Drogas antiepilépticas

Introducción:Grupo de drogas que más que tratar la epilepsia, actúan inhibiendo las convulsiones que se presentan en un paciente epiléptico, además de que un paciente puede presentar convulsiones y no ser epiléptico (por ipoglicemia, infecciones, etc). También tienen otros usos como: estabilizadores de humor, dolor neuropático, migraña, entre otros.

Epilepsia:La epilepsia es un trastorno crónico de la función cerebral, caracterizado por convulsiones recurrentes, producidas cuando un grupo de neuronas tiene descargas automáticas, hipersincrónicas y paroxísticas y que no tienen correlación con la actividad circundante de los otros grupos neuronales.

La epilepsia es el segundo trastorno neurológico más frecuente después de los eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la población mundial padece epilepsia.

El tratamiento de la epilepsia es sintomático, ya que las drogas disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente efectiva. Sólo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es secundaria a una causa tratable. 2

Las convulsiones son el síntoma diana para aplicar ainticonvulsinantes. Puede aparecer en una persona con epilepsia o en el marco de otras causas. Cuando hay convulsiones o un foco epiléptico (área de la corteza cerebral que muestra actividad anormal), esas neuronas descargan hipersincrónicamente (todas a la vez). No hay relación con lo que ocurre alrededor: usualmente la actividad de un grupo de neuronas depende de las que están alrededor y que se interconectan con ese grupo específico.

Si el foco de actividad epiléptico está en un área sensorial, la persona va a tener sensaciones parestésicas, dolor, cosquilleo, etc. en el área del cuerpo donde se proyecta esa área. Si el foco está en el lóbulo occipital, la persona tendrá alteraciones visuales (ve luces, focos de colores, etc.)

Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha presentado dos o más crisis epilépticas separadas entre sí por más de 24 horas; y que padece de epilepsia activa cuando ha presentado una o más crisis en los últimos cinco años.

Clasificación de las epilepsias: Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizada (propagación de la actividad a neuronas circundantes, ej: si el foco es occipital, sólo se presentarán síntomas visuales) y cuando se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia generalizada (propagación por toda la corteza cerebral)

o Convulsiones parciales: Parcial simple, donde el paciente característicamente permanece consciente y las

manifestaciones conductuales están determinadas por el sitio de la corteza en donde se origina la convulsión (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psíquicas autonómicas). Duración aproximada: 20-60 segundos

Parcial compleja, con pérdida de la conciencia, asociada frecuentemente con movimientos estereotipados. Duración aproximada: 30 segundos a 2 minutos.

Parcial con convulsión secundariamente generalizada tónico-clónica, caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tónicas) en todo el cuerpo, seguidas de períodos de contracción alternando con períodos de relajación (clonos). Típicamente persisten por 1 a 2 minutos.

o Convulsiones generalizadas: Crisis de ausencia (Pequeño mal), con súbita alteración de la conciencia, asociado con

mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duración típica de 30 segundos. (Niños de 6-8 años) Mioclonía de los párpados.

Convulsión mioclónica, caracterizada por una muy breve contracción muscular, que puede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada. Frecuente en adolescentes.

Convulsión tónico-clónica generalizada (Gran mal). Afecta toda la corteza cerebral, pero no está precedida de una crisis parcial. Grito epiléptico,

Clasificación de las drogas antiepilépticas: o Antiepilépticos clásicos o convencionales de primera generación:

Fenobarbital, Fenitoína, Primidona y Etosuximida.

o Antiepilépticos clásicos de segunda generación: Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.

o Nuevos antiepilépticos: Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo de efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas: Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitoína, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y Levetiracetam, Pregabalina y Zonisamida.

o Otros antiepilépticos: Acetazolamida, ACTH y corticoides.

También pueden agruparse de acuerdo a su utilidad terapéutica (clasificación de mayor utilidad práctica) según el tipo de crisis epilépticas contra la cual son eficaces:

o Fármacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas):

Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Fosfenitoína, Fenobarbital, Primidona, Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial: Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina.

o Fármacos utilizados en convulsiones generalizadas Ausencias, Mioclonicas, Atónicas, Tónicas y Espasmos infantiles:

Etosuximida, Ácido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas Fenobarbital Fenitoína, Carbamazepina, Ácido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida

Mecanismos generales de acción de los antiepilépticosEn general los fármacos antiepilépticos actúan poco sobre el foco epiléptico, sino mas bien impidiendo la propagación de la descarga anormal a estructuras normales vecinas. El foco epiléptico siempre tendrá actividad anormal.

