Erupciones maculopapulares en contexto de una infección, están en relación con el agente patógeno.
– Efectos adversos propios del fármaco.
– Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación.
– Episodios de alergia alimentaria concomitante.
CLASIFICACIÓN
• Reacciones predecibles: – Relacionadas con
acciones farmacológicas del medicamento.
– Dosis dependientes.
• Reacciones impredecibles: – Ligadas a factores
dependientes del paciente . Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas)
RAM DE TIPO A (PREDECIBLES)
• Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa metabolización) sangrado por anticoagulantes orales.
• Efecto 2º Estreñimiento con codeína
• Interacciones medicamentosas Arritmias cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina
• Toxicidad sordera por aminoglucósidos
REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES)
• Idiosincrasia: – Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco 2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas– EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD
• Intolerancia: – Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal dosis mínimas producen respuesta exagerada
• Hipersensibilidad o alergia: – Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico
• Pseudoalérgia o anafilactoide: – Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas – Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica de
histamina y otros mediadores). – No precisa sensibilización previa.
CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA
• Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados.
• Requiere una exposición previa del fármaco.
• La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con pequeñas dosis).
• Reproducible por sustancias de estructura química similar.
• La clínica es compatible con reacciones alérgicas conocidas.
• Remite al suspender el fármaco.
CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA
FACTORES DE RIESGO
• DEPENDIENTES DEL PACIENTE– Edad y sexo (adultos > niños y mujeres
>hombres)– Factores genéticos (atópicos ?)– Reacciones alérgicas previas– Enfermedades subyacentes (enfermedades que
alteren el metabolismo y la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)
• DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia):– Estructura química (antígenos de alto peso
molecular > bajo peso)– Vía de administración (vía parenteral > vía oral)– Dosis, duración y número de tto previos (dosis
baja con intervalos libres > dosis altas continuas)– Impurezas (macromoléculas contaminantes de las
penicilinas antiguas)
FACTORES DE RIESGO
CLASIFICACIÓN DE LEVINE • REACCIONES INMEDIATAS:
– >1 hora– IgE mediadas– Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia
• REACCIONES ACELERADAS:– 6-48 horas– IgG, IgM o IgA mediadas– Enfermedad del suero
• REACCIONES TARDIAS:– >48h– Mediada por células T– Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis
exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS
• Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada– Primera hora– Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula transportadora a un
anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos desencadena la liberación de mediadores
Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma
Pruebas cutáneas (Prick e ID)IgE especificaTriptasa (1-2horas tras la reacción)
• Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada– Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las
membranas celulares induciendo la activación del complemento.
CITOPENIAS
HEMOGRAMATEST DE COOMBSANTICUERPOS ESPECÍFICOS
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS
• Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos– Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en
determinados tejidos– Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco
AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEAErupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis…
NIVEL DE COMPLEMENTO
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS
• Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T:– 24-72h de la exposición– El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco
específicos liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos.
Citocinas proinflamatorias
Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa…
EPICUTÁNEASIDR (lectura tardía)
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS
CLÍNICA
– Reacciones mediadas por IgE • Anafilaxia• Urticaria/angioedema• Broncoespasmo
– Reacciones citotóxicas• Citopenia con eosinofília
– Reacciones por IC • Enfermedad del suero
– Desconocido• Fiebre de origen
medicamentoso• Vasculitis por hipersensibilidad • Daño hepatocelular
– Reacciones mediadas por células
• Exantema morbiliforme
• Exantema fijo medicamentoso
• Fotosensibilidad• Eritema multiforme
minor• Síndrome Stevens-
Johnson• Síndrome de
hipersensibilidad a fármacos
• Nefritis intersticial aguda
ANAFILAXIA• Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas• Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, disnea,
hipotensión…• Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma,
hipotensión, shock…
Y Y
Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG
Histamina Triptasa…
EFECTO FISIOLÓGICO
↑ Permeabilidad capilar
Edema de mucosas
Contracción del músculo liso
EXPRESIÓN CLÍNICA
Urticaria-AEEdema laríngeoHipotensión
Edema laríngeoRinitis Asma
AsmaDolor abdominal
MANEJO DE LA ANAFILAXIA
• ADRENALINA:
– 0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’)
– Hipotensión grave o colapso cardiovascular Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10´
– En pacientes ß bloqueados es menos eficaz Glucagón 1-5mg iv dt 5´
• FLUIDOS DE EXPANSIÓN:
– Suero fisiológico 1000 a 2000ml
• VASOPRESORES
– Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90)
• OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS
• Antihistamínicos H1 + H2
• Corticoides
SIGNOS
• Fiebre de origen medicamentoso
– Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco.
– Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática.
• Enfermedad del suero
– Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias, nefritis
• Vasculitis por hipersensibilidad – Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios
de afectación de cada órgano.• Síndrome de hipersensibilidad inducido por
fármacos– Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis,
exantema y eosinofilia.
