Desarrollo Temprano, Construcción de

Circuitos,

Introducción a La Neurociencia y al Comportamiento Animal

Prof. Renny Pacheco

Desarrollo del Sistema Nervioso de los Vertebrados

Cierta información genética materna, contenida inicialmente en el citoplasma del óvulo en forma de diversas proteínas y moléculas de ARN mensajero, quedó distribuida de forma desigual en las distintas regiones del disco embrionario durante el proceso de segmentación del óvulo, y da inicio al proceso de expresión diferencial de genes y de polarización insipiente del disco (eje longitudinal de simetría; extremos cefálico y caudal)

Disco Bilaminar (segunda semana de gestación en el Humano)

Gastrulación (tercera semana)

El embrión trilaminar consta de tres capas:– El resto del primitivo epiblasto, que ahora llamamos ectodermo.– Las células invaginadas que forman la capa intermedia, constituyendo el mesodermo intraembrionario.– El endodermo, que ha desplazado en el techo de la vesícula vitelina al primitivo hipoblasto

Bases Moleculares de la Inducción Neural

Inducción PlanarSe establecen en el plano del epiblasto, constituido en ese momento por ectodermo y mesodermo prospectivo, señales moleculares que compiten con la acción inhibidora del destino neural que normalmente ejercen las proteínas BMP.

Generación de un segundo eje Neural en anfibios

Spemann y Mangold 1924, demostraron la participación de la Región del Región del OrganizadorOrganizador sobre la diferenciación de la placa neural. El sistema Nervioso es inducido por células no neurales sino mesodérmicas

Vías de inducción Neural

Posible Mecanismo de acción de los Inductores neurales

Efecto de la proteína Morfogenética del Efecto de la proteína Morfogenética del Hueso (BMP4) sobre células Hueso (BMP4) sobre células

Ectodérmicas y efecto de la exposición a Ectodérmicas y efecto de la exposición a inductores neuronales (Cordina, inductores neuronales (Cordina,

Noggina, Foslitatina) y Compuestos Noggina, Foslitatina) y Compuestos Teratogénicos (Acido Retinoico) Teratogénicos (Acido Retinoico)

Modelo de “inducción neural por defecto”

Se libera del efecto bloqueador un campo central del epiblasto, que adquirirá autónomamente un destino neural.

Entre estos productos morfogenéticos encontramos proteínas como la follistatina,la noggina y la cordina.

Estas moléculas son producidas y liberadas por el mesodermo antes de la gastrulación.

Su efecto se ejerce inhibiendo la acción de las proteínas morfogenéticas óseas presentes en el epiblasto (BMP2, BMP4, BMP5, BMP7)

Inducción Neural

Estructuración Dorsoventral del Tubo

Neural

Señalización con las proteínas Hedgehog

Sonica y BMP

La proteína Hedgehog Sónica determina la diferenciación de las células del tubo neural Ventral

La concentracion local de SHH influye en la identidad

de diversos grupos neuronales (Interneuronas ventrales, Motoneuronas y celulas de la Placa Basal)

PTC= Parthed

SMO= Smoothered

Gli= Proteina Gli

La proteína BMP determina la diferenciación de las células del tubo neural Dorsal

Se Muestra la expresión de BMP4 en la Placa Tectal de Embrión de Pollo

Las células progenitoras en Rosa (expresión de Factor Básico Math1)

Las Interneuronas de la comisura Dorsal (postmitoticas) expresan el Homeodominio LH2A/B marcado en azul

Vía de Transducción de la Señal de BMP

SMAD corresponden a un tipo de Factores de Trascripción. Esta Vía depende de la fosforilación inducida por el Receptores de BMP tipo I y II

Formación de las Principales Subdivisiones Encefálicas

Romboencefalo, Rombomeros y su relación con la expresión de genes Hox

Patrones diferenciales de expresión de Factores de Transcripción, definiendo

los rombomeros mucho antes del establecimiento de los nervios Craneales

Tie

mpo

Expresión Temporal de Cuatro genes que participan en el establecimiento del plan corporal de Droshopila

Genes Hoxbicoidkruppelhairywingless

La organización de los Grupos de Genes Hox se conserva en las Moscas y los Mamíferos

Los Genes Implicado en la configuración del Romboencéfalo se expresan de forma

segmentaria

Rojo: Familia Hoxb

Amarillo: Otros Fac de Transcripcion

Azul: Receptores Eph de Cinasas

Violeta: Ligandos de Efrinas

Diferenciación Neuronal y Establecimiento de Circuitos

Neuronales

El impresionante numero de neuronas que componen el encéfalo humano (salvo excepciones) se generan antes del nacimiento.