Las drogas efectivas contra las formas más frecuentes de convulsiones epilépticas, parciales y tónico-clónicas generalizadas parecen operar por uno de tres mecanismos de acción:

o Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de acción. Este es el principal mecanismo de acción de Fenitoína, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida.

o Incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA por: Potenciación de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas,

barbitúricos y probablemente Topiramato)

Incrementando la síntesis de GABA (Valproato) Inhibición de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o GABA-T

(Vigabatrina) Inhibición de la recaptación de GABA (Tiagabina y Estiripentol) Promover la liberación de GABA de la terminación presináptica, probable mecanismo de

acción de Gabapentina. Incremento de la síntesis de GABA.

o Inhibición de la transmisión glutamatérgica: Al reducir la liberación de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepiléptico de las

benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitoína. Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y

Topiramato. Por bloqueo del receptor NMDA (Remacemida). Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o bloqueo del sitio

de Glicina en dicho receptor (Felbamato)

o Crisis de ausencia: limitan la activación de los canales de calcio (Ca2+) con activación dependiente de voltaje,

inhibiendo por tanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talámicas, o corrientes T, principal mecanismo de acción de Etosuximida, Trimetadiona y Valproato.

Espectro de las drogas antiepilépticas:o Amplio espectro: son aquellas drogas efectivas tanto para convulsiones parciales como

generalizadas (hasta ausencias). Más utilizadas en la práctica de atención primaria (ácido valproico, Carbamazepina, Topiramato, Levitiracetam, Lamotrigina, Fenitoina). Para crisis de gran mal.

o Espectro reducido: sólo son efectivas en convulsiones parciales (ej, oxcarbazepina). No deben ser usados en crisis de gran mal porque las convulsiones persistirán.

FENITOÍNA (Dilantin Epamin)

Anticonvulsivo más utilizado y el más disponible.

Principales usos terapéuticos: Amplio espectro: Convulsiones tónico-clónicas (gran mal) generalizadas y epilepsias parciales. También tiene usos como antiarrítmico. Mecanismo de acción: Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+.

Farmacocinética:o Administración: vía oral (casi completa absorción [>95%], aunque lenta, con una latencia para

su efecto máximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que inclusive incrementan su absorción, calcio y antiácidos ↓ su absorción. Los Los diferentes preparados comerciales no son bioequivalentes, usualmente no responden a las mismas dosis.Luego de la administración intramuscular producen necrosis tisular, además de no ser efectivo contra las convulsiones, no debe ser aplicado por esta vía.Vía endovenosa puede producir una leve irritación de los vasos. No debe diluirse en soluciones glucosadas porque precipita. Viene formulada con Propilen-glicol y Etanol, ajustada a un PH 12.

o Poca hidrosulubilidad.o Se une en elevada proporción (90%) a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina,

correspondiendo su concentración en LCR con la concentración plasmática libre (10%), por lo

que pequeñas variaciones en su porcentaje de unión a la albúmina, afectan dramáticamente la cantidad de droga libre (activa).

o Metabolismo hepático saturable.o Cinética no es lineal: cuando se toma una dosis y luego se aumenta, el metabolismo hepático

se satura y no puede manejar esa cantidad, provocando un aumento de la Fenitoína plasmática exponencialmente (3-4 veces más) → aumento de toxicidad del fármaco.

Efectos adversos agudos: Depende de la vía de administración, tiempo de exposición y dosis administrada. Administradas rápidamente por vía endovenosa (Fenitoína y Fosfenitoína) pueden provocar arritmias cardíacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensión y/o depresión del SNC (no es muy frecuente). La extravasación a los tejidos vecinos provoca una severa reacción tisular (Síndrome del guante púrpura).Una sobredosis aguda por vía oral o endovenosa provoca signos y síntomas de disfunción cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopía, ataxia, etc.)

