1. FARMACOLOGA BSICAYCLNICA 12 edicin LANGE LANGE 12 edicin
978-607-15-0875-1 FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA Bertram G.KATZUNG
Susan B. MASTERS Anthony J. TREVOR Farmacologa bsica y clnica, 12
edicin, est organizado para reflejar los planes de estudio de
numerosos cursos de farmacologa, pues cubre los conceptos
importantes que los estudiantes deben conocer sobre la ciencia de
la farmacologa y su aplicacin en la prctica clnica. La seleccin del
contenido y su orden de presentacin se basan en la experiencia
acumulada al impartirlo a miles de estudiantes de medicina,
farmacologa, odontologa, podologa, enfermera y otras ciencias de la
salud. Incluye secciones que tratan de manera especfica las
opciones y el uso de frmacos en pacientes, la vigilancia de sus
efectos y los estudios de casos que introducen problemas mdicos en
muchos captulos. Con pginas a color y enriquecido con ms de 300
ilustraciones, Farmacologa bsica y clnica ofrece numerosos resmenes
y diagramas que encapsulan la informacin ms importante. Visite:
www.mhhe.com/med/katzung_fbc12e KATZUNG MASTERS TREVOR Cubre cada
aspecto de la farmacologa mdica: Principios bsicos Frmacos para el
sistema nervioso autnomo Frmacos renales cardiovasculares Frmacos
con efectos en msculo liso Frmacos del sistema nervioso central
Frmacos para tratar anemias, trastornos de la coagulacin,
hiperlipidemia, inflamacin y gota Frmacos endocrinos Antineoplsicos
y antibiticos Toxicologa Temas especiales (farmacologa perinatal,
geritrica y dermatolgica) Complementos alimenticios, fitofrmacos y
frmacos de venta sin prescripcin mdica Prescripcin de frmacos
2. Farmacologa bsica y clnica Editado por Bertram G. Katzung,
MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular
Pharmacology University of California, San Francisco Editores
asociados Susan B. Masters, PhD Professor of Pharmacology &
Academy Chair of Pharmacology Education Department of Cellular
& Molecular Pharmacology University of California, San
Francisco Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus Department of
Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San
Francisco Traduccin: Dr. Hctor Barrera Villa Zevallos Dr. Jos Luis
Gonzlez Hernndez Dra. Martha Elena Araiza Martnez Dra. Ana Mara
Prez Tamayo Ruiz 12a. edicin A LANGE medical book MXICO BOGOT
BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO
SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO
SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO
3. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de
desarrollo: Norma Leticia Garca Carbajal Supervisor de produccin:
Jos Luis Gonzlez Huerta Nota La medicina es una ciencia en
constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se
requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los
editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin
medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la
fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos
y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona
que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la
informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son
responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de
datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la
hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener
certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han
introducido cambios en la dosis recomendada o en las
contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular
importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente.
Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin
sobre los valores normales. FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA Prohibida la
reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin
autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2013, 2010,
respecto a la segunda edicin en espaol por McGRAW-HILL
INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The
McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015,
Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn
C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la
Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736 ISBN: 978-607-15-0875-1
Translated from the Twelfth English edition of: Basic &
Clinical Pharmacology Copyright 2012 by The McGraw-Hill Companies,
Inc. Previous editions copyright 2010, 2009, 2007, 2004, 2001 by
The McGraw-Hill Companies, Inc.; 1998, 1995, 1992, 1989, 1987 by
Appleton & Lange; copyright 1984, 1982 by Lange Medical
Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-007-176401-8 1234567890
2456789013 Impreso en China Printed in China
4. S E C C I N I PRINCIPIOS BSICOS 1 1. Introduccin Bertram G.
Katzung, MD, PhD 1 2.Receptores para frmacos y farmacodinmica Mark
von Zastrow, MD, PhD 15 3.Farmacocintica y farmacodinmica:
dosificacin racional y curso temporal de la accin farmacolgica
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP 37 4.Biotransformacin
farmacolgica Maria Almira Correia, PhD 53 5.Desarrollo y regulacin
de frmacos Bertram G. Katzung, MD, PhD 69 S E C C I N II FRMACOS
QUE ACTAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO 79 6.Introduccin a los
frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo Bertram G.
Katzung, MD, PhD 79 7.Frmacos activadores de receptores colinrgicos
e inhibidores de colinesterasa Achilles J. Pappano, PhD 97
8.Frmacos antagonistas de los receptores colinrgicos Achilles J.
Pappano, PhD 115 9.Agonistas de receptores adrenrgicos y frmacos
simpaticomimticos Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD 129
10.Frmacos antagonistas de los receptores adrenrgicos David
Robertson, MD e Italo Biaggioni, MD 151 S E C C I N III FRMACOS
CARDIOVASCULARES Y RENALES 169 11.Frmacos antihipertensivos Neal L.
Benowitz, MD 169 12.Vasodilatadores y tratamiento de la angina de
pecho Bertram G. Katzung, MD, PhD 193 13.Frmacos utilizados en la
insuficiencia cardiaca Bertram G. Katzung, MD, PhD 211
14.Antiarrtmicos Joseph R. Hume, PhD y Augustus O. Grant, MD, PhD
227 15.Diurticos Harlan E. Ives, MD, PhD 251 S E C C I N IV FRMACOS
CON ACCIONES IMPORTANTES EN EL MSCULO LISO 273 16.Histamina,
serotonina y alcaloides del cornezuelo Bertram G. Katzung, MD, PhD
273 Contenido Prefacio vii Autores ix Caractersticas clave xii
iii
5. iv CONTENIDO 17. Pptidos vasoactivos Ian A. Reid, PhD 295
18.Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y
compuestos similares Emer M. Smyth, PhD y Garret A. FitzGerald, MD
313 19. xido ntrico Samie R. Jaffrey, MD, PhD 331 20. Frmacos
utilizados en el asma Homer A. Boushey, MD 339 S E C C I N V
FRMACOS QUE ACTAN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 359 21.Introduccin
a la farmacologa del SNC Roger A. Nicoll, MD 359 22. Frmacos
sedantes-hipnticos Anthony J. Trevor, PhD y Walter L. Way, MD 373
23. Alcoholes Susan B. Masters, PhD 389 24. Frmacos anticonvulsivos
Roger J. Porter, MD y Brian S. Meldrum, MB, PhD 403 25. Anestsicos
generales Helge Eilers, MD y Spencer Yost, MD 429 26. Anestsicos
locales Kenneth Drasner, MD 449 27. Relajantes musculares Marieke
Kruidering-Hall, PhD y Lundy Campbell, MD 465 28. Tratamiento
farmacolgico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento
Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP 483 29.Antipsicticos y litio
Herbert Meltzer, MD, PhD 501 30.Frmacos antidepresivos Charles
DeBattista, MD 521 31.Analgsicos opioides y antagonistas Mark A.
Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD y Walter L. Way, MD 543
32.Frmacos de abuso Christian Lscher, MD 565 S E C C I N VI FRMACOS
UTILIZADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES HEMATOLGICAS, INFLAMACIN Y GOTA
581 33.Frmacos utilizados en las anemias; factores de crecimiento
hematopoytico Susan B. Masters, PhD 581 34.Frmacos utilizados en
trastornos de la coagulacin James L. Zehnder, MD 601 35.Frmacos
utilizados en la dislipidemia Mary J. Malloy, MD y John P. Kane,
MD, PhD 619 36.Frmacos antiinflamatorios no esteroideos,
antirreumticos modificadores de la enfermedad, analgsicos no
opioides y frmacos usados en la gota Daniel E. Furst, MD, Robert W.
Ulrich, PharmD y Shraddha Prakash, MD 635 S E C C I N VII FRMACOS
CON ACCIN EN EL SISTEMA ENDOCRINO 659 37.Hormonas hipotalmicas e
hipofisarias Susan B. Masters, PhD y Stephen M. Rosenthal, MD 659
38. Frmacos tiroideos y antitiroideos Betty J. Dong, PharmD, FASHP,
FCCP y Francis S. Greenspan, MD, FACP 681 39.Corticoesteroides
suprarrenales y sus antagonistas George P. Chrousos, MD 697
6. CONTENIDO v 40.Hormonas gonadales y sus inhibidores George
P. Chrousos, MD 715 41.Hormonas pancreticas y frmacos antidiabticos
Martha S. Nolte Kennedy, MD 743 42.Frmacos que afectan la
homeostasia mineral sea Daniel D. Bikle, MD, PhD 769 S E C C I N
VIII FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS 789 43.Lactmicos y otros antibiticos
activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD
y Lisa G. Winston, MD 790 44.Tetraciclinas, macrlidos,
clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas
Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 809 45. Aminoglucsidos
y espectinomicina Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 821
46.Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas Daniel H. Deck, PharmD y
Lisa G. Winston, MD 831 47.Antimicobacterianos Daniel H. Deck,
PharmD y Lisa G. Winston, MD 839 48. Frmacos antimicticos Don
Sheppard, MD y Harry W. Lampiris, MD 849 49. Frmacos antivirales
Sharon Safrin, MD 861 50.Antimicrobianos diversos; desinfectantes,
antispticos y esterilizantes Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G.
Winston, MD 891 51. Aplicaciones clnicas de los antimicrobianos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD 901 52. Frmacos
antiprotozoarios Philip J. Rosenthal, MD 915 53.Farmacologa clnica
de los frmacos antihelmnticos Philip J. Rosenthal, MD 937
54.Quimioterapia del cncer Edward Chu, MD y Alan C. Sartorelli, PhD
949 55.Inmunofarmacologa Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs,
MD y Emmanuel T. Akporiaye, PhD 977 S E C C I N IX TOXICOLOGA 1001
56.Introduccin a la toxicologa ocupacional y ambiental Daniel T.
Teitelbaum, MD 1001 57.Intoxicacin por metales pesados y uso de
quelantes como antdotos Michael J. Kosnett, MD, MPH 1013
58.Tratamiento del paciente intoxicado Kent R. Olson, MD 1027 S E C
C I N X TEMAS ESPECIALES 1039 59.Aspectos especiales de la
farmacologa perinatal y peditrica Gideon Koren, MD 1039 60.Aspectos
especiales de la farmacologa geritrica Bertram G. Katzung, MD, PhD
1051 61. Farmacologa dermatolgica Dirk B. Robertson, MD y Howard I.
Maibach, MD 1061 62.Frmacos utilizados en el tratamiento de las
enfermedades gastrointestinales Kenneth R. McQuaid, MD 1081
7. vi CONTENIDO 63.Potencial teraputico y txico de los frmacos
de venta sin prescripcin mdica Robin L. Corelli, PharmD 1115
64.Fitoterapia Cathi E. Dennehy, PharmD y Candy Tsourounis, PharmD
1125 65. Prescripciones fundamentadas y su redaccin Paul W.
