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DESOXIRRIBONUCLEASA PANCREÁTICA TRABAJO SEMESTRAL
MARÍA FERNANDA CORTÉS TORRES
15 DE NOVIEMBRE DE 2015
201500502
Sección 02N
BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
1
Desoxirribonucleasa pancreática
La desoxirribonucleasa pancreática, la primer DNasa descubierta [1], es una enzima
nucleolítica con estructura terciaria, lo que le permite llevar a cabo su función enzimática con
acción digestiva.
Se le describen nombres alternativos como DNasa pancreática, dornasa, dornava,
desoxirribonucleasa pancreática, dornasa pancreática, ADNasa, fosfatasa
desoxirribonucleico, DNasa 1, desoxirribonucleasa alcalina, DNasa alcalina,
endodesoxirribonucleasa I, ADN despolimerasa, desoxirribonucleasa A y endonucleasa de
ADN [2].
Es codificada por el gen DNASE1 (que codifica a la familia de proteínas desoxirribonuclesa
1), el cual está ubicado en el cromosoma 16p13.3 y se encuentra formado por 15 exones. La
proteína tiene una longitud de 282 aminoácidos y un peso molecular de 31, 434 Da [3]. (Fig.
1)
Durante el proceso de transcripción del gen, destaca la participación de alguno factores de
transcripción como GATA2, GR, GR-alfa, GR-beta, GATA-1 [4] y PTF-1, que es el factor
transcripcional esencial para la expresión las enzimas digestivas del páncreas [5]. Se ha
comprobado que la desoxirribonucleasa 1 humana utiliza dos exones en la iniciación de la
transcripción para la expresión del gen. Por lo que, los factores de transcripción se unen a los
sitios promotores del gen DNASE1, que están ubicados en la región flanqueante 5´ del exón
1 y en el exón 1a [6]. Se cree que la transcripción inicia en el exón 2, que es el que incluye
el codón de iniciaciín (ATG)
Se han observado variantes de empalme alternativas de la transcripción de este gen, aunque
estas no se han caracterizado completamente [7]. Sólo dos transcripciones entre ocho
productos de splicing alternativo identificados pueden ser traducidas para producir intacta la
proteína desoxirribonucleasa pancreática. Estos resultados sugieren que la expresión de la
Dnasa 1 humana se regula mediante el uso del promotor alternativo y del splicing alternativo
[8]. La isoforma 1 de este splicing ha sido elegida como la secuencia canónica y consiste en
una transcripción de 10 exones interrumpidos por 9 intrones resultando una cadena de 282
Fig. 1. Estructura tridimensional de la desoxirribonucleasa
pancreática humana
2
aminoácidos de longitud; la isoforma 2 difiere de la secuencia canónica en que esta cuenta
con la presencia de 9 exones interrumpidos por 8 intrones y posee una longitud total de 187
aminoácidos [6] [9].
Tras el proceso de traducción, el péptido sigue la vía biosintética y sufre de ciertas
modificaciones, las cuales son: la formación de la péptido señal (posición de 1 a 22), la
disulfatación en los sitios de 123-126 y 196-191, los cuales son esenciales para actividad
enzimática [10] y la n-glucosilación en Asn 40 y Asn128 [11], cuyo producto final de tal
proceso es una fosfoglucoproteína con 1 fucosa, 7 galactosas, 10 manosas, 6 glucosaminas,
y 2 residuos de ácido siálico [12].
La desoxirribonucleasa pancreática es secretada por las células acinares del páncreas
exocrino, formado por tejido epitelial glandular y que, según por la naturaleza de la sustancia
secretada, en este caso la desoxirribonucleasa que es una proteína, corresponde al tejido
glandular seroso.