SIGNOS
URTICARIA-ANGIOEDEMA
EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO FOTOSENSIBILIDAD
DERMATITIS DE CONTACTO
ERUPCIÓN MULTIFORME
ERITEMA MULTIFORMEMINOR
STEVENS-JOHNSON
REACCIONES CUTÁNEAS
PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO
– TEST CUTÁNEOS:• PRICK• ID• EPICUTÁNEAS
– TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA
TEST IN VITRO:
– IgE MEDIADA • Test de liberación de basófilos (TAB)• Test de liberación de histamina• Determinación de la IgE especifica por medio de CAP• Determinación de mediadores durante la reacción
aguda– IgG e IgM MEDIADAS
• Test de hemaglutinación pasiva• Demostración de IC• Hipocomplementemia
– MEDIADAS POR CÉLULAS• Test de transformación blástica de linfocitos
PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS
• Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados
• Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos
• Preferible la vía oral sobre la parenteral
• Debería evitar la administración tópica de determinados fármacos por el riesgo de sensibilización
• Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos
REACCIONES ADVERSAS A AINES
• ALERGIA A AINES
• IDIOSINCRASIA A AINES
REACCIONES ADVERSAS A AINES
CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs:
• Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico
No acetilados diflunisal…
• Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco…
• Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno
• Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido meclofenámico…
• Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona
• Oxicames:piroxicam, sudoxicam…
• No acídios: Nabumetasona
REACCIÓN ADVERSA A AINES
• CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa
• Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2– Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco,
naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina
• Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 • Paracetamol
• Altamente selectivos de la COX-2– Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib
• Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas )– Meloxicam
REACCIÓN ADVERSA A AINES
PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES
REACCIONES ADVERSAS A AINES
• IDIOSINCRASIA A AINES:– Mecanismo patogénico desconocido (probablemente
farmacológico).
– Clínica cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema, asma (triada ASA)
– Pruebas cutáneas negativas
– Intolerancia a varios AINEs no relacionados estructuralmente
REACCIONES ADVERSAS A AINES
• ALERGIA A AINES:– Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE
mediadas.
– Clínica Anafilaxia, urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis, asma…
– Pruebas cutáneas positivas (no siempre)
– Tolerancia de otros AINEs diferentes estructuralmente del fármaco implicado
– Frecuente con las pirazolonas
REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO
• ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que pertenece el fármaco implicado
• IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs dejando como medicación alternativa:
– Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol – Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina,
colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )
ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA
ALERGIA A BETALACTAMICOS• Causa más frecuente de alergia a medicamentos• Se clasifican:
– Penicilinas y cefalosporinas– Monobactamicos y carbapenem
• Estructura química:
• Molécula de betalactamico Antígeno incompleto
• Metabolito betalactámico + proteína Antígeno completo
• Principales determinantes antigénicos:
– Anillo tiazolidina
– Cadena lateral
– Nuevo determinante antigénico:
• Anillo Betalactamico + proteina transpotadora:
– Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL)
– Mezcla de determinantes menores (MDM)
• REACCIONES ACELERADAS:
– Entre la primera y las 72 horas posteriores a la administración.
– Respuesta mediada por IgE contra determinantes mayores de penicilina (PPL) principalmente.
– Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.
CLASIFICACIÓN
• REACCIONES TARDIAS:
– Tras 72 horas de la administración
– Respuestas de tipo II, III y IV
– Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria, Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…
CLASIFICACIÓN
CLÍNICA
• REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria, angioedema, rinitis, asma…
• REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica, agranulocitosis, leucopenia, trombopenia…
• REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero, vasculitis…
• REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto.
• OTROS
REACTIVIDAD CRUZADA• PENICILINAS:
– Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo
– Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS• CEFALOSPORINAS
– Menos reactividad cruzada que entre penicilinas
– Determinantes antigénicos:• Anillo betalactámico común con Penicilina RC
• Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y algunas penicilinasRC
• Hipersensibilidad selectiva cd reconoce la estructura entera
CEFALOSPORINAS
RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente
ALGORITMO DIAGNOSTICO
• MONOBACTAMICOS:
– Menor poder inmunógeno que las penicilinas
– Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos
– Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica.
• CARBAPENEMOS– Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.
Toxicidad de las drogas durante embarazo
• Efectos sobre el feto:1.-Reacciones previsibles: propiedades conocidas de las
drogas. Ej: hormonas androgénicas sobre feto femenino (masculinización)anticoagulantes orales (hemorragia cerebral)bloqueadores beta (bradicardia)
2.- Reacciones impredecibles de acuerdo al perfil de acción del fármaco: afectan el desarrollo del feto
De consideración…
• Tiempo en que se usa la droga (tetraciclinas, 3er mes)
• Traspaso de placenta• Teratogenicidad• Evaluar beneficio-riesgo (antiepilépticos)
AntiepilépticosAnsiolíticosHipnóticosAntidepresivosNeurolépticosPasan la barrera
Uso de fármacos durante la lactancia
Tetarogenicidad
Ejs: Talidomida: antiemético (ahora usado para
lepra) demostró que la placenta no era una barrera infranquiable
derivados de vit A (ác. Isotetrinoico)Estrógeno sintético, dietilstilbestrol (prohibido
en 1971 en EEUU), provoca cáncer cervical y vaginal)
Tratamiento de RAMs
• Modificar la dosis• Retirar la droga si es necesario• Cambiar la droga • Para RAMs dependientes de dosis: modificar, reducir
o eliminar la dosis. A veces cambiar la droga. En algunos casos incrementar la velocidad de eliminación de la droga
• Para RAMs independientes de la dosis: retirar la droga o cambiarla (idiosincrácticas y alérgicas)