Efectos adversos crónicos:o Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia (30g/ml) y

letargo (40g/ml). o Alteraciones del tejido conjuntivo: Hiperplasia gingival (20% de los pacientes), rasgos

faciales toscos. Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblástica. Incremento del metabolismo de la vitamina k.

o Efectos adversos serios en piel, médula ósea e hígado se consideran reacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho más serias y ameritan el retiro del fármaco. Tenemos por ejemplo: Erupción morbiliforme (2-5%) Síndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistémico, Necrosis hepática.

o Reacciones hematológicas que incluyen: neutropenia, trombocitopenia y aplasia de células rojas, linfadenopatías, etc.

Interacciones farmacológicas:o Antiácidos y calcio reducen su absorción. o La fenitoína puede inducir la velocidad de degradación de otras drogas que son metabolizadas

por el sistema microsomal hepático (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles séricos, tales como otros antiepilépticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc.

o Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitoína, reduciendo su concentración en plasma.

o Sulfonamidas y Ácido Valproico pueden desplazar a Fenitoína de su sitio de unión a la albúmina plasmática, por lo que incrementa la concentración de Fenitoína libre → más efectos adversos.

Otros usos clínicos:Tratamiento de algunas arritmias cardíacas, migraña, neuralgia del trigémino y mioclonías.

FENOBARBITAL (Genéricos, Gardenal)

Barbitúrico selectivamente antiepiléptico.

Uso terapéutico: Amplio espectro: Epilepsia generalizada tónico-clónica, crisis parciales y algunas mioclonías (especialmente en niños, aunque actualmente se utiliza menos por sus efectos de trastornos de conducta en niños). Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del estado epiléptico, se considera droga de tercera línea en su tratamiento, por su perfil de serios efectos adversos: Depresión respiratoria y del

nivel de conciencia, así como hipotensión por vasodilatación y disminución de la contractilidad cardíaca.

Mecanismo de acción: o Modulador alostérico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijación distinto al de las

benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) pero además puede provocar por si mismo la apertura del ionóforo de cloro, dando lugar a una inhibición central potencialmente mayor que las benzodiacepinas.

o También bloquea la liberación de Glutamato y antagoniza su acción a nivel de los receptores AMPA.

o A dosis mucho más altas que la dosis terapéutica puede hacer que se abran directamente los canales de cloruro → depresión respiratoria.

Farmacocinética: o Administración: vía oral (completa pero lenta absorción). Existen preparados para

administración endovenosa, intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorción, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia, pero sí para el control a mediano y largo plazo. Aún después de su administración endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar el nivel pico cerebral y actividad antiepiléptica.

o Se une en un 40%-60% a las proteínas plasmáticas. o Se elimina por excreción renal.

Efectos adversos: o Sedación es el más frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del tratamiento,

porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto. o Sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para concentrarse. o En niños produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, así como agitación y confusión

en ancianos. o Aún cuando aparentemente se tolere bastante bien, crónicamente produce efectos

secundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotor.o Efectos adversos más severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia. o Incrementa el riesgo de osteoporosis.

Interacciones medicamentosas:o Potente inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminución de las concentraciones

plasmáticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas, como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.

o La administración concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmáticas de Fenobarbital, ya que compite con él por las enzimas hepáticas. Algo similar ocurre con Fenitoína.

CARBAMAZEPINA (Tegretol, GaboxTanfedin)

Principales usos terapéuticos: Amplio espectro: Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas. Neuralgia del trigémino y glosofaríngeo. Dolor neuropático. Trastorno bipolar.

Principal mecanismo de acción: o Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ haciendo más lenta la

recuperación de la despolarización y por tanto reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción repetitivos.

o Bloqueo de receptor NMDA

Farmacocinética:

o Administración: vía oral (única disponible). Presenta una absorción lenta y errática después de su administración por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas pico, solo al cabo de 4-8 horas.

o Limitada hidrosolubilidad.o Es metabolizada por el sistema microsomal hepático, dando lugar a un metabolito activo el

10,11- epóxido de carbamazepina. o Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar la dosis,

teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado estacionario en 3 días.

Efectos adversos:o Intoxicación aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria.