El tejido epitelial se diferencia de las tres hojas embrionarias (ectodermo, mesodermo y
endodermo), pero específicamente del endodermo se diferencian todas las membranas
epiteliales del aparato digestivo y de sus glándulas anexas (páncreas); de las células del
intestino primitivo se diferenciarán las células pancreáticas. Durante su formación, los acinos
pancreáticos formarán en el epitelio embrionario una papila epitelial compacta, que no
migrará al mesénquima ni será liberada, sino que crecerá unida al tejido hasta formar su
conducto excretor y su porción excretora. (Fig. 2)
El tejido epitelial glandular se caracteriza por formar membranas epiteliales secretoras o se
invagina para constituir unidades localizadas en el interior del tejido conjuntivo subyacente,
además de estar apoyado en una membrana basal. [13]
Las uniones celulares presentes entre las células epiteliales son de varios tipos: uniones de
oclusión, uniones adhesivas, uniones comunicantes. Las uniones ocluyentes se localizan en
el borde lateral apical de las células epiteliales para que, de esta manera, se construya una
barrera selladora impenetrable le alrededor del contorno celular apical que impide el
transporte de sustancias localizadas en la superficie de la membrana epitelial a través del
espacio intercelular. Estudios posteriores condujeron al descubrimiento de unas proteínas
llamadas claudinas, que son el componente principal, junto con las ocludinas, de las hebras
de este tipo de unión. [13][14]
Las uniones adhesivas se caracterizan porque unen firmemente las superficies laterales de
células vecinas, sin producir oclusión en el espacio intercelular y pueden ser: uniones
adherentes, que se hallan en varios sitios del cuerpo celular y se encuentran inmediatamente
debajo de las zonas de oclusión que, mediante enlaces dependientes de calcio forados por
varias moléculas de cadherina (unidas por cateninas α y β y filamentos de actina del
citoesqueléto celular) mantienen a las células adheridas; los desmosomas, otro tipo de unión
adhesiva, forman una estructura discoidal en ciertas zonas de la superficie celular que, al
3
igual que las uniones adherentes, contienen cadherinas que unen sus dominios a los
filamentos intermedios del citoesqueleto permitiendo una unión entre dos células. [13] [14]
El otro tipo de unión célula-célula que es posible encontrar entre las células del tejido epitelial
son las uniones comunicantes, las cuales poseen una estructura simple pues están formadas
únicamente por una proteína llamada conexina que se organiza en unidades llamadas
conexones, que cruzan por completo la membrana; lo característico de este tipo de uniones,
además de su baja selectividad, es que permiten la difusión de moléculas de peso molecular
menor de 1000 Da, tales como glucosa, nutrientes o iones [13] [14].
Tal como se mencionó anteriormente, es el páncreas el órgano encargado de la producción
de la desoxirribonucleasa 1 relacionada con la acción digestiva. El páncreas (Fig. 3) es una
glándula mixta retroperitoneal compuesta por dos tipos de tejido: endócrino y exócrino, que
se agrupan formando lobulos macroscópicos separados por septos de tejido conjuntivo, el
cual está muy vascularizado e inervado. En el páncreas humano, el tejido de naturaleza
exócrina representa aproximadamente un 80-85% del volumen total del órgano, entre un 10-
Fig. 3. a) Páncreas humano. b) glándulas acinares
a) b)
Célula
totipotente
Célula
pluripotente
Células madre
embrionarias
Endodermo
embrionario
Fig. 2. Origen de las
células y glándulas
acinares
Epitelio embrionario
(intestino primitivo)
Epitelio embrionario
(páncreas)
Formación de papila
epitelial compacta
Migración del esbozo
glandular en el
mesénquima
Porción excretora
(glándula)
Conducto excretor
Epitelio
4
15% corresponde a la matriz extracelular y vasos y la porción endócrina constituye alrededor
de un 2% [15].
