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ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
www.ipbi.com.ar
CRONOBIOLOGÍA
De ciclos a psiclos
CLASIFICACIÓN DE RITMOSCLASIFICACIÓN DE RITMOS
Segun su frecuencia y a su periodo
• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)
– Temperatura corporal
– Actividad-reposo
– Sueño-vigilia
– Volumen urinario
– Ciclos hormonales, etc
• ULTRADIANOS (menos 24 horas)
– Secreciones hormonales y REM
– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)
Segun su frecuencia y a su periodo
• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)
– Temperatura corporal
– Actividad-reposo
– Sueño-vigilia
– Volumen urinario
– Ciclos hormonales, etc
• ULTRADIANOS (menos 24 horas)
– Secreciones hormonales y REM
– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)
ANATOMÍA DEL SIST. CIRCADIANO
Corpus callosum
Ventromedial Nucleus
Thalamus
Third ventricle
Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleusPVN: paraventricular nucleus
PVNPosterior Nucleus
Anterior NucleusSCN
PVN
Lateral preoptic Nucleus
Median preopticNucleus
El tiempo entra por los ojos. Eso lo sabe cualquiera
J. Cortazar
FISIOLOGÍA DEL SIST. CIRCADIANO
SINCRONIZACIÓNSINCRONIZACIÓN
• CCapacidad de los ritmos biológicos para ajustar su apacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador período endógeno con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del tiempo biológico Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico con el tiempo geológico
• CCapacidad de los ritmos biológicos para ajustar su apacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador período endógeno con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del tiempo biológico Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico con el tiempo geológico
ZEITGEBERS
• Dadores de tiempo
• Marcadores externos
•ZEITGEBERS - Luz (más común y efectivo)
- Temperatura- Disponibilidad de alimento - Interacciones sociales
•ZEITSTORERS - Disruptor químico, físico o psicosocial
que disrupciona ritmos
RITMOS Y SOCIEDAD
• Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento
• Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos
Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
RITMOS Y SOCIEDAD
• Bipolares son muy sensibles a los cambios de su milieu cronobiológico externo y social
• Terapia Interpersonal de ritmos sociales (Frank) busca regularizar los estímulos sociales externos para poder regularizar los internos
Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS
Modified from Czeisler and Khalsa 2000Modified from Czeisler and Khalsa 2000
Time
Urine volume
3
2
1
Cortisol
20
10
0
Core body temperature
37.5
37.0
36.5
36.0
W WS
Thyroid StimulatingHormone 1
3
5
Parathyroid Hormone25
15
Motor activity
16 24 8 16
16
0
32
SUEÑOE
tapa
s de
l sue
ño
* * * * * * 0WR1234
oh
m x
10
–4 Temperatura de la piel (oC)353331
292725
1 2 3 4 5 6 7 8 910 Sueño (horas)
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES
ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES
• Per: primer gen en drosofilia (1971)• Clock clonado en mamíferos (1996)
• Heterodimeros CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL 1 (brain and muscle arylhidrocarbon receptor nuclear translocator) inician activación del per
• MBmal se inactiva por per-cri o por REV-ERB y RORE
Reloj Circadiano de Mamíferos
•Activación transcriptiva del gen Per1 Activación transcriptiva del gen Per1 (y otros) por factores de transcripción (y otros) por factores de transcripción CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3)CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3) ligado al DNA regulatorio (E)ligado al DNA regulatorio (E)
•El transcripto Per1 y su producto El transcripto Per1 y su producto (proteína PER1) acumula en citoplasma (proteína PER1) acumula en citoplasma
•PER1 es reclutada con proteinas CRY PER1 es reclutada con proteinas CRY (criptocromos), PER (Period) y TIM? (criptocromos), PER (Period) y TIM?
•Complejo se transporta al núcleo Complejo se transporta al núcleo donde inhibe la actividad del donde inhibe la actividad del heterodímero del factor de heterodímero del factor de transcripción CLOCK-BMAL1. transcripción CLOCK-BMAL1.
•Disminuye concentración de PER1 Disminuye concentración de PER1 (degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).(degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).
•CLOCK-BMAL1 activa transcripción de CLOCK-BMAL1 activa transcripción de Per1 y otros y comienza otro ciclo Per1 y otros y comienza otro ciclo..
VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS
• FASPS• Alondra• Normal• Búho• DSPS
DESORDENES DE RITMOS CIRCADIANOS
• FASPSSme. Familiar de fase avanzada de sueño Sueño temprano, despertar temprano y periodo acortado. Mutación en PER2.
• DSPSSme. Familiar de fase retardada de sueño Comienzo tardío del sueño con dificultad en despertar. Mutación en PER3.