La células precursoras en la Zona ventricular (región interna que rodea la luz del tubo neural).

Esta región presenta una actividad mitótica extraordinaria, se ha calculado en 250.000 el numero de nuevas neuronas cada minuto en el pico de proliferación.

Generación de Neuronas Corticales durante la gestación de mono Rhesus

Con la Incorporación de timina radioactiva se logra determinar la Fecha de nacimiento de las neuronas

Las células mas “viejas” se ubican en las capas inferiores de la corteza y las mas “jóvenes” en las capas mas externas. Las células de una capa pertenecen a una misma cohorte de hermanas

¿Como se genera y de que depende la diversidad Neuronal?

Depende del Linaje Celular. En Caenorhabditis elegans ha demostrado que a menudo la eliminación de vecinas no afecta el destino establecido para las células que darán orígenes a las neuronas conocidas

Depende del Plano de División de las células progenitoras

Depende de la Comunicación Intercelular: se ha demostrado en la diferenciación de células fotorreceptoras de Drosophila y con mutantes que no se comunican con sus vecinas

Sevenless Mutación que impide la recepción de la señal de 8. Boss (Bride of Sevenless) Mutante que impide la señal a 7.

Migración Neuronal

El mecanismos de Migración basado en el andamiaje de la

Glia Radial es de gran importancia en regiones donde las neuronas se organizan en

capas, como la corteza, el cerebelo o el hipocampo.

Migración Tangencial

Migración Tangencial en cadena de células granulares del bulbo olfatorio

Señalamiento Celular que causan cambios

fenotípicos durante la migración de las

células de la Cresta Neural

¿Control ¿Control intrínsecointrínseco y/o y/o extrínsecoextrínseco del crecimiento de neuritas? del crecimiento de neuritas?

(a) Modelo de control extrínseco:las neuronas están expuestan a factoresde crecimiento externos (específicas de dendritas o axones) en diferentes periodos del desarrollo

(b) Modelo de control intrínseco:los factores de crecimiento externos estan siempre presentes y el estado intrínseco de las neuronas determina la respuestaa estos factores tróficos

Factores intrínsecosFactores intrínsecos: desarrollo temprano de dendritas y axones: desarrollo temprano de dendritas y axonesFactores extrínsecosFactores extrínsecos: influencian aspectos del desarrollo tardío de dendritas: influencian aspectos del desarrollo tardío de dendritas

y axones, y los procesos de refinamiento de la conectividady axones, y los procesos de refinamiento de la conectividad

Crecimiento y guía axonal

Los Factores Trópicos

• El crecimiento y guía axonal son procesos extraordinariamente dinámicos.

• Las interacciones inter-celulares y con la matriz extracelular son fundamentales en su regulación.

• Estas interacciones se llevan a cabo por moléculas de adhesión celular (guía por contacto) como las integrinas, cadherinas, Ng-CAM y N-CAM

• Y por factores difusibles como; nectrinas y semaforinas.

• Ambos pueden ser atractivos o repulsivos

Axones comisurales: ejemplo de cómo la combinación de diferentes moléculas especifican el trayecto de los axones. Los conos de crecimiento cambian su “sensibilidad” a estas moléculas durante su trayectoria

Gradientes de concentración de factores neurotrópicos en la guía axonal.

Los factores neurotróficos

El establecimiento y moldeado de la correcta

conectividad

La competencia por los factores neurotróficos y la actividad esculpen la conectividad definitiva luego del nacimiento.