El páncreas exócrino, además de estar formado por los acinos, posee también un sistema
ductal [16]. Cada unidad básica se encuentra formada por las células acinares, células
centroacinares y células ductales. Lo que caracteriza a las células acinares es su morfología
piramidal con el vértice dirigido hacia la luz central del acino. Su núcleo se localiza en
situación basal y el citoplasma contiene abundante retículo endoplásmico rugoso; poseen
además un aparato de Golgi grande, el cual se encuentra rodeado por numerosos gránulos
acidófilos o gránulos de zimógeno (Fig. 4). Estos gránulos están provistos de membrana y
contienen en su interior a todas las enzimas constituyentes del jugo pancreático. En la
membrana basolateral de las células acinares hay receptores para las hormonas y los
neurotransmisores que regulan su secreción [5].
El jugo pancreático se secreta de las células exocrinas hacia los conductillos (sistema ductal),
que se unirán íntimamente hasta formar el conducto pancreático principal y un conducto
accesorio que finalmente se unirá con el conducto colédoco y desembocarán en duodeno a
través de la ampolla de Vater [5].
La DNasa pancréatica es una enzima que tiene gran sobreexpresión en el jugo pancreático
[17], quiere decir, es una de las proteínas que lo componen. La secreción de las enzimas
pancreáticas, se da por medio de exocitosis, después de ser sintetizada en los polisomas del
retículo endoplásmico, se transporta a través del aparato de Golgi hacia vesículas de
almacenamiento en el citoplasma apical (gránulos de zimógeno) en forma de enzima activa
[18] hasta que llegue el estímulo apropiado para su secreción y los gránulos se trasladen hacia
la membrana plasmática luminal, en donde su membrana se funde con la de la célula y se
libera así su contenido [19] hasta la luz del duodeno [20].
Incluso en situaciones de ayuno, la enzima está siendo secretada de forma escasa y moderada
dependiendo del tiempo de ayuno y el estado de conciencia del organismo, pero cuando los
Fig. 4. Dibujo de una célula acinar
pancreática
Gránulos de zimógeno
RER
Núcleo
5
alimentos son ingeridos cambia el patrón de secreción traducido a una secreción más intensa.
[5]
Para que la DNasa pancreática sea liberada, requiere de estímulos que regulan la secreción
del jugo pancreático, esos mecanismos reguladores de la secreción del jugo pancreático son
de dos tipos: la regulación nerviosa y la regulación hormonal. [5] [21]
El mecanismo nervioso se lleva a cabo bajo el control del sistema parasimpático con el que
incrementa principalmente la liberación de las enzimas a través de las vías vagales, en
cambio, el sistema nervioso simpático interviene inhibiendo la secreción. La acetilcolina es
el neurotransmisor más importante en la regulación de la secreción de la enzima y del jugo
pancreático en general. La vía vagal desencadena una de las fases que forma parte de la
secreción pancreática y por lo tanto de la desoxirribonucleasa 1, la fase cefálica, mediante un
estímulo psíquico, la vista, el olfato y especialmente la masticación, provocando la liberación
de gastrina en el estómago que a su vez aumenta la actividad secretora de las glándulas
acinares pancreáticas. [5] [21]
Posteriormente, se lleva a cabo la fase gástrica, en la que la distención del estómago inicia
un reflejo vagovagal que incrementa la secreción de gastrina, está produce la liberación
moderada del jugo pancreático con alto contenido de enzimas.
No hay que olvidar que la regulación hormonal está íntimamente relacionada con la
regulación nerviosa; en ella tienen acción principal la secretina y la CCK (colecistocinina),
que trabajan juntas para generar una acción potenciadora. Mientras que la secretina actúa
sobre las células pancreáticas y estimula la secreción de agua y bicarbonato, los cuales
proporcionan un vehículo y medio alcalino adecuado para la actividad de la enzima, la CCK
es el estímulo más poderosos para la secreción de la desoxirribonucleasa y otras enzimas.
