Fisiologia de la coagulacion

Hemostasia: Mecanismo de defensa proteger la integridad del sistema vascular despues de una lesion tisular.

Finalidad: Detener el sangrado cuando un vaso sanguineo, de mayor o menor calibre, se ha roto.

Conceptos basicosConceptos basicos

Conceptos basicosConceptos basicos

FibrinolisisMecanismos de seguridad

HemostasiaHemostasiaLa hemostasia depende del equilibrio pro y anti coagulante:

Componentes de la Componentes de la hemostasiahemostasia

Hemostasia Primaria

Hemostasia Secundaria

Mecanismos de la Mecanismos de la hemostasiahemostasiaMecanismos:- Espasmo vascular o vasoconstriccion Neurogenos reflejos Espasmo miogeno local Factores humorales

- Formacion de un tapon plaquetario

- Coagulacion de la sangre -Restaurar circulacion

Clasificacion de Clasificacion de Hemostasia Hemostasia

Hemostasia primariaHemostasia primaria

2 fases: Fase vascular Fase plaquetaria

Hemostasia PrimariaHemostasia PrimariaFase Vascular: Propiedades del endotelio:

Anticoagulantes

-Moleculas analogas a la heparina =la antitrombina III, inactivan la trombina, al factor Xa. y otros-Trobomodulina: Se une a trombina, activa la proteina C y esta inactiva los factores Va y VIIIa..

Procoagulantes

-IL1 y TNF alfa= Sintesis de factor tisular-Sitio de union a formas activas de factor aIX aX

Fibrinolotico=t-PA activa plasminogeno

Hemostasia PrimariaHemostasia PrimariaFase vascularVasoconstriccion: Depende de la integridad vascular

• Serotonina plaquetaria

• Endotelina• TxA₂• Ausencia de ON• Ausencia de

PGI2

• Espasmo vascular inmediato ante injuria• Local y refleja (SNC)• Disminucion del diametro del vaso

Fase Vascular:

Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria

Fase Plaquetaria Plaquetas:•Celulas enucleadas de 1-2 micras•Generadas en la medula osea x fragmentacion de los megacariocitos, por estimulo de la trombopoyetina

•Circulan en forma no activa, expresando pocas moleculas•En sangre 150-440 x10⁹.•Vida media: 7-10 dias.


Polifosfatos

Fase Plaquetaria•Fibras de colageno•Plaquetas circulante se adhieren •Cierre el defecto endotelial •Cambios metabolicos, que promueven la continuidad de la hemostasia


Reaccion plaquetaria

Adhesión plaquetaria


Dominio A1

PlaquetasProt. Mac 1

I,III, VI

Adhesión plaquetaria


Fosfatidilserina=>protrombinasa=>Trombina

Secrecion plaquetaria. La union de agonistas tales como adrenalina, colagena o trombina a receptores de la superficie de las plaquetas, activa dos enzimas de membrana: fosfolipasa C y fosfolipasa A2. =>fosfolipido=FC y Ca=Trombina

Fosfolípidos

Ácido araquidónico

Fosfolipasa A2 Tromboxano A2

Reclutamiento

Ciclo-oxigenasa

Plaqueta

ATP

AMPc (-)Fosfolipasa C

Hidrolisis fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2 )

(DAG) e (IP3).

Ca2+


PGG2 PGH2 TxA2 sintasa



Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria• PAR 1: Receptor de siete dominios

transmembrana acopladoa proteina G,> señalizacion

• PAR 4 Contribuye a altas dosis de trombina, senalizacion lenta

Se activa mediante la escision de un 41 amino - acido peptido extracelular desde el extremo N-terminal del receptor

La eliminacion de este peptido resultados en un nuevo extremo amino-terminal , que actúa como un " ligando atado , " mediante la union a otra region de PAR1 con activacion y transduccion de señales .

Arg 41 y Ser 42.

Fosfolipasa c

hidrólisis de fosfoinositida

Fosforilacion

TxA2: Activar más plaquetas, contraerá las células del músculo liso vascular.