Lofholm, PharmD y Bertram G. Katzung, MD, PhD 1139 66.Interacciones
farmacolgicas importantes y sus mecanismos John R. Horn, PharmD,
FCCP 1149 Apndice: vacunas, inmunoglobulinas y otros productos
biolgicos complejos Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
PharmD 1163 ndice alfabtico 1171 Cuadro de frmacos controlados
1218
8. En la 12a. edicin de Farmacologa bsica y clnica se continan
los cambios importantes introducidos en la 11a. edicin: uso amplio
de ilustraciones a color y un mayor tratamiento de transportadores,
farmacogentica y nuevos frmacos. Se han agregado estudios de caso a
varios captulos y las preguntas formuladas en stos se contes- tan
al final de los captulos. Al igual que en las ediciones anteriores,
hemos diseado esta obra como un libro de texto exhaustivo, auto-
rizado y ameno para los estudiantes de ciencias de la salud. Para
mantenerse al da con los avances tan rpidos en farmacologa y
tratamiento es necesario llevar a cabo revisiones frecuentes; el
ciclo de revisin de dos a tres aos de este texto impreso se
encuentra entre los ms breves en este campo de estudio y la
disponibilidad de una versin en lnea que proporciona conocimientos
actuales. Se han introducido nuevas caractersticas al libro, adems
de las ilustra- ciones a color. La seccin Respuesta al estudio de
caso, al final de los captulos, es una herramienta que har que el
aprendizaje sea ms interesante y eficiente. El libro tambin ofrece
caractersticas espe- ciales que lo hacen una fuente de referencia
til para mdicos resi- dentes e internistas. La informacin est
organizada de acuerdo con la secuencia de muchos cursos de
farmacologa y distintos planes de estudio: princi- pios bsicos de
farmacologa; frmacos autnomos; frmacos renales y cardiovasculares;
frmacos con efectos importantes en msculo liso; frmacos del sistema
nerviosos central; frmacos para tratar inflamacin, gota y
hematopatas; frmacos endocrinos; antineopl- sicos; toxicologa; y
temas especiales. Esta secuencia permite asimilar nueva informacin
sobre la base de informacin ya comprendida. Por ejemplo, la
presentacin de los frmacos autnomos al principio permite que los
estudiantes integren la fisiologa y las neurociencias, que ya han
estudiado en otros cursos, con la farmacologa que estn aprendiendo
y los prepara para entender los efectos autnomos de otros frmacos.
Esto ltimo resulta en particular importante en el caso de los
grupos de frmacos cardiovasculares y del sistema ner- vioso
central. Sin embargo, los captulos se pueden usar de manera igual
de satisfactoria en cursos y planes de estudio que presentan los
temas en secuencias diferentes. En cada captulo se enfatiza el
estudio de grupos de frmacos y prototipos en lugar de describir
detalles repetitivos de frmacos individuales. La seleccin del
contenido y su orden de presentacin se basan en la experiencia
acumulada de enseanza a miles de estu- diantes de medicina,
farmacologa, odontologa, podologa, enfer- mera y otras ciencias de
la salud. Entre las caractersticas que hacen de esta obra una
herramienta en especial til para los planes de estudio se
encuentran las secciones que tratan en especfico las opciones y uso
de frmacos clnicos en pacientes y la vigilancia de sus efectos. En
otras palabras, la farmaco- loga clnica es una parte esencial de
este libro. Al final de cada captulo se ofrece una lista de las
presentaciones disponibles en el mercado, que incluyen el frmaco,
su concentracin y la va de administracin. Dicha lista es muy til
como referencia para mdi- cos residentes e internistas al momento
de extender prescripciones. Revisiones importantes de esta edicin:
Adems de los estudios de caso con los que inician muchos cap-
tulos, las respuestas a los estudios de caso sirven de introduccin
a las aplicaciones mdicas de los frmacos descritos. Al final de la
mayor parte de los captulos se ha incluido un Resumen de frmacos
con una recapitulacin concisa de los fr- macos ms importantes de
cada grupo. Las mltiples y nuevas ilustraciones a color ofrecen an
ms infor- macin relevante sobre los mecanismos de accin y efectos
de los frmacos y contribuyen a dilucidar los conceptos de
importancia. Revisiones importantes de los captulos sobre
simpaticomimticos, simpaticopljicos, antipsicticos, antidepresivos,
hipoglucemiantes, antiinflamatorios, antivricos, prostaglandinas,
xido ntrico, hor- monas hipotalmicas e hipofisarias e
inmunofarmacologa. Ampliacin de los conceptos generales en relacin
con descubri- mientos recientes de receptores, mecanismos de stos y
transpor- tadores de frmacos. Descripciones de nuevos frmacos
importantes autorizados hasta agosto de 2011. Un importante recurso
educativo en relacin con esta obra es KatzungTrevors Pharmacology:
ExaminationBoard Review, 9a. edicin (Trevor AJ, Katzung, BG y
Masters SB: McGraw-Hill, 2010). Dicha publicacin ofrece una revisin
sucinta de la farmaco- loga a travs de ms de mil preguntas y
respuestas modelo. Es muy til para los estudiantes que se preparan
para exmenes de especiali- zacin. Otra fuente de informacin ms
condensada para la prepa- racin de exmenes es USMLE Road Map:
Pharmacology, 2a. edicin (Katzung BG, Trevor AJ: McGraw-Hill,
2006). Esta edicin representa 30 aos de publicacin de Farmacologa
bsica y clnica. La unnime aceptacin de las once ediciones ante-
riores indica que esta obra satisface una necesidad esencial.
Creemos que la 12a. edicin tambin satisfar esta necesidad con mayor
xito que las anteriores. Estn disponibles traducciones al espaol,
portugus, italiano, francs, indonesio, japons, coreano y turco, y
se encuen- tran en proceso versiones a otras lenguas; para mayor
informacin sobre ellas, se puede contactar a la editorial. Deseo
reconocer los esfuerzos previos y denodados de mis coautores y las
importantes contribuciones del personal de Lange Medical
Publications, AppletonLange y McGraw-Hill, y de nues- tras editoras
en esta edicin, Donna Frassetto y Rachel DAnnucci Henriquez. Tambin
quiero agradecer a mi esposa, Alice Camp, por su revisin y
correccin experta, realizadas desde la primera edicin. Esta edicin
est dedicada a la memoria de James Ransom, PhD, que fue por mucho
tiempo el editor en jefe de Lange Medical Publications y que nos
brind su inspiracin e invaluable gua las primeras ocho ediciones
del libro. Sin l, esta obra no existira. Todos los comentarios y
sugerencias sobre Farmacologa bsica y clnica sern bien recibidos.
Se pueden enviar a travs de la editorial. Bertram G. Katzung, MD,
PhD San Francisco Diciembre de 2011 Prefacio vii
9. Dra. Lourdes Garza Ocaas Jefa del Departamento de
Farmacologa y Toxicologa Facultad de Medicina, Universidad Autnoma
de Nuevo Len. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel
II Dra. Zeta Melva Triana Contreras Mdico Cirujano Partero,
Universidad Autnoma de Nuevo Len Estudios de Posgrado en
Farmacologa, UANL Maestra en Ciencias de la Educacin, Universidad
de Monterrey (UDEM) Maestra en Biotica, Colegio de Biotica de Nuevo
Len Profesora Asociada del Departamento de Ciencias Bsicas, UDEM
Dr. Gilberto Quionez Palacio Mdico General egresado de la Facultad
de Medicina Universidad Autnoma de Baja California (UABC) Maestra
en Ciencias Qumicas (rea de Biofarmacia) Facultad de Ciencias
Qumicas e Ingeniera UABC Estudiante de Doctorado en Ciencias de la
Salud Facultad de Ciencias Qumicas e Ingeniera, UABC Maestro
Titular B de Tiempo Completo Mdico Investigador ISSSTECALI
(Instituto de Servicios y Seguridad Comit asesor para la revisin
cientfica de la edicin en espaol Dr. Carlos Romero Profesor Titular
e Investigador de Tiempo Completo Presidente de la Academia de
Farmacologa Profesor de Posgrado en Ciencias Odontolgicas
Colaborador en el Consejo de Revisin curricular en la carrera de
Odontologa Departamento de Fisiologa, Universidad de Guadalajara
Dr. Demetrio Arcos Camargo Profesor Titular de Tiempo Completo en
el Departamento de Ciencias Bsicas de la Escuela de Medicina y
Ciencias de la Salud del Tecnolgico de Monterrey Maestra en
Ciencias con especialidad en Fisiologa Mdica Doctor en Ciencias con
especialidad en Neurociencias QFB. Ren Francisco Bass Quevedo
Profesor de Farmacologa y Farmacoteraputica Universidad Autnoma de
Baja California, Campus Tijuana viii
10. Emmanuel T. Akporiaye, PhD Adjunct Professor, Oregon Health
Sciences University, Laboratory Chief, Earle A. Chiles Research
Institute, Providence Cancer Center, Portland Michael J. Aminoff,
MD, DSc, FRCP Professor, Department of Neurology, University of
California, San Francisco Allan I. Basbaum, PhD Professor and
Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for
Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco
Neal L. Benowitz, MD Professor of Medicine and
BioengineeringTherapeutic Science, University of California, San
Francisco, San Francisco Italo Biaggioni, MD Professor of
Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville
Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine, Department of
Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit,
University of California, San Francisco, and Veterans Affairs
Medical Center, San Francisco Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma
Clinical Research Center and Division of AllergyImmunology;
Professor of Medicine, Department of Medicine, University of
California, San Francisco Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director,
Bone Marrow Transplant Program, Banner Good Samaritan Hospital,
Phoenix Lundy Campbell, MD Professor, Department of Anesthesiology
and Perioperative Medicine, University of California San Francisco,
School of Medicine, San Francisco George P. Chrousos, MD
ProfessorChair, First Department of Pediatrics, Athens University
Medical School, Athens Edward Chu, MD Professor of Medicine and
PharmacologyChemical Biology; Chief, Division of
Hematology-Oncology, Deputy Director, University of Pittsburgh
Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh Robin L. Corelli, PharmD Clinical Professor, Department
of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California,
San Francisco Maria Almira Correia, PhD Professor of Pharmacology,
Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department
of CellularMolecular Pharmacology, University of California, San
Francisco Charles DeBattista, MD Professor of Psychiatry and
Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine,
Stanford Daniel H. Deck, PharmD Assistant Clinical Professor,
School of Pharmacy, University of California, San Francisco;
Infectious Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General
Hospital Cathi E. Dennehy, PharmD Professor, Department of Clinical
Pharmacy, University of California, San Francisco School of
Pharmacy Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP Professor of Clinical
Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine,
Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and
Community Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, University of
California, San Francisco Kenneth Drasner, MD Profesor of
Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San
Francisco Helge Eilers, MD Professor of Anesthesia and
Perioperative Care, University of California, San Francisco Garret
A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director,
Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman
School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia
Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology,
Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of
Rheumatology, University of California, Los Angeles Autores ix
11. x AUTORES Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine,
Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham
Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor of Medicine and
Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology,
Department of Medicine, University of California, San Francisco
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of
Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland
Medical School, Auckland John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of
Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate
Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University
of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Professor and
Chairman, Department of Pharmacology; Adjunct Professor, Department
of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of
Medicine, Reno Harlan E. Ives, MD, PhD Professor of Medicine,
Department of Medicine, University of California, San Francisco
Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology,
Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical
College, New York City John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine,
Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics;
Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University
of California, San Francisco Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor
Emeritus, Department of CellularMolecular Pharmacology, University
of California, San Francisco Gideon Koren, MD Professor of
Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy, Medicine and Medical Genetics;
Director, Motherisk Program, University of Toronto Michael J.
Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division
of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado
Health Sciences Center, Denver Marieke Kruidering-Hall, PhD
Associate Professor, Department of Cellular and Molecular
Pharmacology, University of California, San Francisco Douglas F.
Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona
State University, Tempe Harry W. Lampiris, MD Associate Professor
of Medicine, University of California, San Francisco Paul W.
Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy,
University of California, San Francisco Christian Lscher, MD
Departments of Basic and Clinical Neurosciences, Medical Faculty,
University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel S.
Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University
of California, San Francisco Howard I. Maibach, MD Professor of
Dermatology, Department of Dermatology, University of California,
San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics
and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine,
Cardiovascular Research Institute, University of California, San
Francisco Susan B. Masters, PhD Professor of PharmacologyAcademy
Chair of Pharmacology Education, Department of CellularMolecular
Pharmacology, University of California, San Francisco Kenneth R.
McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of
California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco
Veterans Affairs Medical Center Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor
Emeritus, GKT School of Medicine, Guys Campus, London Herbert
Meltzer, MD, PhD Professor of Psychiatry and Pharmacology,
Vanderbilt University, Nashville Roger A. Nicoll, MD Professor of
Pharmacology and Physiology, Departments of CellularMolecular
Pharmacology and Physiology, University of California, San
Francisco
12. AUTORES xi Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor,
Department of Medicine, University of California, San Francisco
Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and
Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical
Director, San Francisco Division, California Poison Control System
Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell
Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut
Health Center, Farmington Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of
Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct
Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the
Health Sciences, Bethesda Shraddha Prakash, MD Senior Fellow in
Rheumatology, David Geffen School of Medicine, University of
California, Los Angeles Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus,
Department of Physiology, University of California, San Francisco
David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology
and Neurology, Vanderbilt University; Director,
ClinicalTranslational Research Center, Vanderbilt Institute for
Clinical and Translational Research, Nashville Dirk B. Robertson,
MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology,
Emory University School of Medicine, Atlanta Philip J. Rosenthal,
MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco,
San Francisco General Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor
of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology;
Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of
California, San Francisco Sharon Safrin, MD Associate Clinical
Professor, Department of Medicine, University of California, San
Francisco; President, Safrin Clinical Research Alan C. Sartorelli,
PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of
Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven Mark A.
Schumacher, PhD, MD Associate Professor, Department of Anesthesia
and Perioperative Care, University of California, San Francisco Don
Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and
Immunology and Medicine, McGill University; Program Director,
McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and
Infectious Diseases, Montreal Emer M. Smyth, PhD Assistant
Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia Daniel T. Teitelbaum, MD
Professor, University of Colorado School of Medicine, Aurora, and
Colorado School of Mines, Golden Anthony J. Trevor, PhD Professor
Emeritus, Department of CellularMolecular Pharmacology, University
of California, San Francisco Candy Tsourounis, PharmD Professor of
Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of
California, San Francisco School of Pharmacy Robert W. Ulrich,
PharmD Senior Clinical Science Manager, Abbott Laboratories Inc.,
Covina, California Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments
of Psychiatry and CellularMolecular Pharmacology, University of
California, San Francisco Walter L. Way, MD Professor Emeritus,
Departments of Anesthesia and CellularMolecular Pharmacology,
University of California, San Francisco Lisa G. Winston, MD
Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious
Diseases, University of California, San Francisco; Hospital
Epidemiologist, San Francisco General Hospital Spencer Yost, MD
Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care,
University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt.
Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital James L.
Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology
Department, Stanford University School of Medicine, Stanford
Finado.
13. Caractersticas clave de Farmacologa bsica y clnica, 12a.
ed. El libro de texto de farmacologa ms importante, en trminos de
exhaustividad, autoridad y atraccin para estudiantes de ciencias de
la salud Ms de 300 ilustraciones a color nfasis en el estudio de
grupos de frmacos y prototipos en cada captulo NUEVOS estudios de
caso al inicio de los captulos que agregan relevancia clnica al
contenido NUEVAS respuestas a los estudios de caso al nal de los
captulos que ofrecen una introduccin a la aplicacin clnica de los
frmacos estudiados NUEVOS resmenes de los frmacos ms importantes al
nal de la mayora de los captulos Ampliacin de los conceptos
generales en relacin con descubrimientos recientes de receptores,
mecanismos de los receptores y transportadores de frmacos Listas de
preparaciones disponibles en el mercado con el frmaco, concentracin
y va de administracin al nal de cada captulo Seleccin del material
y el orden de presentacin basada en los aos de experiencia en
enseanza del autor a miles de estudiantes El material est
organizado de acuerdo con la secuencia de la mayora de los cursos
de farmacologa Caractersticas clave: Cientos de ilustraciones a
color enriquecen el texto 1082 SECCIN X Temas especiales citoslico,
que a su vez, estimula a las cinasas de protena que estimulan la
secrecin de cido por accin de la H+ /K + ATPasa (bomba de protones)
que opera en la superficie de los canalculos. Muy cerca de las
clulas parietales se encuentran las clulas endo- crinas del
intestino llamadas clulas enterocromafines (ECL, entero-
chromaffin-like). Las clulas ECL tambin tienen receptores para la
gastrina y la acetilcolina, las cuales estimulan la liberacin de
hista- mina. sta se une al receptor H2 en la clula parietal
produciendo la activacin de adenililciclasa, la cual aumenta el
monofosfato de adenosina cclico (cAMP, cyclic adenosine
monophosphate) intracelu- lar y activa a las cinasas de protena que
estimulan la secrecin de cido por la H+ /K + ATPasa. En el ser
humano, se piensa que el principal efecto de la gastrina sobre la
secrecin de cido es mediado indirectamente a travs de la liberacin
de la histamina por las clu- las ECL y no mediante la estimulacin
directa de la clula parietal. En cambio, la acetilcolina favorece
la estimulacin directa potente de la clula parietal. ANTICIDOS Los
anticidos se han utilizado por siglos en el tratamiento de los
pacientes con dispepsia y trastornos acidoppticos. Fueron la base
del tratamiento de los trastornos acidoppticos hasta el adveni- + +
+ ++ + + + H+ H+ H+ H+ H+ Luz del fondo cido luminal Luz del antro
cido luminalPptidos alimenticios Clula CG lula D Somatostatina-R
Somatostatina Gastrina GRP-R Vaso sanguneo del antro Antro gstrico
Nervio vago preganglionar Nervio vago preganglionar Fondo del
estmago Vaso sanguneo fndico Gastrina Gastrina Clula parietal ACh
H2-R G/CCK-B-R Histamina Histamina Clula ECL M3-R M3-R G/CCK-B-R
ACh-R H+ H+ /K+ K+ K+ ATPasa Modelo esquemtico para el control
fisiolgico de la secrecin del ion de hidrgeno (cido) por las clulas
parietales de las glndu- las fndicas del estmago. Las clulas
parietales son estimuladas para secretar cido (H + ) por la
gastrina (que acta sobre el receptor de gastrina/CCK-B), la
acetilcolina (receptor M3) y la histamina (receptor H2). El cido es
secretado a travs de la membrana canalicular de la clula parietal
por la bomba de protones H + /K + ATPasa hacia la luz gstrica. La
gastrina es secretada por las clulas G antrales hacia los vasos
sanguneos en respuesta a los pptidos alimenticios presentes en la
luz. En el cuerpo del estmago, la gastrina pasa desde los vasos
sanguneos hasta el tejido submucoso de las glndulas fndicas, donde
se une a los receptores de gastrina-CCK-B en las clulas parietales
y las clulas enterocromafines (ECL). El nervio vago estimula a las
neu- ronas posganglionares del sistema nervioso entrico para
liberar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores M3 en
las clulas parietales y las clulas ECL. La estimulacin de las
clulas ECL por la gastrina (receptor de CCK-B) o la acetilcolina
(receptor de M3) estimulan la liberacin de histamina. Dentro del
antro gstrico, la estimulacin vagal de las neuronas entricas
posganglionares intensifica directamente la liberacin de gastrina
mediante la estimu- lacin de las clulas G antrales (a travs del
pptido liberador de gastrina [GRP]) y de manera indirecta por la
inhibicin de la secrecin de somatostatina por las clulas D
antrales. La secrecin de cido tarde o temprano debe inactivarse.
Las clulas D antrales son estimuladas para liberar somatostatina
por la elevacin de la concentracin intraluminal de H + y por la CCK
que es liberada hacia la circulacin sangunea por las clulas I
duodenales en respuesta a las protenas y los lpidos (no se
muestra). La unin de la somatostatina a los receptores en las
clulas G antrales adyacentes inhibe ms la liberacin de gastrina.
ATPasa, bomba de protones H + /K + ATPasa; CCK colecistocinina; M3,
receptores muscarnicos. xii
14. CARACTERSTICAS CLAVE xiii Se incluyen estudios de caso en
captulos seleccionados Resmenes de frmacos al final de la mayor
parte de los captulos Listas de las preparaciones disponibles en el
mercado al final de los captulos CAPTULO 22 Frmacos
sedantes-hipnticos 387 BENZODIAZEPINAS Alprazolam Oral: comprimidos
de 0.25, 0.5, 1, 2 mg, de liberacin prolongada y de desintegracin
oral; 1.0 mg/ml en solucin Clordiazepxido Oral: cpsulas de 5, 10,
25 mg Clorazepato Oral: comprimidos y cpsulas de 3.75, 7.5 y 15 mg
Oral de liberacin prolongada: comprimidos de 11.25, 22.5 mg
Clonazepam Oral: comprimidos de 0.5, 1, 2 mg; comprimidos de
desintegracin oral de 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, mg Diazepam Oral:
comprimidos de 2, 5, 10 mg; solucin de 1.5 mg/ml Parenteral: 5
mg/ml para inyeccin Estazolam Oral: comprimidos de 1, 2 mg
Flurazepam Oral: cpsulas de 15, 30 mg Lorazepam Oral: comprimidos
de 0.5, 1, 2 mg.; solucin de 2 mg/ml Parenteral: 2, 4 mg/ml para
inyeccin Midazolam Oral: jarabe 2 mg/ml Parenteral: frascos mpula
de 1, 5 mg/ml en 1, 2, 5, 10 ml para inyeccin Oxazepam (genrico)
Oral: cpsulas de 10, 15, 30 mg Quazepam Oral: comprimidos de 7.5,
15 mg Temazepam Oral: cpsulas de 7.5, 15, 22.5, 30 mg Triazolam
Oral: comprimidos de 0.125, 0.25 mg ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPINAS
Flumazenil Parenteral: 0.1 mg/ml para inyeccin IV BARBITRICOS
Amobarbital Parenteral: polvo en frascos mpula de 250, 500 mg para
reconstituir para inyeccin Fenobarbital Oral: comprimidos de 15,
16, 30, 60, 90, 100 mg; cpsulas de 16 mg; elxires de 15, 20 mg/5 ml
Parenteral: 30, 60, 65, 130 mg/ml para inyeccin Mefobarbital Oral:
comprimidos de 32, 50, 100 mg Pentobarbital Oral: cpsulas de 50,
100 mg; elxir 4 mg/ml Rectal: supositorios de 30, 60, 120 y 200 mg
Parenteral: 50 mg/ml para inyeccin Secobarbital Oral: cpsulas de
100 mg FRMACOS DIVERSOS Buspirona Oral: comprimidos de 5, 7.5, 10,
15, 30 mg Eszopiclona Oral: comprimidos de 1, 2, 3 mg Hidrato de
cloral Oral: cpsulas de 500 mg; 250, 500 mg/5 ml en jarabe Rectal:
supositorios de 324, 648 mg Hidroxizina Oral: comprimidos de 10,
25, 50, 100 mg; cpsulas de 25, 50, 100 mg; jarabe de 10 mg/5 ml;
suspensin de 25 mg/5 ml Parenteral: 25, 50 mg/ml para inyeccin
Meprobamato Oral: comprimidos de 200, 400 mg Paraldehdo Lquido
oral, rectal: 1 mg/ml Ramelteon Oral: comprimidos de 8 mg Zaleplon
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Zolpidem Oral: comprimidos de 5, 10
mg; comprimidos de liberacin prolongada 6.25, 12.5 mg P R E P A R A
C I O N E S D I S P O N I B L E S BIBLIOGRAFA Budur K et al:
Advances in treating insomnia. Cleve Clin J Med 2007;74:251.
Chouinard G: Issues in the clinical use of benzodiazepines:
Potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl
5):7. Clayton T et al: An updated unified pharmacophore model of
the benzodiazepine binding site on gamma-aminobutyric acid(a)
receptors: Correlation with com- parative models. Curr Med Chem
2007;14:2755. Cloos JM, Ferreira V: Current use of benzodiazepines
in anxiety disorders. Curr Opin Psychiatry 2009;22:90. Da Settimo F
et al: GABA A/Bz receptor subtypes as targets for selective drugs.
Curr Med Chem 2007;14:2680. Drover DR: Comparative pharmacokinetics
and pharmacodynamics of short-acting hypnosedatives: Zaleplon,
zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet 2004;43:227. Hanson SM,
Czajkowski C: Structural mechanisms underlying benzodiazepine
modulation of the GABA(A) receptor. J Neurosci 2008;28:3490. Lader
M et al: Withdrawing benzodiazepines in primary care. CNS Drugs
2009;23:19. Miyamoto M: Pharmacology of ramelteon, a selective
MT1/MT2 receptor agonist: A novel therapeutic drug for sleep
disorders. CNS Neurosci Ther 2009;15:32. Morin AK et al:
Therapeutic options for sleep-maintenance and sleep-onset insomnia.
Pharmacotherapy 2007;27:89. Najib J: Eszopiclone, a
nonbenzodiazepine sedative-hypnotic for the treatment of transient
and chronic insomnia. Clin Ther 2006;28:491. Neubauer DN: New
directions in the pharmacologic treatment of insomnia. Primary
Psychiatry 2006;13:51. Ramakrishnan K et al: Treatment options for
insomnia. Am Fam Physician 2007;76:526. 861 Frmacos antivirales
signos vitales normales y ninguna anomala. Su cifra de leu- cocitos
es de 5 800 clulas/mm3 con diferencial normal, la he- moglobina es
de 11.8 g/100 ml, todas las pruebas de funcin heptica estn dentro
de los lmites normales, el recuento de clulas CD4 es de 278
clulas/mm3 , y la carga viral (RNA de VIH) es de 110 000 copias/ml.
Qu otras pruebas de labora- torio convendra ordenar? Con qu
medicamentos antirre- trovirales iniciara usted el tratamiento? Una
mujer caucsica de 35 aos que recientemente tuvo resultado positivo
para VIH y para antgeno de superficie del virus de la hepatitis B
es enviada para valoracin. Se ha sen- tido bien en trminos
generales, pero manifiesta el antece- dente del tabaquismo de 25
cajetillas al ao. Toma de 3 a 4 cervezas por semana y no presenta
alergias conocidas a medicamentos. Tiene el antecedente de uso de
herona y actualmente recibe metadona. La exploracin fsica revela
Los virus son parsitos intracelulares obligados cuya replicacin
depende principalmente de los procesos sintticos de la clula hos-
pedadora. Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben
impedir la entrada del virus a la clula o su salida, o tener
actividad dentro de la clula hospedadora. Como corolario, los
inhibidores no selec- tivos de la replicacin del virus pueden
interferir con la funcin de la clula hospedadora y causar efectos
secundarios. Los avances en el tratamiento antiviral empezaron a
principios del decenio de 1950, cuando la bsqueda de frmacos contra
el cncer gener varios nuevos compuestos capaces de inhibir la snte-
sis de DNA de los virus. Los dos antivirales de primera generacin,
5-yododesoxiuridina y trifluorotimidina, tenan poca especificidad
(inhiban el DNA de la clula hospedadora y del virus), lo que los
hizo muy txicos para su uso sistmico. Sin embargo, ambos frma- cos
son eficaces cuando se utilizan en forma tpica para el trata-
miento de la queratitis herptica. El conocimiento de los mecanismos
de la replicacin viral ha proporcionado informacin de los pasos
crticos en el ciclo vital de esos microorganismos que pueden servir
como blanco potencial del tratamiento antiviral. La investigacin
reciente se ha dirigido a la identificacin de frmacos con mayor
selectividad, ms alta potencia, estabilidad in vivo y menos efectos
txicos. Hoy se dispone de trata- miento contra los virus del
herpes, de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), hepatitis B
(HBV, hepatitis B virus), papiloma, influenza y el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodefi- ciency virus). Los
frmacos antivirales comparten la propiedad de ser virustticos; son
activos slo contra los virus en replicacin y no afec- tan a los
latentes. Si bien, algunas infecciones requieren monoterapia C A P
T U L O 49 E S T U D I O D E C A S O Sharon Safrin, MD SIGLAS Y
OTRAS DENOMINACIONES 3TC Lamivudina AZT Zidovudina CMV
Citomegalovirus CYP Citocromo P450 d4T Estavudina ddC Zalcitabina
ddI Didanosina EBV Virus de Epstein-Barr FTC Emtricitabina HBeAG
Antgeno de la hepatitis e HBV Virus de la hepatitis B HCV Virus de
la hepatitis C HHV-6 Virus del herpes humano 6 HSV Virus del herpes
simple NNRTI inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa
inversa NRTI Inhibidor nucleosdico de la transcriptasa inversa PI
Inhibidor de proteasa RSV Virus sincitial respiratorio SVR
Respuesta antiviral sostenida UGT1A1 UDP-glucuronosil transferasa
1A1 VIH VZV Virus de la varicela-zoster 386 SECCIN V Frmacos que
actan en el sistema nervioso central RESUMEN Sedantes-hipnticos
Subclase y ejemplos Mecanismo de accin Efectos Aplicaciones clnicas
Frmacocintica, toxicidad, interacciones BENZODIAZEPINAS Alprazolam
Clordiazepxido Clorazepato Clonazepam Diazepam Estazolam Flurazepam
Lorazepam Midazolam Oxazepam Quazepam Temazepam Triazolam Se unen a
subunidades del receptor GABAA especficas en sinapsis neuronales
del sis- tema nervioso central (SNC), facilitando la frecuencia de
la abertura del conducto del cloro mediada por GABA aumentan la
hiperpolarizacin de la membrana Depresin del SNC dependiente de la
dosis, que incluye sedacin y alivio de ansiedad amnesia hipnosis
anestesia coma y depresin respiratoria Estado de ansiedad aguda
ataques de pnico trastorno generalizado de ansiedad insomnio y
otros trastornos del sueo relajacin del msculo estriado anestesia
(adyuvante) trastornos convulsivos Semivida de 2 a 40 h actividad
oral metabolismo heptico algunos metabolitos activos Toxicidad:
extensin de los efectos depresores del SNC tendencia a la
dependencia Interacciones: depresin aditiva del SNC con etanol y
muchos otros frmacos ANTAGONISTA DE LAS BENZODIAZEPINAS Flumazenil
Antagonista en los sitios de unin de benzodiazepinas del receptor
GABAA Bloquea las acciones de las benzodiazepinas y el zolpidem,
pero no de otros frmacos sedantes-hipnticos Tratamiento de las
sobre- dosis de benzodiazepinas IV semivida breve Toxicidad:
agitacin confusin posibles sndromes de abstinencia en la
dependencia de benzodiazepinas BARBITRICOS Amobarbital Butabarbital
Mefobarbital Pentobarbital Fenobarbital Secobarbital Se unen a
subunidades especficas del receptor GABAA en sinapsis neuronales
(SNC) facilitando la abertura del conducto inico del cloro mediada
por GABA aumentan la hiperpolarizacin de la membrana Efectos
depresores en el SNC dependientes de la dosis, incluida la sedacin
y el alivio de ansiedad amnesia hipnosis anestesia coma y depresin
respiratoria relacin de dosis-respuesta con pendiente ms
pronunciada que la de benzodiazepinas Anestesia (tiopental)
insomnio (secobarbital) trastornos convulsivos (fenobarbital)
Semivida de 4 a 60 h actividad oral metabolismo heptico;
fenobarbital eliminacin renal de 20% Toxicidad: extensin de los
efectos depresores del SNC proclividad de la
dependenciabenzodiazepinas Interacciones: depresin aditiva del SNC
con etanol y muchos otros frmacos induccin de enzimas hepticas del
metabolismo de frmacos HIPNTICOS MS RECIENTES Eszopiclona Zaleplon
Zolpidem Se unen en forma selectiva a un subgrupo de receptores
GABAA actuando como benzodiazepinas para aumentar la
hiperpolarizacin de la membrana Inicio rpido de hipnosis con pocos
efectos amnsicos o depresin psicomotora o somnolencia en el da
siguiente Trastornos del sueo, en especial los caracterizados por
dificultad para conciliar el sueo Actividad oral semivida breve
sustratos de CYP Toxicidad: extensin de los efectos depresores del
SNC proclividad a la dependencia Interacciones: depresin aditiva
del SNC con etanol y muchos otros frmacos AGONISTA DEL RECEPTOR DE
MELATONINA Ramelteon Activa los receptores MT1 y MT2 en los ncleos
supraquiasmticos del SNC Inicio rpido del sueo con insomnio de
rebote o sntomas de abstinencia mnimos Trastornos del sueo, en
especial en aquellos caracterizados por dificultad para conciliar
el sueo no es una sustancia controlada Actividad oral forma
metabolitos activos a travs de CYP1A2 Toxicidad: mareo fatiga
cambios endocrinos Interacciones: la fluvoxamina inhibe su
metabolismo AGONISTA DEL RECEPTOR DE 5-HT Buspirona Mecanismo
incierto: agonista parcial en receptores 5-HT, pero tambin es
posible la afinidad con los receptores D2 Inicio lento (1 a 2
semanas) de los efectos ansiolticos alteracin psicomotora mnima sin
depresin aditiva del SNC con los frmacos sedantes-hipnticos Estados
de ansiedad generalizada Actividad oral forma metabolitos activos
semivida breve Toxicidad: taquicardia parestesias trastornos
gastrointestinales Interacciones: inductores e inhibidores de
CYP3A4
15. 1 Un varn de 26 aos de edad es trasladado por sus amigos a
la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en forma
extraa en los ltimos das. Es un consumidor conocido de
metanfetaminas y no ha comido ni dormido en las ltimas 48 h. Ha
amenazado con dispararle a uno de sus amigos por que cree que
confabula contra l. Al ingreso, el sujeto presenta una agitacin
extrema, parece mostrar prdida de peso y es incapaz de responder de
manera coherente a las preguntas. Es necesario sujetarlo para
impedir que abandone la sala de SECcIN I principios bsicos
Introduccin Bertram G. Katzung, MD, PhD E S T U D I O D E C A S O
urgencias y se dirija hacia la calle. Su presin sangunea es de
160/100 mmHg, la frecuencia cardiaca de 100, la temperatura de 39C
y la frecuencia respiratoria de 30/min. Sus brazos revelan
evidencia de numerosas inyecciones intravenosas. El resto de la
exploracin fsica no muestra datos de considera cin. Despus de la
valoracin se indica la administracin de un sedante, soluciones
intravenosas, un diurtico y cloruro de amonio por va parenteral.