Estas hormonas tienen especial acción en la fase intestinal, en la cual se produce el mayor
flujo de secreción pancreática exócrina; por lo que la secreción pancreática está mayormente
regulada por la porción duodenal y es la presencia del quimo la que desencadena la respuesta
secretora en función de la liberación de la CCK, cuya liberación se da en el intestino delgado
y es estimulada por los productos de la digestión en el estómago, y secretina que se libera
hacia la sangre por la mucosa del intestino delgado como respuesta a los productos de
digestión de los lípidos [5] [21].
Después de su liberación, la desoxirribonucleasa, junto con otros componentes del jugo
pancreático y la bilis se vierten a la luz del duodeno, y va a ejercer su acción en el glucocáliz
del enterocito, el cual recubre a las microvellosidades del mismo [22]. Una vez ahí, la enzima
desempeñan un papel importante en la digestión de ADN alimentario que no es afectado por
las enzimas gástricas, será la encargada de degradar el ADN a dinucleótidos y
oligonucleótidos de 4 unidades de longitud media, con un grupo hidroxilo libre en la posición
3´y uno en el grupo fosfato en la posición número 5´[23] realizando una escisión
endonucleolítica, es decir, una división del ADN en regiones ubicadas en el interior de la
molécula dando como productos 5´fosfodinuelceótidos y 5´fosfoligonufleótidos [24].
6
Para poder llevar a cabo su máxima función, la DNasa pancreática necesita de condiciones
especiales: exhibe máxima actividad a un pH de 7.2-7.6 y es necesaria la presencia de dos
principales cofactores, los cuales son Ca+2 y Mg +2. Estudios han demostrado que en ausencia
de Mg+2 había actividad enzimática muy poco detectable. En cambio, en presencia de ambos
iones covalentes, esta actividad se elevó hasta en un 110% [25]. El Mg +2 puede ser sustituido
por Mn +2 , pero se muestra que la presencia de Mg +2 mejora el rendimiento de la reacción
hasta 4 veces que en presencia de Mn +2 [26]. La diferencia radica en que en presencia de
iones de magnesio, la DNasa I ataca a cada hebra de ADN de forma independiente con sitios
de escisión aleatorios. En cambio, en presencia de manganeso (II), la DNasa I escinde ambas
hebras de ADN al mismo tiempo y en sitios muy próximos.
La desoxirribonucleasa pancreática se encuentra relacionada con una enfermedad
autoinmune llamada lupus eritematoso sistémico (LES) que se caracteriza por la producción
de anticuerpos contra moléculas nucleares, citoplásmicos y de la superficie celular que se
desplazan hacia órganos específicos [27] provocando una inflamación en el tejido conjuntivo
[28]. Esta enfermedad multisistémica se puede manifestar en los pacientes de manera muy
diversa pero entre los síntomas más comunes se encuentran el dolor torácico, malestar en
general, erupción cutánea (la característica forma de “mariposa” que se observa
frecuentemente en las mejillas y puente nasal), ulceras bucales y entre otros que se presentan
de acuerdo al órgano al que afecte, por ejemplo, en pulmones: derrame pleural, expectoración
con sangre y dificultad para respirar, riñón: nefritis por lupus, hinchazón en las piernas,
aumento de peso, o corazón: arritmias [29].
A pesar de que hasta el momento se desconoce la patogénesis, se sabe ya que participan
diversos factores genéticos, ambientales, hormonales. Entre los factores genéticos se
mencionan alteraciones en el gen DNASE1, aumentando en el paciente la susceptibilidad
hacia LES [30]. La desoxirribonucleasa 1, que es una importante nucleasa, es responsable de
la eliminación de ADN de los antígenos nucleares en los sitios de alta renovación de las
celular y por lo tanto prevenir él LES. Se han realizado varios experimentos que prueban este
hecho, se trabajaron con ratones que mostraban niveles deficientes de desoxirribonucleasa 1,
y se encontró que estos animales manifestaban síntomas clásicos de LES [31]. Además, según
informes recientes se ha detectado baja actividad de la DNasa 1 en los pacientes con LES en
comparación con los sujetos sanos.