Efectos adversos a largo plazo:

o Neurotóxicos: Somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa, convulsiones. Se desarrolla tolerancia a estos efectos.

o Gastrointestinales: Nauseas y vómitos. o Trastornos pancreáticos y hepáticos con elevación transitoria de las enzimas hepáticas en

un 5% a 10% de los pacientes. o Toxicidad hematológica: (es la principal preocupación, pero no es tan frecuente, usualmente

se utilizan controles hematológicos y hepáticos)Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se resuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo. Leucopenia persistente, que requiere retiro del fármaco. Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo del tratamiento. Agranulocitosis y anemia aplásica en uno de cada 200.000 pacientes.

o Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia.

Interacciones medicamentosas: o Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, así como la UDP-

glucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogas degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales, Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles séricos de Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.

o Por otro lado, fármacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrólidos, antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su metabolismo, aumentando los niveles séricos de Carbamazepina.

OXCARBAZEPINA (Trileptal)

Antiepiléptico de nueva generación, similar a Carbamazepina, solo que menos potente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina y además no induce las enzimas hepáticas como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas.

Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina. Indicaciones:Espectro reducido: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en niños y adultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.

Mecanismo de acción: o Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual que Carbamazepina.o Modula los canales de calcio en el SNC.

Farmacocinética: o Administración: vía oral (excelente biodisponibilidad, no se altera por la ingestión concomitante

de alimentos).o Cinética lineal.o Interacciones mínimas con otros antiepilépticos o Funciona como una prodroga ya que prácticamente es inmediatamente transformada en su

principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente es conjugado con ácido glucurónido y eliminado por excreción renal con una T1/2 de 8-10horas.

Efectos colaterales:o Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopía. o Menos frecuentes pero más serios: Hiponatremia (pudiendo llegar a producir delirios),

convulsiones (por hiponatremia sostenida), rash.

VALPROATO SÓDICO O ÁCIDO VALPROICO (Depakine, Valcote, Valpron)

Principales usos terapéuticos: Amplio espectro: Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas, ausencias (primera opción) y mioclonías. Segunda línea en el tratamiento del estado epiléptico. Opción en pacientes hemodinámicamente inestables, que no toleran bien el efecto hipotensor de otros antiepilépticos. En este caso se administra por vía endovenosa, aunque la vía rectal es una alternativa cuando no existe una vía venosa disponible.

Principal mecanismo de acción propuesto: o Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ y reducción de las corrientes

T. o Además estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (ácido glutámico-

descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasa y deshidrogenasa del semialdehído succínico) Se desconoce si este incremento de los niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepiléptica.

Farmacocinética:o Administración: vía oral (rápida y completa absorción). Se logran concentraciones plasmáticas

pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demorado muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entérica o con las comidas.

o Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hígado, aunque solo minoritariamente por el sistema microsomal hepático.

o Cinética lineal con vida media de aproximadamente 15 horas

Efectos adversos: o Los más frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como náuseas, vómitos, dolor abdominal,

pirosis. o Aumento de apetito y de peso corporal.o Caída del cabello.o Embarazo: asociados con anomalías del cierre del tubo neural → espina bífida, así como

anomalías cardiovasculares, orofaciales y de los dedos en el producto de la gestación (se utilizan en ese caso lamotriginas, benzodiacepinas o barbitúricos). Puede administrase con ácido fólico para disminuir estos riesgos, pero no los elimina.

Interacciones medicamentosas: o Inhibe el metabolismo de diversos fármacos tales como Fenobarbital, Fenitoína y

Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmáticas. o Desplaza la Fenitoína de su unión a la albúmina plasmática, incrementando la concentración

de Fenitoína libre.

ETOSUXIMIDA (Zarontin)

Principales usos terapéuticos: Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de elección porque Etosuximida puede desencadenar convulsiones tónico-clónicas en algunos pacientes.

Principal mecanismo de acción propuesto: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talámicas.

NO ESTÁ DISPONIBLE.

BENZODIACEPINAS

En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epiléptico (convulsión de 5 minutos o más de duración) se utilizan por vía endovenosa:

Diacepam (Valium, Talema): Efectividad clínica inmediata al atravesar la barreta hematoencefálica y potenciar el tono GABAérgico. Administración endovenosa, a excepción de lactantes y niños menores donde puede administrarse por vía rectal. También puede administrarse por vía intramuscular, pero no hay garantía de su rapidez, necesaria en el estado espiléptico.

Midazolam (Doricum®): Puede administrase por cualquier vía (intramuscular, endovenosa, subcutánea) sin perder efectividad, facilitando así la administración en pacientes convulsionando. Puede administrarse en infusión continua (para controlar también las secuelas inmediatas).

Lorazepam (Ativan): NO DISPONIBLE. Mayor efectividad, duración de acción (12 h) y mejor perfil de seguridad. Administración endovenosa o intramuscular.

Se utilizan como antiepilépticos en el tratamiento crónico de la epilepsia (poco frecuente) las siguientes benzodiacepinas:

Clonazepam (Rivotril ): Crisis de ausencia, convulsiones mioclónicas y espasmos infantiles.

Cloracepato di potásico (Tranxen ): Principales usos terapéuticos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas.

Nitracepam (Onirema ): Principales usos terapéuticos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas.

Clobazam (Frisium ): Su eficacia como antiepilépticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia. Principal efecto colateral: sedación.

Nuevos antiepilépticos

Se caracterizan por tener una cinética lineal, lo que facilita su uso, ya que no se presentan “sorpresas” al incrementar la dosis de estos fármacos como si ocurre con muchos de los antiepilépticos “clásicos” como Fenitoína, Carbamazepina y Valproato, cuya cinética no es lineal. Lamotrigina es una excepción, con una cinética de eliminación no lineal, aunque esto se observa solo a dosis muy elevadas, con una mayor eliminación a dosis más elevadas.

Gabapentin (Neurontin)

Principales usos terapéuticos: Espectro reducido: Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante y como monoterapia en adultos y niños mayores de 12 años). Su principal uso actual es en realidad el dolor neuropático. Prevenir ataques de migraña (no el dolor agudo de la migraña), dolor crónico y desorden bipolar (como coadyuvante cuando otros fármacos han fallado).

Mecanismo de acción: No es bien conocido.

o Puede promover la liberación, no sináptica, de GABA a través de un mecanismo mal comprendido.

Farmacocinética: o Cinética lineal.o No se une a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, ni induce enzimas hepáticas. Se

excreta sin cambios por vía renal → buen combinador con otros antiepilépticos (no produce interacciones).

o Vida media de 5-8 horas.

Efectos adversos: Bien tolerado. Efectos adversos dependen de la dosis: somnolencia, vértigo, ataxia, cefalea y temblor.

Interacciones medicamentosas: Ninguna.

Pregabalina

Análogo de Gabapentin cinco veces más potente que este último.

Principales usos: Espectro reducido: Epilepsia parcial y dolor neuropático (principal uso). También es utilizado para el trastorno por ansiedad generalizada.

Farmacocinética:o Administración: vía oral (buena absorción)o Excretada por vía renal, con una T1/2 de 6 horas

Lamotrigina (Epifon Lamictal):

Principales usos terapéuticos: Amplio espectro: Epilepsia parcial y tónico-clónica generalizada en adultos. Ausencias (tercera o cuarta opción). Síndrome de Lennox-Gastaut (síndrome neuropedriático) en niños y adultos. Enfermedad bipolar (episodios depresivos, maníacos). Único con aprobación en el embarazo (no el único que se utiliza, pero sí el verdaderamente aprobado)

Mecanismo de acción:o Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+

o Inhibición de la liberación de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio.

Farmacocinética: o Administración: sólo por vía oral (completa absorción).

o Metabolismo hepático por glucuronidación. No metabolitos activos (aspecto positivo en personas polimedicadas y de edad avanzada).

o Cinética no lineal: la concentración aumenta linealmente hasta que llega a un punto en el que pequeños aumentos no producen efectos variables en las concentraciones plasmáticas.

o Eliminación (depuración) dependiente de la dosis.o Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Efectos adversos: Muy bien tolerado.

o Toxicidad dermatológica (usualmente el tratamiento empieza administrando dosis pequeñas aumentando progresivamente y monitoreando la toxicidad dermatológica): Erupciones cutáneas: 5% → leve rash; 1x300 – 1x5000 → reacciones dermatológicas severas (síndrome de Stevens-Jhonson y necrosis).

o Vértigo, ataxia, visión doble o borrosa, náuseas y vómito. o No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de ánimo de

pacientes deprimidos.