Cul es la finalidad de este ltimo frmaco? La farmacologa puede
definirse como el estudio de las sustancias que interactan con los
sistemas vivos a travs de procesos bioqumicos, en particular
mediante la unin con molculas reguladoras y activadoras o la
inhibicin de procesos corporales normales. Estas sustancias pue-
den ser compuestos administrados para lograr una accin teraputica
beneficiosa sobre algunos procesos del paciente o por su efecto
txico sobre procesos reguladores de parsitos que infectan al
paciente. Tales aplicaciones teraputicas deliberadas pueden
considerarse la funcin apropiada de la farmacologa mdica, que a
menudo se define como la ciencia de las sustancias suministradas
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La toxicologa es
la rama de la farmacologa relacionada con los efectos indeseables
de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos, desde clulas
aisladas hasta seres humanos o ecosis- temas complejos (fig. 1-1).
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA No hay duda de que los seres humanos
reconocan desde la poca prehistrica los efectos beneficiosos o
txicos de muchos materiales vegetales y animales. Los manuscritos
antiguos de China y Egipto, y las tradiciones de la India,
describen remedios de muchos tipos, incluidos algunos cuya utilidad
farmacolgica an se reconoce hoy en da. Sin embargo, casi todos eran
intiles o incluso dainos. En los ltimos 1 500 aos se han hecho
intentos espordicos para introducir mtodos c a p t u l o 1
16. 2 SecCin I Principios bsicos racionales a la medicina, pero
ninguno ha tenido xito debido a que los sistemas de pensamiento han
tratado de explicar la biologa y la enfer- medad sin llevar a cabo
experimentacin ni observacin. Estas escuelas introdujeron ideas
extraas, como la creencia de que la enfermedad era efecto de las
cantidades excesivas de bilis o sangre en el cuerpo o de que las
heridas podan curarse con la aplicacin de un blsamo al arma que
caus la herida y otras presuposiciones semejantes. Al trmino del
siglo xvii, y tras adoptar el ejemplo de las ciencias fsicas, la
observacin y la experimentacin empezaron a desplazar a la
especulacin en medicina. Cuando qued clara la utilidad de estos
mtodos en el estudio de la enfermedad, los mdicos de Gran Bretaa y
del continente europeo empezaron a aplicarlos a los efectos de los
frmacos tradicionales utilizados en sus propias prcticas. Por lo
tanto, comenz a desarrollarse la materia mdica (la ciencia de la
preparacin de frmacos y el uso mdico de stos) como precursora de la
farmaco- loga. Sin embargo, cualquier comprensin real de los
mecanismos de accin de los medicamentos era an imposible debido a
la ausencia de mtodos para purificar los agentes activos de las
materias no proce- sadas disponibles y, an ms, a la falta de mtodos
para demostrar las hiptesis acerca de la naturaleza de las acciones
farmacolgicas. A finales del siglo xviii y principios del xix,
Franois Magendie, y ms tarde su estudiante Claude Bernard,
empezaron a desarrollar los mtodos de la fisiologa experimental y
la farmacologa. Los avances en la qumica y el desarrollo ulterior
de la fisiologa en los siglos xviii y xix y principio del xx
establecieron las bases necesarias para com- prender la forma en
que los frmacos actuaban a nivel orgnico e hstico. Aunque resulta
paradjico, los avances reales en la farmacolo- ga bsica durante
este periodo se acompaaron de afirmaciones no cientficas por parte
de fabricantes y vendedores de medicinas de patente inservibles.
Fue slo hasta que se reintrodujeron a la medi- cina los conceptos
de tratamiento racional, en especial los estudios clnicos con grupo
testigo, hace apenas unos 60 aos, que fue posible valorar con
exactitud las declaraciones teraputicas. Ms o menos al mismo tiempo
se inici una importante expan- sin de los esfuerzos de investigacin
en todas las reas de la biolo- ga. Conforme se introducan nuevos
conceptos y tcnicas, se acumulaba informacin sobre la accin
farmacolgica y el sustrato biolgico de dicha accin, el receptor
farmacolgico. En los lti- mos 50 aos se introdujeron muchos nuevos
grupos farmacolgicos fundamentales y nuevos elementos de los grupos
antiguos. En los ltimos 30 aos se ha observado un crecimiento an ms
rpido de la informacin y comprensin de las bases moleculares para
la accin farmacolgica. Ya se han identificado los mecanismos de
accin mo lecular de muchos frmacos y ya se ha logrado el
aislamiento, iden- tificacin estructural y clonacin de muchos
receptores. El uso de mtodos para identificar receptores (descritos
en el cap. 2) ha con- ducido en verdad al descubrimiento de muchos
receptores hurfa- nos, receptores para los que no se ha descubierto
un ligando y cuya funcin slo puede presuponerse. Los estudios sobre
el ambiente molecular local de los receptores mostraron que los
receptores y efectores no funcionan de forma aislada; en realidad
son influidos por otros receptores y por protenas reguladoras
vinculadas. La farmacogenmica, la relacin entre la constitucin
gentica individual y su respuesta a frmacos especficos, est cerca
de con- vertirse en un rea prctica de tratamiento (vase el recuadro
Far macologa y gentica). La decodificacin del genoma de muchas
especies, desde bacterias hasta seres humanos, condujo a la
identifi- cacin de relaciones imprevistas entre las familias de
receptores y las formas en que han evolucionado las protenas. El
descubrimiento de que pequeos segmentos del RNA pueden interferir
con una selec- tividad extrema en la sntesis de protenas dio origen
a la investiga- cin de los pequeos RNA interferentes (siRNA) y los
micro-RNA (miRNA) como agentes teraputicos. De manera similar, las
cadenas cortas de nucletidos llamadas oligonucletidos no
codificantes (ANO, antisense oligonucleotides), y sintetizadas para
ser comple- mentarias del RNA o DNA natural, pueden interferir con
la lectura de genes y la transcripcin del RNA. Estos objetivos
intracelulares pueden sentar las bases de los nuevos avances
teraputicos. La extrapolacin de los principios cientficos al
tratamiento comn todava contina, aunque el pblico consumidor de
frmacos an est expuesto a una gran cantidad de informacin inexacta,
incompleta o poco cientfica sobre los efectos farmacolgicos de las
sustancias qu micas. Esto condujo al uso irracional de innumerables
remedios costo- sos, ineficaces, y en ocasiones dainos, y al
crecimiento de la enorme industria de la atencin alternativa a la
salud. Por desgracia, la mani- pulacin del proceso legislativo en
Estados Unidos ha permitido que muchas sustancias se promuevan para
mejorar la salud, pero no espec- ficamente como frmacos, para
evitar la necesidad de satisfacer los estndares de la Food and Drug
Administration que se describen en el captulo 5. Por el contrario,
la deficiente comprensin de los principios cientficos en la biologa
y la estadstica, junto con la falta de pensa- miento crtico en los
problemas de salud pblica, han conducido a que un segmento del
pblico rechace la ciencia mdica y asuma con una Sustancia Paciente
Tejidos efectores deseados Sitios no pretendidos Farmacologa y
toxicologa mdicas Efectos teraputicos FarmacodinmicaFarmacocintica
Toxicologa ambiental Medio ambiente Otros organismos Efectos txicos
Ms organismos Cadena alimenticia FIGURA 11 Principales reas de
estudio de la farmacologa. Las acciones de las sustancias qumicas
pueden dividirse en dos grandes dominios. El primero (lado
izquierdo) es el de la farmacologa y toxico loga mdicas, que se
enfoca en la comprensin de las acciones de los frmacos como
sustancias qumicas en organismos individuales, sobre todo en seres
humanos y animales domsticos. Se incluyen tanto los efectos
beneficiosos como los txicos. La farmacocintica estudia la
absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos. La farmacodin
mica estudia las acciones de las sustancias qumicas en el
organismo. El segundo dominio (lado derecho) es el de la toxicologa
ambiental, que se ocupa de los efectos de las sustancias en todos
los organismos, y de su supervivencia en grupos y como
especies.
17. CAPTULO 1 Introduccin 3 tendencia frecuente que todos los
efectos farmacolgicos adversos son resultado de la negligencia
mdica. El estudiante debe recordar dos principios generales: 1)
todas las sustancias pueden ser txicas en ciertas circunstancias y
las sustancias de los productos botnicos (hierbas y extractos) no
son distintas de los productos qumicos de los frmacos fabricados,
salvo por la pro- porcin de impurezas (ms alta en los botnicos), y
2) todos los complementos dietticos y tratamientos publicitados
como mejora- dores de la salud deben satisfacer los mismos
estndares de eficacia y seguridad que los frmacos y tratamientos
mdicos convencionales. Esto significa que no debe distinguirse de
manera artificial entre la medicina cientfica y la medicina
alternativa o complementaria. FARMACOLOGA E INDUSTRIA FARMACUTICA
Un frmaco del todo nuevo (uno que no simule tan slo la estruc- tura
y accin de los frmacos disponibles con anterioridad) requiere el
descubrimiento de un nuevo objetivo farmacolgico, es decir, el
proceso o sustrato fisiopatolgico de una enfermedad. Tales descu-
brimientos casi siempre se realizan en instituciones del sector p
blico (universidades e institutos de investigacin) y las molculas
que tienen efectos provechosos en tales blancos se descubren a
menudo en los mismos laboratorios. Sin embargo, el desarrollo de
nuevos frmacos casi siempre ocurre en laboratorios industriales
porque la optimizacin de una clase de nuevos productos exige una
investigacin qumica, farmacolgica y toxicolgica exhaustiva y
costosa. En realidad, gran parte del reciente progreso en la
aplicacin de frmacos a enfermedades puede atribuirse a la industria
farma- cutica, incluidas las grandes corporaciones farmacuticas
multi- millonarias que se especializan en el descubrimiento y
desarrollo de medicamentos. Como se describe en el captulo 5, estas
compaas tienen la capacidad de explotar los descubrimientos de los
laborato- rios acadmicos y gubernamentales para convertir estos
hallazgos bsicos en avances teraputicos de xito comercial. Sin
embargo, estos logros tienen un precio y el costo ascendente de los
frmacos se ha convertido en un factor significativo para el corres-
pondiente aumento del costo de la atencin a la salud. El desarrollo
de nuevos frmacos tiene un costo enorme y los grandes consorcios
farma- cuticos, para sobrevivir y prosperar, deben sufragar los
costos del desa- rrollo y comercializacin del frmaco, y devolver
adems una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una
gran controversia acerca de los precios de los frmacos. Se ha
criticado que los costos del desarrollo y la comercializacin se
elevan por los procedimientos de comercializa- cin, los cuales
consumen hasta 25% o ms del presupuesto de la compaa en publicidad
y otras medidas de promocin. Adems, los mrgenes de ganancia de las
grandes compaas farmacuticas siempre han rebasado por mucho a los
de todas las dems industrias. Por ltimo, los precios de muchos
frmacos varan en grado considerable de un pas a otro, e incluso
dentro de uno mismo, ya que las grandes organizacio- nes pueden
negociar precios favorables, pero las pequeas no. Algunos pases ya
resolvieron estas desigualdades y es probable que todas las
naciones deban hacerlo en los prximos decenios. PRINCIPIOS
GENERALES DE FARMACOLOGA LA NATURALEZA DE LOS FRMACOS En el sentido
ms general, un frmaco puede definirse como cual- quier sustancia
que produzca un cambio en la funcin biolgica a travs de sus
acciones qumicas. En la mayor parte de los casos, la molcula del
frmaco interacta como agonista (activador) o anta- gonista
(inhibidor) con una molcula especfica del sistema biolgico
Farmacologa y gentica Desde hace siglos se sabe que ciertas
enfermedades son heredita rias y ahora se comprende que las
personas con tales trastornos tienen una anomala heredable en su
DNA. En los ltimos 10 aos se han traducido con suma precisin los
genomas de seres huma nos, ratones y muchos otros organismos. Esto
abri la puerta a un notable campo de nuevas estrategias para la
investigacin y el tratamiento. En el caso de algunas enfermedades
hereditarias, ahora es posible definir con exactitud los pares de
bases del DNA que son anormales y el cromosoma en que se
encuentran. Ha sido posible corregir la anomala mediante terapia
gentica en unos cuantos modelos animales, por ejemplo con la
insercin de un gen sano apropiado en las clulas somticas. Se ha
intentado la tera- pia gnica en clulas somticas humanas, pero las
dificultades tcnicas son enormes. Los estudios de un receptor o
ligando endgeno recin descu biertos se confunden a menudo por el
conocimiento incompleto de la funcin exacta de ese receptor o
ligando. Una de las nuevas tcnicas genticas ms poderosas es la
capacidad para criar anima les (casi siempre ratones) en los que se
elimina el gen para un receptor o ligando endgeno; es decir, se
mutan para que ese pro ducto gnico est ausente o carezca de funcin.
Los ratones homo cigotos con bloqueo gnico casi siempre presentan
supresin completa de esa funcin, mientras que los animales
heterocigotos suelen tener una supresin parcial. La observacin del
comporta miento, bioqumica y fisiologa de los ratones con genes
desactiva dos define a menudo con claridad la funcin del producto
gnico faltante. Cuando los productos de un gen particular son tan
esen ciales que ni siquiera los heterocigotos sobreviven al
nacimiento, en ocasiones es posible criar versiones con
desactivacin gnica que slo tengan supresin limitada de la funcin.
Por el contrario, se han criado ratones con activacin gnica que
expresan canti dades excesivas de protenas de inters. Algunos
pacientes responden a dosis estndar de ciertos frma cos con mayor
sensibilidad de la habitual. Ahora es claro que esta sensibilidad
intensificada se debe con frecuencia a una modificacin gentica muy
pequea que reduce la actividad de una enzima par ticular encargada
de eliminar ese frmaco. (Estas variaciones se des criben en el
captulo 4.) La farmacogenmica (o farmacogentica) es el estudio de
las variaciones genticas que producen diferencias en la respuesta
farmacolgica entre individuos o poblaciones. Es posible que los
mdicos futuros valoren a cada paciente en relacin con varias de
estas diferencias antes de prescribir un frmaco.
18. 4 SecCin I Principios bsicos que desempea una funcin
reguladora. Esta molcula blanco se denomina receptor. La naturaleza
de los receptores se describe con ms detalle en el captulo 2. En un
nmero muy pequeo de casos, los frmacos conocidos como antagonistas
qumicos pueden inter- actuar en forma directa con otros frmacos,
mientras que unos cuantos compuestos (agentes osmticos) lo hacen de
manera casi exclusiva con molculas de agua. Los frmacos pueden
sintetizarse dentro del cuerpo (p. ej., hormonas) o pueden ser
sustancias que no se sintetizan en el cuerpo (xenobiticos, del
griego xenos, que signi- fica extrao). Los venenos son sustancias
que tienen efectos casi exclusivamente dainos. Sin embargo,
Paracelso (1493-1541) acu la famosa frase la dosis hace al veneno,
lo que significa que cual- quier sustancia puede ser nociva si se
consume en las dosis incorrec- tas. Por lo general, las toxinas se
definen como venenos de origen biolgico, es decir, producidas por
plantas o animales, a diferencia de los venenos inorgnicos, como el
plomo y el arsnico. Para que una molcula del frmaco tenga una
interaccin qumica con su receptor, debe tener el tamao, carga
elctrica, forma y compo- sicin atmica adecuados. Adems, muchas
veces un frmaco se aplica en un sitio distante del sitio de accin;
por ejemplo, una pastilla que se toma por va oral para aliviar la
cefalea. Por lo tanto, un frmaco til debe tener las propiedades
necesarias para transportarse desde su sitio de administracin hasta
el sitio de accin. Por ltimo, para que un frmaco sea prctico debe
desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo razonable para que
sus efectos tengan una duracin apropiada. La naturaleza fsica de
los frmacos Los frmacos pueden ser slidos a temperatura ambiental
(p. ej., cido acetilsaliclico, atropina), lquidos (p. ej.,
nicotina, etanol) o gaseosos (p. ej., xido nitroso). A menudo esta
caracterstica determina la mejor va de administracin. Las vas de
administracin ms frecuentes se describen en el cuadro 3-3. Todas
las diversas clases de compuestos orgnicos (carbohidratos,
protenas, lpidos y sus constituyentes) estn representadas en la
farmacologa. Como se indic antes, los oligonu- cletidos, en la
forma de pequeos segmentos de RNA, ya se emplean en estudios
clnicos y estn a punto de introducirse en la teraputica. Varios
compuestos tiles o peligrosos son elementos inorgnicos, como el
litio, el hierro y los metales pesados. Muchos frmacos orgni- cos
son cidos o bases dbiles. Este hecho tiene implicaciones importan-
tes para la forma en que el cuerpo los metaboliza, ya que las
diferencias de pH en los diversos compartimientos del cuerpo pueden
alterar el grado de ionizacin de tales sustancias (vase la seccin
siguiente). Tamao del frmaco El tamao molecular de los frmacos es
variable, desde muy pequeo (ion litio, con peso molecular de 7)
hasta muy grande (p. ej., alteplasa [t-PA], una protena con peso
molecular de 59 050). Sin embargo, la mayor parte de los frmacos
posee un peso molecular de 100 a 1 000. Es probable que el lmite
inferior de este intervalo estrecho se esta- blezca por los
requerimientos para la especificidad de su efecto. Para tener un
buen ajuste con un solo tipo de receptor, una molcula debe tener
una forma, carga y otras propiedades lo bastante singulares para
impedir su unin con otros receptores. Para lograr esta unin
selectiva, en la mayor parte de los casos la molcula debe tener al
parecer un tamao mnimo de 100 unidades de peso molecular. El lmite
superior del peso molecular depende sobre todo de la necesidad de
que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej., del sitio
de administracin al sitio de accin). Los frmacos mucho ms grandes
de 1 000 unidades de peso molecular no se difunden con facilidad
entre los compartimientos corporales (vase Penetracin, ms adelante
en el texto). Por lo tanto, los compuestos muy grandes (casi
siempre protenas) deben administrarse con frecuencia directa- mente
en el compartimiento en el que deben ejercer su efecto. En el caso
de la alteplasa, una enzima para disolver cogulos, se aplica en el
compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial.
Reactividad del frmaco y unin frmaco-receptor Los frmacos
interactan con los receptores mediante fuerzas qumi- cas o enlaces.
stos son los tres tipos principales: covalente, elec- trosttico e
hidrfobo. Los enlaces covalentes son muy fuertes y en muchos casos
son irreversibles en condiciones biolgicas. En conse- cuencia, el
enlace covalente formado entre el grupo acetilo del cido
acetilsaliclico y la ciclooxigenasa, la enzima que es su sitio
efector en las plaquetas, no es fcil de romper. El efecto
bloqueador de la agre- gacin plaquetaria del cido acetilsaliclico
dura mucho despus de la desaparicin del frmaco del torrente
sanguneo (unos 15 min) y slo se revierte con la sntesis de la
enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que tarda varios das.
Otros ejemplos de frmacos forma- dores de enlaces covalentes muy
reactivos son los agentes alquilantes del DNA que se emplean en la
quimioterapia para el cncer a fin de interrumpir la divisin celular
en el tumor. El enlace electrosttico es mucho ms frecuente que el
covalente en las interacciones frmaco-receptor. Los enlaces
electrostticos varan desde uniones relativamente fuertes entre
molculas inicas con carga permanente hasta enlaces de hidrgeno ms
dbiles e interacciones dipolares inducidas muy dbiles, como las
fuerzas de van der Waals y fenmenos similares. Los enlaces
electrostticos son ms dbiles que los covalentes. Los enlaces
hidrfobos casi siempre son bastante dbiles; es pro- bable que
tengan importancia en las interacciones de los frmacos muy
liposolubles con los lpidos de las membranas celulares y tal vez en
la interaccin de los frmacos con las paredes internas de los sacos
receptores. La naturaleza especfica de un enlace frmaco-receptor
particular tiene menos importancia prctica que el hecho de que los
frmacos que forman enlaces dbiles con sus receptores casi siempre
son ms selectivos que los compuestos que se unen mediante enlaces
muy fuertes. Esto se debe a que los enlaces dbiles requieren un
ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para que se
produzca la interaccin. Slo es probable que unos cuantos tipos de
receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura
farmacolgica par- ticular. Por consiguiente, si se desea disear un
frmaco de accin corta muy selectivo para un receptor particular,
deben evitarse las molculas muy reactivas que forman enlaces
covalentes y elegir en su lugar molculas que forman enlaces ms
dbiles. Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido
qu- mico ejercen efectos farmacolgicos de consideracin. Por
ejemplo, el xenn, un gas inerte, tiene efectos anestsicos cuando se
usa a presiones elevadas. Forma del frmaco La forma de una molcula
del frmaco debe ser tal que permita la unin con su sitio receptor
mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del
compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma
forma que una llave es complementaria de una cerradura.
19. CAPTULO 1 Introduccin 5 Adems, el fenmeno de quiralidad
(estereoisomerismo) es tan fre- cuente en la biologa que ms de la
mitad de todos los frmacos tiles corresponde a molculas quirales,
es decir, que pueden existir como pares enantiomricos. Los frmacos
con dos centros asimtricos poseen cuatro diasteremeros, como la
efedrina, un frmaco simpatico- mimtico. En la mayor parte de los
casos, uno de estos enantimeros es mucho ms potente que su
enantimero, que es su imagen en espejo, ya que tiene un mejor
ajuste a la molcula receptora. Si se imagina al sitio receptor como
un guante en el que la molcula farma- colgica debe entrar para
ejercer su efecto, est claro que un frmaco orientado a la izquierda
es ms efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su
enantimero orientado a la derecha. El enantimero ms activo en un
tipo de receptor puede no ser ms activo en otro tipo de receptor,
por ejemplo, un tipo que ejer- ciera una accin diversa. Por
ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interacta con los
adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos
enantimeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno de estos enantimeros, el
ismero (S)(), es un potente bloqueador del receptor . El ismero
(R)(+) es 100 veces ms dbil en el receptor . Sin embargo, los
ismeros tienen potencia casi equivalente como bloqueadores del
receptor . La cetamina es un anestsico intrave- noso. El enantimero
(+) es un anestsico ms potente y menos txico que el enantimero ().
Lamentablemente, el frmaco an se utiliza como mezcla racmica. Por
ltimo, dado que las enzimas casi siempre son estereoselecti- vas,
muchas veces uno de los enantimeros del frmaco es ms sus- ceptible
que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resultado, la
duracin de la actividad de un enantimero puede ser muy distinta a
la del otro. De igual manera, los transportadores del frmaco pueden
ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayora de los estudios
de eficacia clnica y eliminacin farmacolgica en seres humanos se ha
realizado con mez- clas racmicas de compuestos y no con los
enantimeros separados. Hoy en da, slo un pequeo porcentaje de los
frmacos quirales empleados en la clnica se comercializa como el
ismero activo; el resto est disponible slo en la forma de mezclas
racmicas. Como resul- tado de las dosis farmacolgicas que reciben
muchos pacientes, 50% o ms tiene menor o nula actividad, o bien
efecto txico. Algunos frmacos ya estn disponibles como mezcla
racmica y tambin en forma de ismero puro. Por desgracia, la
esperanza de que la adminis- tracin del enantimero activo puro
reduzca los efectos adversos en comparacin con los producidos con
la formulacin racmica no se ha confirmado. No obstante, existe un
inters creciente, tanto en el medio cientfico como en el
regulatorio, para que ms frmacos qui- rales estn disponibles en la
forma del enantimero activo. Ismero ms activo Regiones hidrfobas
planas Regin polar Ismero menos activo X ** FIGURA 12 Representacin
de la imposibilidad de superponer los dos estereoismeros del
carvedilol en el receptor . La superficie recep toraest
simplificada. El carbono central quiral se seala con un asterisco.
Uno de los dos ismeros se ajusta muy bien a la configuracin
tridimen sional del sitio de unin de la molcula del adrenorreceptor
(izquierda) y tres grupos, incluida una fraccin polar importante
(un grupo hidroxilo, indicado por la lnea central punteada), se
unen con las reas clave de la superficie. El ismero menos activo no
puede orientar las tres reas a la superficie receptora (derecha).
(Molcula generada mediante Jmol, un visor de Java abierto para
estructuras qumicas en 3D [http://jmol.source forge.net/] con datos
obtenidos de DrugBank [http://www.drugbank.ca].) Cuadro
11Constantes de disociacin (Kd) de los enantimeros y racemato de
carvedilol Forma de carvedilol Receptores (Kd, nmol/L 1 )
Receptores (Kd, nmol/L) Enantimero R(+) 14 45 Enantimero S() 16 0.4
Enantimeros R,S() 11 0.9 1 La Kd es la concentracin para producir
saturacin de 50% de los receptores y es inversamente proporcional a
la afinidad del frmaco por los receptores. Datos tomados de Ruffolo
RR et al: The pharmacology of carvedilol. Eur J Pharmacol
1990;38:S82.
20. 6 SecCin I Principios bsicos Diseo racional de los frmacos
El diseo racional de los frmacos supone la capacidad para predecir
la estructura molecular apropiada de un frmaco con base en la
informacin sobre su receptor biolgico. Hasta fecha reciente, nin-
gn receptor se conoca lo suficiente para posibilitar tal diseo far-
macolgico. En su lugar, los frmacos se desarrollaron mediante
pruebas aleatorias de sustancias o a travs de la modificacin de
frmacos con un efecto ya conocido (cap. 5). Pese a ello, la
caracte- rizacin de muchos receptores durante los ltimos 30 aos ha
cam- biado esta situacin. Hoy en da, unos cuantos frmacos de uso
actual se desarrollaron mediante diseo molecular con base en el
conocimiento de la estructura tridimensional del sitio receptor. Ya
se cuenta con programas computacionales que pueden optimizar repe-
tidamente las estructuras farmacolgicas para ajustarse a los
recepto- res conocidos. A medida que se conozca mejor la estructura
del receptor, el diseo racional de los frmacos ser ms frecuente.
Nomenclatura del receptor El espectacular xito de las formas ms
recientes y eficientes de iden- tificar y caracterizar a los
receptores (cap. 2) ha generado diversos sistemas distintos,
algunas veces confusos, para denominarlos. A su vez, esto ha dado
lugar a varias sugerencias acerca de mtodos ms racionales para
asignar un nombre a los receptores. Se remite al lector interesado
a las iniciativas de la International Union of Pharmacology
(IUPHAR), Committee on Receptor Nomenclature and Drug
Classification (publicado en varios nmeros de Pharma cological
Reviews), y a Alexander SPH, Mathie A, Peters JA: Guide to
receptors and channels (GRAC), 4th edition. Br J Pharmacol
2009;158(Suppl 1):S1-S254. stas son las fuentes principales para
nombrar a los receptores en los captulos de este libro.
INTERACCIONES FRMACO-CUERPO Por conveniencia, las interacciones
entre un frmaco y el cuerpo se dividen en dos clases. Las acciones
del frmaco sobre el cuerpo se denominan procesos farmacodinmicos
(fig. 1-1); los principios de la farmacodinmica se presentan con ms
detalle en el captulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en
el que se clasifica el com- puesto y constituyen el factor
principal para decidir si ese grupo representa el tratamiento
apropiado para un sntoma o enfermedad particulares. Las acciones
del cuerpo sobre el frmaco se conocen como procesos farmacocinticos
y se describen en los captulos 3 y 4. Los procesos farmacocinticos
regulan la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos, y
poseen una gran importancia prc- tica para la eleccin y
administracin de un frmaco particular a un paciente especfico, por
ejemplo, un individuo con funcin renal anormal. Los prrafos
siguientes presentan una breve introduccin a la farmacodinmica y
farmacocintica. Principios farmacodinmicos La mayor parte de los
frmacos debe unirse a un receptor para ejer- cer su efecto. No
obstante, en el plano celular, la unin del frmaco slo es el primero
de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos: Frmaco (D) +
receptor-efector (R) complejo frmaco-recep- tor-efector efecto. D +
R complejo frmaco-receptor molcula efectora efecto. D + R complejo
D-R activacin de molcula de acopla- miento molcula efectora efecto.
Inhibicin del metabolismo del activador endgeno accin in-
tensificada del activador en una molcula efectora efecto au-
mentado. Ntese que el cambio final en la funcin se logra por un
mecanismo efector. El efector puede ser parte de la molcula
receptora o una molcula separada. Una gran cantidad de receptores
se comunica con sus efectores a travs de molculas de acoplamiento,
como se des- cribe en el captulo 2. A. Tipos de interacciones
frmaco-receptor Los frmacos agonistas se unen al receptor y lo
activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa
o indirecta (fig. 1-3A). La activacin del receptor implica un
cambio en la conforma- cin en los casos que se han estudiado a
nivel de la estructura molecu- lar. Algunos receptores incorporan
el mecanismo efector en la misma molcula, por lo que la unin del
frmaco produce el efecto en forma directa, por ejemplo al abrir un
conducto inico o activar la actividad enzimtica. Otros receptores
se unen con una molcula efectora sepa- rada mediante una o ms
molculas intermedias de acoplamiento. Los cinco tipos principales
de sistemas de acoplamiento frmaco-receptor- efector se describen
en el captulo 2. Al unirse con un receptor, los antagonistas
farmacolgicos compiten con otras molculas e impi- den su unin con
dicho receptor. Por ejemplo, los antagonistas del receptor para la
acetilcolina, como la atropina, son antagonistas por- que impiden
el acceso de la acetilcolina y agonistas similares al sitio
receptor para acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado
inactivo (o algn estado distinto al activado por la acetilcolina).
Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y molculas
similares en el cuerpo (fig. 1-3B), pero su accin puede
contrarrestarse si se incrementa la dosis del agonista. Algunos
antagonistas establecen uniones muy fuer- tes con el sitio receptor
que son irreversibles o casi irreversibles, por lo que no pueden
desplazarse con el aumento de la concentracin del agonista. Los
frmacos que se unen con la misma molcula receptora, pero no impiden
la unin del agonista, actan en forma alostrica y pueden
intensificar (fig. 1-3C) o inhibir (fig. 1-3D) la accin de la
molcula agonista. La inhibicin alostrica no se contrarresta con una
dosis mayor del agonista. B. Agonistas que inhiben sus molculas de
unin Algunos frmacos se asemejan a agonistas porque inhiben a las
molculas que terminan la accin de un agonista endgeno. Por ejemplo,
los inhibidores de la acetilcolinesterasa lentifican la destruc-
cin de la acetilcolina endgena, lo que produce efectos colinomi-
mticos que se parecen en grado notable a la accin de las molculas
agonistas en el receptor colinrgico, aunque los inhibidores de la
colinesterasa no se unen o lo hacen slo en forma incidental, con
los receptores colinrgicos (cap. 7). Puesto que amplifican los
efectos de los ligandos agonistas liberados por mecanismos
fisiolgicos, algunas veces sus efectos son ms selectivos y menos
txicos que los de los agonistas exgenos. C. Agonistas, agonistas
parciales y agonistas inversos La figura 1-4 describe un modelo til
de interaccin frmaco-recep- tor. Como ya se indic, se ha postulado
que el receptor existe en las
21. CAPTULO 1 Introduccin 7 formas inactiva, no funcional (Ri)
y activada (Ra). Las consideracio- nes termodinmicas indican que
incluso en ausencia de cualquier agonista, parte del receptor debe
existir en su forma Ra parte del tiempo y puede tener los mismos
efectos fisiolgicos que la actividad inducida por un agonista. Este
efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se denomina
actividad constitutiva. Los agonistas son los frmacos que poseen
una afinidad mucho mayor por la configura- cin Ra y la estabilizan,
de tal manera que un elevado porcentaje de la reserva total se
encuentra en la fraccin Ra-D y se produce un efecto intenso. La
identificacin de la actividad constitutiva depende de la densidad
del receptor, la concentracin de molculas de aco- plamiento (si se
trata de un sistema acoplado) y del nmero de efectores en el
sistema. Cuando muchos frmacos agonistas se administran en concen-
traciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden
activar sus sistemas receptor-efector a la mxima extensin de la que
el sistema es capaz, es decir, que cambian casi toda la reserva del
receptor a la forma Ra-D. Estos frmacos se denominan ago- nistas
totales. Otros frmacos, los agonistas parciales, se unen con los
mismos receptores y los activan de la misma forma, pero no inducen
una respuesta tan intensa, sin importar cun alta sea su
concentracin. En el modelo de la figura 1-4, los agonistas parcia-
les no estabilizan la configuracin Ra en forma tan completa como
los agonistas parciales, por lo que una fraccin significativa de
los receptores se encuentra en la reserva Ri-D. Estos compuestos
tie- nen eficacia intrnseca baja. En consecuencia, el pindolol, un
agonista parcial del receptor adrenrgico , puede actuar como
agonista (si no existe un agonista total) o como antagonista (en
pre sencia de un agonista total como la adrenalina) (cap. 2). La
eficacia intrnseca es independiente de la afinidad (como suele
medirse) por el receptor. En el mismo modelo, la accin del
antagonista convencional puede explicarse como la conservacin de
las fracciones de Ri y Ra en las mismas cantidades relativas en que
se encontraban en ausen- cia de cualquier frmaco. En esta situacin
no se observara cambio alguno, por lo que parecera que el frmaco
carece de efecto. Sin embargo, la presencia del antagonista en el
sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas al receptor e
impide el efecto agonista habitual. Esta accin bloqueadora se
conoce como antagonismo neutral. + Frmaco Receptor Agonista
Activador alostrico Inhibidor alostrico Inhibidor competitivo D C B
A Efectos Dosis logartmica Respuesta A+C A solo A+B A+D FIGURA 13
Los frmacos interactan con los receptores de varias maneras. Los
efectos de estas interacciones se representan en forma diagramtica
en las curvas dosis-respuesta de la derecha. Los frmacos que
alteran la respuesta agonista (A) pueden activar el sitio de unin
ago nista, competir con el agonista (inhibidores competitivos, B) o
actuar en sitios separados (alostricos, lo que aumenta (C) o
disminuye (D) la res puesta al agonista. Los activadores alostricos
(C) pueden incrementar la eficacia del agonista o su afinidad de
unin. La curva mostrada refleja un aumento de la eficacia; un
incremento de la afinidad producira un desplazamiento de la curva a
la izquierda.
22. 8 SecCin I Principios bsicos Qu ocurre si un frmaco tiene
afinidad mucho mayor por el estado Ri que por Ra y estabiliza un
porcentaje considerable de la reserva Ri-D? Dicho frmaco reduce
cualquier actividad constitu- tiva, lo que tiene efectos opuestos a
los efectos obtenidos con los agonistas convencionales en ese
receptor. Estos frmacos se llaman agonistas inversos (fig. 1-4).
Uno de los ejemplos mejor docu- mentados de este tipo de sistema es
el receptor-efector para el cido aminobutrico (GABAA) (un conducto
de cloro) en el sistema nervioso. Este receptor se activa con el
transmisor endgeno GABA e inhibe a las clulas postsinpticas. Los
agonistas exgenos convencionales, como las benzodiazepinas, tambin
facilitan el sistema receptor-efector y producen inhibicin similar
a la de GABA con sedacin como resultado teraputico. Esta inhibicin
puede bloquearse con antagonistas neutrales convencionales, como el
flumazenilo. Adems, se ha descubierto que los agonistas in versos
causan ansiedad y agitacin, lo contrario a la sedacin (cap. 22). Se
han encontrado agonistas inversos similares para los
adrenorreceptores ; receptores para histamina H1 y H2; y varios
sistemas de receptores. D. Duracin de la accin farmacolgica La
terminacin de la accin de un frmaco es resultado de uno de varios
procesos. En algunos casos, el efecto slo dura mientras el frmaco
ocupa el receptor y la disociacin del frmaco y el receptor termina
en forma automtica el efecto. Sin embargo, en muchos casos la accin
persiste despus que el frmaco se disocia ya que, por ejemplo,
alguna molcula de acoplamiento an est en su forma activa. En el
caso de los frmacos que forman enlaces covalentes con el sitio
receptor, es posible que el efecto persista hasta que se des- truya
el complejo frmaco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o
enzimas, como se describi antes para el cido acetilsaliclico.
Adems, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos de
desensibilizacin para prevenir la activacin excesiva cuando las
molculas agonistas siguen presentes por largos periodos (vase el
captulo 2 para consultar ms detalles). E. Receptores y sitios de
unin inertes Para funcionar como receptor, una molcula endgena debe
ser en primer lugar selectiva al elegir los ligandos (molculas de
frmacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su funcin al
unirse, de tal manera que se altere la funcin del sistema biolgico
(clula, tejido, etc.). La caracterstica de selectividad es
necesaria para evitar la activacin constante del receptor mediante
la unin no selectiva de varios ligandos diferentes. Est claro que
la capacidad para cam- biar la funcin es necesaria para que el
ligando tenga un efecto far- macolgico. El cuerpo contiene una gran
variedad de molculas capaces de unirse con frmacos y no todas estas
molculas endgenas poseen actividad reguladora. La unin de un frmaco
con una mo lcula no reguladora, como la albmina plasmtica, no
produce un cambio discernible en la funcin del sistema biolgico,
por lo que esta molcula endgena puede denominarse sitio de unin
inerte. No obstante, esta unin no carece del todo de importancia,
dado que afecta la distribucin de la sustancia en el cuerpo y
determina la cantidad de frmaco libre que hay en circulacin. Estos
dos factores tienen importancia farmacocintica (cap. 3). Principios
farmacocinticos En el tratamiento prctico, un frmaco debe ser capaz
de llegar al sitio de accin pretendido despus de administrarlo por
alguna va conveniente. En muchos casos, el frmaco activo es lo
bastante lipo- soluble y estable para administrarlo como tal. No
obstante, en algu- nos casos debe administrarse un precursor qumico
inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que luego se
convierte en el compuesto activo mediante procesos biolgicos dentro
del cuerpo. Este precursor qumico se llama profrmaco. Slo en unas
cuantas situaciones es posible aplicar un frmaco directamente en el
tejido en el que ejerce sus efectos, como la aplicacin tpica de un
agente antiinflamatorio a la piel o mucosa inflamadas. Lo ms
frecuente es que el medicamento se introduzca en un comparti-
miento corporal, por ejemplo el intestino, y que deba desplazarse a
su sitio de accin en otro compartimiento, como el cerebro en caso
de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el frmaco
se absorba desde el sitio de administracin al torrente sanguneo y
que se distri- buya a su sitio de accin luego de atravesar varias
barreras que separan a estos compartimientos. Para que un frmaco
que se administra por Ri Ra Ra DRi D D D Efecto Ra + Da Ra + Dpa Ra
+ Ri Ri + Di Dosis logartmica Actividad constitutiva Respuesta Ra +
Dant + Ri + Dant Antagonista Agonista inverso Agonista parcial
Agonista total Efecto FIGURA 14 Un modelo de interaccin
frmaco-receptor. El receptor es capaz de asumir dos conformaciones.
En la conformacin Ri est inactivo y no produce efecto, aun cuando
se combine con una molcula farmacolgica. En la conformacin Ra, el
receptor puede acti var mecanismos que producen un pequeo efecto
observable, incluso en ausencia de un frmaco (actividad
constitutiva). En ausencia de fr macos, las dos isoformas estn en
equilibrio y se favorece la forma Ri. Los agonistas totales
convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la conformacin
Ra, por lo que la accin de masa favorece la forma cin del complejo
Ra-D, con un efecto mucho mayor. Los agonistas parciales muestran
afinidad intermedia por ambas formas, Ri y Ra. Segn esta hiptesis,
los antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas
formas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad
constitutiva. Por otro lado, los agonistas inversos tienen una
afinidad mucho mayor por la forma Ri, reducen su actividad constitu
tiva y pueden producir un efecto fisiolgico opuesto.
23. CAPTULO 1 Introduccin 9 va oral ejerza un efecto en el
sistema nervioso central, estas barreras incluyen los tejidos que
conforman la pared del intestino, las paredes de los capilares que
irrigan el intestino, la barrera hematoenceflica y las paredes de
los capilares que irrigan el cerebro. Por ltimo, despus de
desencadenar su efecto, un frmaco debe eliminarse a una veloci- dad
razonable mediante desactivacin metablica, por excrecin del cuerpo
o por una combinacin de estos procesos. A. Penetracin La penetracin
de los frmacos ocurre por varios mecanismos. Es frecuente la
difusin pasiva en un medio acuoso o lipdico, pero hay procesos
activos que participan en el desplazamiento de muchos frmacos,
sobre todo aquellos con molculas demasiado grandes para difundirse
con facilidad (fig. 1-5). 1. Difusin acuosa. La difusin acuosa
ocurre dentro de los com- partimientos acuosos ms grandes del
cuerpo (espacio intersticial, citosol, etc.) y a travs de las zonas
de oclusin en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial
de los vasos sanguneos por los poros acuosos, que en algunos
tejidos permiten el paso de molculas con peso molecular hasta de 20
000 a 30 000* (fig. 1-5A). La difusin acuosa de las molculas