También se acepta que alteraciones en DNASE1 puede aumentar la susceptibilidad a LES.
Se estudiaron dos casos de mujeres jóvenes que habían presentado una mutación en el gen y
se observó que tenían niveles sustancialmente más bajos de desoxirribonucleasa 1 en sus
secreciones corporales que aquellos que no presentaban ninguna alteración en el gen; por otra
parte, en 350 pacientes coreanos con LES se identificó la exhibición de polimorfismo en el
exón 8 y esto se asoció a un riesgo en el aumento de anticuerpos nucleares entre los sujetos
con LES [32]. Los hallazgos sugieren entonces que la falta o reducción de
desoxirribonucleasa 1 es un factor crítico en la iniciación de LES y variantes genéticas en las
regiones reguladoras pueden ser responsables de la disminución de la actividad de la enzima
por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a LES.
7
Desafortunadamente, aun no existe cura para él LES y el objetivo del tratamiento es el
controlar los síntomas, principalmente a aquellos que afectan mas a órganos como los
pulmones, riñones o corazón. Los tratamientos pueden incluir corticosteroides, fármacos
inmunosupresores en caso de que el tratamiento con cortiscosteriodes [29].
Por otra parte, se ha aprovechado a la desoxirribonucleasa pancreática en el tratamiento de
la fibrosis quística pulmonar, que se caracteriza por provocar la acumulación de un moco
espeso y pegajoso, llamado esputo [33]. Gracias a su acción nucleolítica, se utiliza para
hidrolizar el ADN extracelular proveniente de la regeneración de leucocitos acumulados en
respuesta a la infección y de esta manera reducir la viscosidad del esputo [30]. Pulmozyme
es su nombre farmacéutico y se ha demostrado que es eficaz y seguro a dosis de 2.3 mg, una
o dos veces al día. Además, no presenta efectos adversos significantes, a excepción de
alteraciones en la voz, faringitis, dolor torácico y conjuntivitis, que disminuyen conforme
avanza el tratamiento [34].
A pesar de que la desoxirribonucleasa pancreática no tiene participación directa con la
apoptosis, que se define como una muerte celular programada genéticamente que produce
una degradación “limpia” de la célula y conduce a su eliminación [38], la
deseoxirribonucleasa 1 con diferente especificidad tisular, como la que se encuentra en el
timo, tienen participación en este proceso. Se ha propuesto entonces que durante la apoptosis,
una endonucleasa de DNasa 1 obtiene acceso al núcleo debido al rompimiento del retículo
endoplásmico y la membrana nuclear [35]. Existen varias investigaciones, que se han hecho
únicamente en ratones, en donde se demuestra que la apoptosis se encuentra inhibida en las
células tumorales, principalmente por la inactivación de la DNasa 1, la cual está implicada
en el corte del ADN durante la apoptosis, esta inhibición puede derivarse de la unión a la
proteína actina [36]. Cuando la desoxirribonucleasa se une a G actina, bloquea la
polimerización de actina [24]. Los estudios también sugieren que la dinámica de actina
desempeñan un papel clave en la regulación de la señalización de la apoptosis, la
remodelación del citoesqueleto de actina puede permitir que las células tumorales para evadir
la señalización normal apoptótica, es decir, estaría bloqueando el mecanismo que lleva a cabo
este proceso [37].
Como cualquier enzima digestiva, el buen funcionamiento de la desoxirribonucleasa
pancreática es necesaria para un buen aprovechamiento de los nutrientes, en este caso el ADN
que nos proporcionan algunos alimentos. Es por eso que, al estar involucrada en un proceso
tan importante, su estudio y análisis debe continuar, para aclarar detalles que posiblemente
impiden apreciar y difundir la relevancia de esta proteína en el organismo.
8
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