Receptor de prostanoide tromboxano ( TP ) de la familia de los receptores G acoplados a la proteína .

Hay dos TP:TPα (dominante) y TPβ Diferencia en afinidad: Baja afinidad agregación de plaquetas y la secreción de gránulos , Alta afinidad cambio conformacional de plaqueta


Gq: Activación de la PLC, IP3/DAG - Ca + / + cascada de señalización de PKC Agregación y la secreción plaquetaria

Gα12 13: senalizacion Rho, Cambios de forma de la plaqueta y agregacion. Gs:Activa adenilato ciclasa,aumento de AMPc

Gi:Inactiva adenilato ciclasa, disminucion de AMPc


Fosfolipasa c

hidrólisis de fosfoinositida

Fosforilacion


Tres mecanismos de inhibicion plaquetaria:1.Aumenta indirectamente AMPc por inhibicion de la fosfodiesterasa 3 ;AMPc +GMPc inhiben agregacion plaquetaria 2.GMPc inhibe la activacion de la fosfatidilinositol-3 cinasa que produce la activa de la GPIIb/ IIIa313.GMPc fosforila del receptor del TxA2 e inhibe su funcion.

Prostaciclina: Producida a través del sistema de la COX y la prostaciclina sintasa Efecto vasodilatadorReduce la activación y la agregación de las plaquetas manteniéndolas en un estado no activo.

Adenilato ciclasa plaquetaria =>Aumenta AMPc => fosforilación de la VASP(en ihibición de la GPIIb/IIIa3) e inhibición de la desgranulación plaquetaria

Agregacion plaquetaria:

Las plaquetas activadas expresan receptores para el fibrinogeno y comienzan a agregarse para formar una red en la que se atrapan eritrocitos y leucocitos


ADP TA2TrombinaPGI2

On

Tres efectos principales: 1)Secrecion del contenido de los granulos intracelulares de la plaqueta; 2) Exposicion de receptores de superficie para las proteinas plasmaticas (particularmente fibrinogeno y factor de vW)3) Alteracion de la estructura lipidica de la membrana plaquetaria, que interacciona con factores de la coagulacion plasmatica.


Coagulacion: Tiene como finalidad formar trombina para convertir fibrinogeno en fibrina y reforzar tapon hemostasico primario .

REACCIÓN CATABOLIZADA POR TROMBINA con su precursor PROTROMBINA

FIBRINÓGENO → FIBRINA

Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria

Factores de coagulación

◦ Proteínas que participan en la formación del

coagulo

◦ 13 factores

◦ Necesitan de cofactores para su activación




Todos son sintetizados en higado◦ Factor Von W

Megacariocitos y celulas endoteliales

Factores dependientes de vitamina K ◦ II

◦ VII

◦ IX

◦ X


Historia

1730, Primera descripcion

1800, Modelos de coagulacion

1834=>Trombina

1900 , Factores de coagulacion

1964, Cascada de MacFarlane: La coagulacion =

una serie de pasos de activacion proteolitica

secuencial

◦ Entender problema de formacion del trombo.

◦ Dos vias


Extrínseca

◦ Factor tisular

◦ Factor VII

Intrínseca

◦ Factores: XII,XI,IX,VIII

Factor x


proenzima =>proteasa activa,

SISTEMA DE CALICREINAS-SISTEMA DE CALICREINAS-CININASCININASLa precalicreina esta

presente en el plasma como un precursor inactivo de la enzima proteolitica calicreina.

El sustrato es el cininógeno ( una alfa globulina plasmática)

La precalicreina se puede convertir en la enzima activa de diversas formas

Formas de cininógeno:

1.Cininógeno de alto peso molecular (110,000)

2.Cininógeno de bajo peso molecular (70,000)

1994

◦ Huston ( Schafer et al.)

◦ Carolina del Norte (Monroe et al.)

Presentacion de una nueva cascada

Conceptos que tenian en cuenta la

homeostasia plaquetaria , superficie de

membrana y factor tisular


RECEPTORES DE LAS RECEPTORES DE LAS CININASCININAS B1, inducibles( inician

respuestas inflamatorias y dolorosas)

Ausentes en la mayoria de los tejidos normales

Inducibles en pocas horas en condiciones de inflamacion y lesion tisular

Las citoquinas como la IL-1 son las responsables de esta induccion

Responden al metabolito de la bradicina;des-Arg-bradicinina

Funciones en la inflamacion y la hiperalgesia

B2 , constitutivos;

Estan presentes en la mayoria de las celulas y los tejidos normales y son activados por bradicinina y calidina, pero no por el metabolito de la bradicinina

Vasodilatacion, aumento de la permeabilidad vascular, transporte electro genico, estimulacion de terminaciones sensoriales

Nueva cascada

◦ Teoria del factor tisular: Complejo factor tisular

factor VII participan en activación del factor X

◦ Proceso realiza en tres fases


Presenta la formacion de fibrina:

◦ Coagulacion (trombina)

◦ Actividad de la plaqueta

Unión de dos factores Generan la formación del coagulo


Rev Esp Cardiol. 2007;60(12):1217-9

Cascada de coagulacionCascada de coagulacion

Fase inicial

◦ Complejo factor tisular-factor VII

Activan de forma indirecta factor IX

Activando factor X Activación de protrombina en trombina



Fase de amplificacion

Trombina formada

Activacion de factores XI, VIII, y VCalcio de sangre y fosfolipidos

Acelera la activacion plaquetariaSimultaneamente se generan procesos en superficie de plaqueta para su activacion



Fase de propagacion

Activacion de factor X

Formacion de complejo protombinasa

Formacion de trombina

Activacion de plaquetasActivacion de los cofactores V (FV) y VIIIActivacin de factor XIII y TAFI


Complejo tenasa VIIIa IX a


Hemostasia secundaria: Hemostasia secundaria: Fase de coagulacion

Cascada de coagulaciónCascada de coagulación

Fases Células Proteínas de coagulación

Iniciación MacrófagosFibroblastosendotelio

Factor tisular Factor VIIFactor IX

Amplificación Plaquetas Factor VFactor VIIIFactor X

propagación plaquetas Factor Xtrombina

La fibrinolisis: Disolucion de coagulos previene el deposito de fibrina en el vaso o e una cicatriz

Destruccion del coagulo (fibrinolisis)

Activador tisular y activador tipo urocinasa

residuos de lisina

Sistemas Anticoagulantes Naturales

Inhibidor de la vía del Factor tisular (TFPI)

Antitrombina

Proteina C/S

Mecanismos de controlMecanismos de control

Sistema heparan sulfato-antitrombina III

◦ Antitrombina III

Proteasa inhibitoria plasmatica

Inhibe trombina y factor Xa

Inhibe factores XII y XI activados

Inhibición de trombina y factor Xa es la base de acción de heparina


Proteina C y proteina S

◦ Activacion por sistema trombina trombodulina

◦ Degrada factor V y VIII

Responsables de protombinasa

Mecanismos de controlMecanismos de controlTrombodulina

◦ Trombodulina ( proteína transmembrana)

◦ Unión de trombina


Inhibicion de factor de crecimiento tisular

Inhibición de factor XaInhibición de factor VII

Proteasa plasmática Sintetizada en

microvasculatura20% asociado a

lipoproteinas

Proteasa plasmática Sintetizada en

microvasculatura20% asociado a

lipoproteinas


Prostaciclina

◦ Inhibe la agregacion plaquetaria

◦ Induce vasodilatacion

◦ Via de acido araquidonico


Ciclooxigenasas

◦ Cox1- Cox2

◦ Cox 2

Generadora de Prostaciclina

Inducida por:

Factores de crecimiento.

Citoquinas de macrofagos

GRACIASGRACIAS

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