Interacciones medicamentosas: o Valproato (interacción más importante): incrementa considerablemente su vida media de

eliminación (a 60h) y concentraciones plasmáticas al inhibir su metabolismo (glucuronidación).o Reduce las concentraciones plasmáticas de valproato en un 25%.o Incrementa la generación del 10,11 epóxido de Carbamazepina, incrementando los efectos de

Carbamazepina, ya que el epóxido es un metabolito activo. o Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina a

aproximadamente 15 horas.

TOPIRAMATO (Topamax)

Principales usos terapéuticos: Amplio espectro: Convulsiones parciales y tónico-clónicas generalizadas en adultos. Como terapia coadyuvante en niños de 2-16 años. También es de utilidad en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaud, síndrome de West y hasta en las ausencias (cuarta o quinta opción). Tratamiento profiláctico de la migraña (no dolor agudo).

Mecanismo de acción: o Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. o Modulador positivo de receptores GABA-Ao Inhibición de la recaptación de GABAo Bloqueo de receptores AMPA y KAINATOo Hiperpolarizar la membrana actuando sobre canales de K+

Farmacocinética: o Administración: vía oral (rápidamente absorbido). o Cinetica lineal. o Excretado principalmente por la orina (66%) sin cambios. Se asocia al desarrollo de cálculos

renales en aproximadamente el 2% de las personas. o Vida media de cerca de 1 día.

Efectos adversos: En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis más elevadas.

o Trastornos cognitivos (principal causa de descontinuación): dificultad para concentrarse, recordar cosas, realizar trabajos.

o Dificultades en el hablao Glaucoma (doloroso, pero reversible)

o Pérdida de peso o Somnolencia, fatiga y nerviosismo. o Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibición de la

anhidrasa carbónica.

o Interacciones medicamentosas:o Reduce las concentraciones plasmáticas de estradiol, pudiendo interferir con la acción de los

anticonceptivos orales o Cuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramáticamente al

compararlos con los observados en polifarmacia.

ZONISAMIDA

Ya comercializada. NO DISPONIBLE EN VENEZUELA.

Principales usos terapéuticos: Amplio epectro: Convulsiones parciales refractarias en el adulto como coadyuvante, no por sí solo.

Mecanismo de acción: o Prolonga la inactivación de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+ tipo T.

Farmacocinética:

o Administración: vía oral o Vida media prolongada de cerca de 63 horas. o Excreción renal del fármaco inalterado de un 30%.

Interacciones medicamentosas: o Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina disminuyen la proporción concentración plasmática /

dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.

Efectos adversos: o Hipertermia y oligohidrosis. o Disminución de peso corporal. o Sedación y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.o Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan cálculos renales. o Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atención a la aparición de

erupciones.

Los siguientes antiepilépticos no fueron explicados en clase, pero sí en la guía:

PRIMIDONA (Mysoline):

Luego de su administración oral, es convertida en dos metabolitos activos: Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).

La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la T1/2 de Fenobarbital es de 4-5 días, por lo que ambos metabolitos activos tienden a acumularse durante la administración crónica del fármaco, siendo Fenobarbital responsable de la mayor parte de las acciones farmacológicas de Primidona. Sin embargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.

TIAGABINA

Principales usos terapéuticos: Crisis parciales, en adultos y niños mayores de 12 años, como coadyuvante.

Principal mecanismo de acción propuesto:o Inhibición del transportador de GABA, GAT-1.

Características farmacocinéticas de mayor importancia: o Buena absorción oral. o Extensiva unión a las proteínas plasmáticas.o Metabolismo hepático predominantemente por la isoenzima CYP3A. o Vida media de cerca de 8 horas.

Efectos adversos:Vértigo, somnolencia y temblor.

Interacciones medicamentosas: Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media.

LEVETIRACETAM:

Principales usos terapéuticos: Como coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el adulto.

Principal mecanismo de acción propuesto:Desconocido.

Farmacocinética: o Absorción rápida y completa por vía oral. o Dos tercios del fármaco se excretan sin cambios por la orina. o Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efecto

farmacodinámico de Levetiracetam es más prolongado que su vida media, lo que permite su administración dos veces al día.

Efectos adversos:Somnolencia, astenia y vértigo.