SME. FASE RETARDADA DEL SUEÑO (DSPS)
• Insomnio temprano + despertar matutino forzado • Somnolencia diurna y sensibilidad aumentada a la luz• Causa orgánica más frecuente de CRSD (80%)• Pico de aparición: niñez (64.3%)• Arquitectura de sueño normal• Períodos circadianos mayores - pico de melatonina retardado - alteración gen PERPER - asociación con polimorfismo gen PER3• Factores de riesgo: - noxas cerebrales, latigazo cervical, virosis, poco sol, ant. depresión, trabajo en turno
SME. FASE AVANZADA DEL SUEÑO(ASPS)
• Sueño más temprano con despertares más tempranos
• Calidad afectada por despertares frecuentes
• Envejecimiento del aparato circadiano
• Adelanto en la secreción de melatonina
• Herencia autosómico dominante
(sustitución Ser662Gly en gen circadiano PER2)
VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS
• DEPRESIÓN• FASPS• Alondra• Normal• Búho • DSPS• SAD• MANIA????????????????
Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”, insomnes, con más tendencia a la adicción y a la obesidad
McClung, Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 08
Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón) resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj
endógeno, (periodo ciclante mPer2) La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en mPer2
similarGlycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder:
a molecular link in therapeutic action of lithium a molecular link in therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30
RATONES MANIACOS ?
• Ratones con DBP ( albumin D element binding protein) knockout tienen menos actividad psicomotora, respuesta hormonal plana a estimulantes y aumento de peso
• En respuesta a stress crónico (deprivación de sueño) viran su fenotipo a hiperactividad, disminución de necesidad de sueño y conducta sin sentido
Turek F Biological Clocks and psychiatric disordersMendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
RATONES BIPOLARES ?
SUEÑOSUEÑO
SAD
• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación
lumínica, sobretodo en invierno • Mayor sensibilidad serotoninérgica
DEPRESIÓN ENDOGENA
• Se observa un avance de fases:
• La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano
Buysse DJ et al, 2006Buysse DJ et al, 2006
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00
Nondepressed female
22:00:00 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4SWS
Sleep Stages Depressed female
SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :RITMO SUEÑO-DESPERTARRITMO SUEÑO-DESPERTAR
DEPRESIÓN ENDÓGENA
• En PSG se detecta:
- Disminución de sueño delta (3-4 NOREM)- Disminución de latencia REM- Aumento de densidad REM - Prolongación de primer período REM - Aumento de porcentaje de sueño REM
• Incremento de la etapa 1
• Disminución de la etapa 4• Marcada disminución de la latencia del REM• Reducción del porcentaje total del sueño REM
(por hiperactividad dopaminérgica central)
France et al 1981; Thase et al 1986; Stefos et al 1998
PSG PARASUICIDAS
DISRUPCIÓN DE RITMO CIRCADIANO EN PACIENTES DEPRESIVOS
Adapted from Souetre et al,1988, 1989Adapted from Souetre et al,1988, 1989
Control Depressed
20
40
60
80
100
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9
SleepSleep
PLASMA MELATONIN(pg/mL)
PLASMA CORTISOL(ng/mL)
SleepSleep
20
70
120
170
220
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9
BODY TEMPERATURE (°C)
SleepSleep
7 9 11131517192123 7 9 1113531
37.2
37.0
36.8
36.6
36.4
36.2
36.0
Clock Time
DEPRESIÓN ENDÓGENA
• Pico de ACTH y cortisol más temprano
- hipercortisolemia vespertina
- alteraciones o ausencia total de ritmo
(empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA• Secreción de melatonina disminuida
(relación con hipercortisolemia)
VALDOXAN MODIFICA DISTURBIOS DE RITMOS CIRCADIANOS
Armstrong et al, 1993Armstrong et al, 1993
ValdoxanDays
8080
00
1010
2020
6060
7070
5050
3030
4040
Phase-delaymodel DarkLight 18001800
Hours
600600 600600
Corbach et al, 2007
Melatonin Valdoxan
60 120 180 300240 420360 480 540 600 660 720
time in minutes (0-8 FM)
No stressStressWeek 4
1.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.9-1.0-1.1-1.2-1.3
Me
an
te
mp
era
ture
pa
tte
rn 8
pm
-8a
m
60 120 180 300240 420360 480 540 600 660 720
time in minutes (0-8 FM)
1.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.9-1.0-1.1-1.2-1.3
No stressStressWeek 4
Me
an
te
mp
era
ture
pa
tte
rn 8
pm
-8a
m
VALDOXAN, NO MELATONINA, NORMALIZA RITMO DE
TEMPERATURA EN DEPRESIÓNPsychosocially stressed tree shrews
Todos vivimos tras dos relojes:
Uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los
cambios estacionales;
El otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros,
que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner