Asignatura: Análisis de Medicamentos.

Carrera: Farmacia.

Año: 2009

JTP a/c Adj.: Farm. Tauguinas, Alicia L.

JTP: Farm. Orianki, María Alejandra.

Integrantes del Grupo: Caro, Gabriela Alejandra Cristaldo, María Ofelia Enriquez, Jessica Solange Martínez Medina, Juan José Melgar, Gisela Marisel Quintana, Silvia Griselda Quintana, Zulma Beatriz Vicentín, Ivana Magda

MONOGRAFÍA DE SUSPENSIÓN ORAL DE ALBENDAZOL

Presentación

Droga seleccionada: Albendazol

Formulación y componentes:

ALBENDAZOL 4,00 GCarboximetilcelulosa Sódica (CMC) 1,30 gGlicerina 5,00 mLPolisorbato 80 (Tween 80) 0,20 mLMetilparabeno (Nipagín) 0,20 gPropilparabeno (Nipazol) 0,02 gAlcohol Etílico c.s.Sacarina 0,10 gAceite de Naranja 0,30 gAmarillo Brillante 3 gotasAgua Destilada 100,00 mL

Forma farmacéutica: Suspensión Oral.

Prospecto:AFOREX ® AlbendazolANTIHELMINTICOFORMULAComprimidosCada comprimido contiene:Albendazol .................... ................... 200 mgExcipientes …………………………….. c.sSuspensiónCada frasco de 10 ml contiene:Albendazol .................... ................... 400 mgExcipientes ……………………………. c.sPROPIEDADESEl albendazol es un carbamato benzoimidazólico que presenta un amplio espectro antihelmíntico, particularmente contra nematodos gastrointestinales.Su acción la ejerce principalmente a nivel intraluminal, bloqueando la polimerización de los microtúbulos y la captación de glucosa en el parásito, lo cual lleva a una depleción de energía (glucógeno, ATP) que inmoviliza inicialmente el parásito (evitando migraciones erráticas) para finalmente producir su muerte, siendo evacuado con las heces.INDICACIONESAFOREX ® está indicado en el tratamiento de parasitosis intestinal: ascariasis producida por Áscaris lumbricoides, enterobiasis por Enterobius vermicularis, uncinariasis por Ancylostoma duodenale, Necator americanus, trichuriasis por Trichuris trichiura; Hymenolepis nana, Taenia sp, Strongyloides stercoralis, O. viverrini, C. sinensis, larva migrans cutánea y G. spinigerum, además de actuar sobre la Taenia saginata y la Taenia solium.

En neurocisticercosis, en el tratamiento pre-quirúrgico y quirúrgico de la hidatidiosis, se sugiere la administración de albendazol para reducir el riesgo de extensión de la infección. También tiene actividad contra Giardia lamblia.DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIONDosis: Administrar según prescripción médica o bien:Adultos y niños mayores de 2 años: Ascariasis, trichuriasis, uncinariasis, teniasis:400 mg (2 comprimidos o 1 frasco de 10 ml) una vez al día, durante 3 días.Enterobiosis: 400 mg (2 comprimido o 1 frasco de 10 ml) como dosis única.Neurocisticercosis: Adultos: 15 mg/Kg. peso/día, por 30 días, niños: 15 mg/Kg. peso día, por 8 días.No son necesarios procedimientos especiales como ayuno o uso de laxantes.Instrucciones de uso y manejo: Suspensión: agite bien antes de su uso. Si es necesario, repetir el tratamiento después de 15 días, dado el ciclo vital de los parásitos.Vía de administración: oralEFECTOS ADVERSOSSe puede presentar dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, cefalea, mareo y vértigo. En raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad de tipo dermatológico y alopecia. El albendazol también puede producir elevación leve a moderada de las enzimas hepáticas y en casos raros, puede producir hepatotoxicidad; también puede producir leucopenia y más raramente granulocitopenia y/o trombocitopenia.CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad a los benzoimidazoles, embarazo, lactancia, cisticercosis ocular.No se recomienda su uso en pacientes con alteración de la función hepática.PRECAUCIONES Y ADVERTENCIASNo administrar a niños menores de 2 años.Embarazo, lactancia, insuficiencia hepática.Los pacientes que están siendo tratados para neurocisticercosis deben recibir la terapia anticonvulsiva y de esteroides adecuada a las necesidades. Se deben considerar los corticosteroides orales o intravenosos para prevenir episodios hipertensivos cerebrales durante la primera semana de tratamiento anticisticercosis.INTERACCIONESEl albendazol interactúa con: teofilina, cimetidina y anticonvulsivantes.La administración de dexametasona y praziquantel pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de albendazol.Los alimentos aumentan la absorción de albendazol.CONDICIONES DE ALMACENAMIENTOAlmacenar en lugar seco a temperatura ambiente no mayor a 30 ºC.PRESENTACIONESAFOREX ® Caja x 6 comprimidos.AFOREX ® suspensión, caja x 3 frascos de 10 ml.Fabricado por:GRUPO ALCOS S.A.División:LABORATORIOS ALCOSwww.grupoalcos.comRegente Farmacéutico:Dr. Cosme Liendo R.Autorizado por el Ministerio de SaludAFOREX ® comprimidos – Registro Sanitario. NN-20986/2005

AFOREX ® suspensión - Registro Sanitario: NN-19209/2005La Paz – Bolivia

Información general de la droga

Albendazol

C12H12N3O2S PM: 265,33Metil-5-(propiltio)-2-benzimidazolcarbamato [54965-21-8]Características generales (Rémington):Cristales incoloros que se funden a alrededor de 209 ˚C, con descomposición.Insolubles en agua; soluble en dimetilsulfóxido (DMSO), acido acético, ácidos fuertes o bases; puede regenerarse a partir de estas soluciones por neutralización si no se calienta o conserva durante un periodo demasiado prolongado.

Control de Calidad del Principio Activo

AlbendazolEl Albendazol contiene no menos de 98,0% y no más de 120,0%de C12H15N3O2S calculado con respecto a la sustancia seca.Envasado y Almacenamiento: conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada.Estándares de referencia USP-ER Albendazol USP.Identificación:

A. Absorción en el infrarrojo (197M).(197) Absorción en el Infrarrojo: se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada.Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a

menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

B. El valor Rf de la mancha principal observada en el cromatograma de la soluciónde prueba corresponde al valor de la mancha principal observada en el cromatograma de la solución estándar, tal como se obtuvieron en la prueba de pureza cromatografía.Pureza:

A. Perdida por secado (731): Secar a 150· durante 4 horas: no pierde más de 0,5%de su peso.(731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min. en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo.Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada.

B. Residuo de incineración (281): no más de 0,2%(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600 ± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con

acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rastreable al Instituto Nacional de Normas y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.

C. Pureza cromatográfica: disolver 50 mg en 3,0ml de acido acético glacial en unmatraz volumétrico de 5 ml, diluir a volumen con acido acético glacial y mezclar. De la misma manera, preparar una solución estándar que contenga 5 mg de ER Albendazol USP por ml. Transferir 1,0 ml de solución estándar a un matraz volumétrico de 100ml, diluir a volumen con acido acético glacial y mezclar (solución estándar diluida).Aplicar porciones de 10 µg de la solución prueba, y la solución estándar, la solución estándar diluida a una placa para cromatografía (621) recubierta con una capa de 0,25 mm de una mezcla de gel de sílice y dejar que las manchas se sequen. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acido acético glacial y éter (60:10:10) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el disolvente se evapore y examinar la placa bajo una luz UV de longitud de onda corta: con excepción de la mancha principal, ninguna mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba es mas o grande o mas intensa que la mancha principal obtenida con la solución estándar diluida (0,5%).(621) Cromatografía en capa delgada: en la cromatografía en capa delgada, el adsorbente es una capa relativamente delgada y uniforme de material seco, reducido a polvo fino, que se aplica sobre una lámina o placa de vidrio. La placa recubierta puede considerarse una “columna cromatográfica abierta” y las separaciones logradas pueden basarse en la adsorción, la partición o una combinación de ambos efectos, según el tipo especifico de fase estacionaria, su preparación y los disolventes empleados.La identificación presuntiva se puede efectuar mediante la observación de las manchas o zonas con valores Rf idénticos y de magnitud aproximadamente igual, obtenidos respectivamente cromatografiando una muestra desconocida y una muestra de referencia en la misma placa. Una comparación visual del tamaño o intensidad de las manchas o zonas puede servir para una estimación semi cuantitativa. Las mediciones cuantitativas se pueden efectuar mediante densitometrías (mediciones de absorbancia o de fluorescencia) o bien pueden removerse cuidadosamente las manchas de la placa, luego eluirse con un disolvente adecuado y medirse espectrofotométricamente.Procedimiento: aplicar el volumen indicado de la solución de prueba y de la solución estándar en porciones lo suficientemente pequeñas para obtener manchas circulares de 2mm a 5mm de diámetro o en bandas de 10mm a 20mm por 1mm a 2mm a una distancia apropiada del borde inferior durante la cromatografía la posición de aplicaciónValoración:

Transferir aproximadamente 250 mg de Albendazol, pesados con exactitud, a un matraz adecuado y disolver en 100ml de acido acético glacial, calentando ligeramente si fuera necesario. Enfriar, agregar 1 gota de azul de oracet B SR y valorar con acido perclórico 0,1 n SV hasta punto final violáceo. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de acido perclórico 0,1N equivale a 26,53 de C12H15N3O2S.

Control de Calidad de Excipientes de Formulación:

Carboximetilcelulosa SódicaDCI: Carmelosa Sódica.La carboximetilcelulosa sódica es la sal sódica de un éter policarboximetílico de celulosa. Contiene no menos de 6,5% y no más de 9,5% de sodio (Na), calculado con respecto a la sustancia seca.Identificación:Agregar aproximadamente 1 g de carboximetilcelulosa sódica pulverizada a 50 mL de agua, mientras se mezcla para producir una dispersión uniforme. Continuar revolviendo hasta que se produzca una solución trasparente y utilizar la solución para las siguientes pruebas.

A. A 1 mL de la solución, diluida con un volumen igual de agua, en un tubo deensayo pequeño, agregar 5 gotas de 1-naftol SR. Inclinar el tubo de ensayo e introducir cuidadosamente 2 mL de ácido sulfúrico por las paredes del tubo para que se forme una capa inferior: se desarrolla un color púrpura rojizo en la interfase.

B. A 5 mL de la solución agregar un volumen igual de cloruro de bario SR: seforma un precipitado blanco fino.Pureza:

A. Viscosidad (911): determinar la viscosidad de una solución acuosa a laconcentración indicada en la etiqueta. Utilizando carboximetilcelulosa sin secar, pesar con exactitud la cantidad que, con respecto a la sustancia seca, proporcionará 200 g de solución de la proporción indicada. Agregar con agitación la sustancia en cantidades pequeñas aproximadamente a 180 mL de agua contenida en un frasco tarado de boca ancha, continuar revolviendo rápidamente hasta que el polvo esté bien humedecido, agregar suficiente agua hasta que la mezcla pese 200 g y dejar en reposo, revolviendo ocasionalmente, hasta completar la disolución. Ajustar la temperatura a 25 + 0.2º, determinar la viscosidad utilizando un viscosímetro rotatorio y asegurarse de que el sistema alcance el equilibrio antes de tomar la lectura final. La viscosidad de las soluciones al 2% o de mayor concentración no es menor de 80,0% ni mayor de 120,0% de la indicada en la etiqueta; la viscosidad de las soluciones con concentraciones menores al 2% no es menor de 75,0% ni mayor de 140,0% de la indicada en la etiqueta.(911) Viscosidad: la viscosidad es una propiedad de los líquidos que esta estrechamente relacionada con la resistencia al flujo. Se define como la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes especificadas, cuando el espacio entre ellas esta ocupado por el liquido en cuestión.Generalmente la viscosidad disminuye a medida que se eleva la temperatura.Viscosidad cinética = (viscosidad absoluta)/densidad). La viscosidad absoluta se puede medir directamente si se conocen las dimensiones exactas de los instrumentos de medición, pero es una práctica más común calibrar el instrumento con un líquido de viscosidad conocida y determinar la viscosidad del líquido desconocido por comparación.

Medición de viscosidad: El método usual para medir la viscosidad implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de líquido escurra a través del capilar. Existen muchos viscosímetros de tubo capilar, los viscosímetros de Ostwald y de Ubbelohde se encuentran entre los más frecuentemente usados.Para la medición de la viscosidad, se debe controlar con exactitud la temperatura de3 la sustancia que se estas analizando, ya que pequeños cambios en la temperatura pueden ocasionar cambios notables en la viscosidad. Para los fines farmacéuticos usuales, la temperatura se debe mantener con una aproximación de ± 0,1º.Procedimientos para derivados de la celulosa: La medición de la viscosidad de soluciones de metil celulosa de alta viscosidad constituye un caso especial, dado que son demasiado viscoso para los viscosímetros comúnmente disponibles. El viscosímetro de Ubbelohde se puede adaptar para la medición de los intervalos de viscosidad encontrados en las soluciones de metilcelulosa.

B. PH (791): entre 6,5 y 8,5 en una solución (1 en 100).(791) PH: Se define el PH como el valor dado por un instrumento potenciométrico apropiado, adecuadamente normalizado, capaz de reproducir valores de PH de hasta 0.02 unidades de PH que emplea un electrodo indicador sensible a la actividad del ión hidrógeno, el electrodo de vidrio y un electrodo de referencia apropiado. El instrumento debe ser capaz de detectar el potencial a través de par de electrodos y a los fines de normalización del PH, de aplicar un potencial regulable al circuito mediante la manipulación de los controles de ¨normalización¨, ¨cero¨, ¨asimetría¨, o ¨calibración¨, y debe poder controlar el cambio en milivoltios por cada cambio de unidad en la lectura de PH a través de un control de ¨temperatura¨, y/o ¨pendiente¨. Las mediciones se hacen a 25 +¬2 grados, A menos que se especifique algo diferente en la monografía individual o en este texto.Siempre que la solución que se está midiendo sea suficientemente similar en composición a la solución amortiguadora usada para la normalización, el PH operacional será bastante cercano al PH teórico.Cuando un medidor de PH se normaliza mediante el uso de una solución amortiguadora acuosa y luego se la emplea para medir el ¨PH¨de una solución o suspensión no acuosa, la constante de ionización del ácido o de la base, la constante dieléctrica del medio, el potencial de unión líquida (que puede originar errores de aproximadamente 1 unidad de PH) y la respuesta del ión hidrógeno del electrodo de vidrio cambian totalmente. Por estas razones, los valores así obtenidos con soluciones que son sólo de carácter parcialmente acuoso pueden considerarse únicamente como valores aparentes de PH.

C. Pérdida por Secado (731): secar a 105º durante 3 horas: no pierde más de 10.0%de su peso.(731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min. en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el

intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo.Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada.

D. Metales Pesados Método II (231): 0,002%, agregando 1 mL de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 5) a la solución del residuo.(231) metales pesados: Las sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno.Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar.Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar.Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar.Nota: éste método no recupera mercurio.

E. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos.(467) Disolventes residuales:Método IV:Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo.

Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos.Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual.Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos.Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla.Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr)Cloroformo 601.4-Dioxano 380Cloruro de Metileno 600Tricloroetileno 80Valoración:Transferir a un vaso de precipitados aproximadamente 500 mg de carboximetilcelulosa sódica, pesados con exactitud, agregar 80 mL de ácido acético glacial, calentar la mezcla en un baño de agua en ebullición durante dos horas, enfriar a temperatura ambiente y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N equivale a 2, 299 mg de sodio.

GlicerinaDCI: GlicerolLa glicerina contiene no menos de 99,0% y no más de 101,0% de C3H8O3 calculado con respecto a la sustancia anhidra.Color: cuando se observa hacia abajo contra una superficie blanca en un tubo para comparación de color de 50 mL, el color no es mas oscuro que el correspondiente a una preparación estándar preparada diluyendo 0,40 mL de cloruro férrico SC con agua a 50 mL y observada de modo similar en un tubo para comparación de color de aproximadamente el mismo diámetro y color que el que contiene la glicerina.Identificación:

A. Absorción en el Infrarrojo (197F)(197F) Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 F) en una

monografía significa que la sustancia que esta examinando se suspende pura entre placas adecuadas (por ejemplo, de cloruro de sodio o bromuro de potasio).Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

B. Preparar la Solución de prueba y la Solución de resolución según se indica en laprueba de Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados. Diluir con agua una porción de cada solución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener la solución de prueba diluida y la solución de resolución diluida con concentraciones de aprox. 0,1 mg por mL. Proceder según se indica en el procedimiento de la prueba de Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados: el tiempo de retención del pico de glicerina en el cromatograma de la solución de prueba diluida se corresponde con el obtenido en el cromatograma de la solución de resolución diluida.Pureza:

A. Peso específico (841): no menos de 1,249.(841) Peso específico: La determinación del peso específico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un líquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar.El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC.

B. Residuo de incineración (281): calentar 50 g en una capsula de porcelana pocoprofunda y abierta de 100 mL hasta que se incinere y dejar que se queme sin aplicar más calor, en un lugar sin corrientes de aire. Enfriar, humedecer el residuo con 0,5 mL de ácido sulfúrico e incinerar hasta peso constante: el peso del residuo no excede de 5 mg (0,01%).(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de

sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr. de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Insitito Nacional De Normas Y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.

C. Agua. Método I (921): no más de 5,0%(921) Determinación de agua:Método I (Volumétrico)Principio: La determinación volumétrica del agua esta basada en la reacción cuantitativa del agua con una solución anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución amortiguadora que reacciona con los iones hidrógeno.Aparato: puede utilizarse cualquier aparato que garantice una exclusión de la humedad atmosférica y una determinación del punto final adecuadas. Sin embargo, de forma más habitual el punto final se determina de forma electrométrica utilizando un aparato con un circuito eléctrico simple que genera un potencial aplicado de aproximadamente 200mv entre un par de electrodos de platino sumergido en la solución que se desea valorar volumétricamente. El punto final de la volumetría un ligero exceso de reactivo aumenta el flujo de corriente entre 50 y 150 microamperio durante un periodo de 30 segundos a 30 minutos, dependiendo de la solución que se esté valorando. Este periodo es menor en el caso de sustancias que se disuelven en el reactivo. En algunos tituladores automáticos el cambio abrupto de corriente o de potencial en el punto final hace cerrar una válvula operada por solenoides que controla la bureta que suministra la solución volumétrica.Reactivo: Prepara el reactivo de Karl Fischer como se indica a continuación. Agregar 125gr de yodo a una solución que contenga 670ml de metanol, 170ml de piridina y enfriar. Colocar 100ml de piridina en una probeta graduada de 250ml y, manteniendo la piridina fría en un baño de hielo, introducir dióxido de azufre seco hasta alcanzar un

volumen de 200ml. Agregar lentamente ésta solución, agitando, a la mezcla de yodo enfriada. Agitar para disolver el yodo, transferir la solución al aparato y dejar la solución en reposo durante la noche antes de estandarizar. Un ml de ésta solución recién preparada equivale aproximadamente a 5ml de agua. Se recomienda estandarizarla dentro de un periodo de 1hs antes de su uso o diariamente si su uso es continúo. Protegerla de la luz mientras se esté utilizando. Preparación de prueba: utilizar una cantidad medida o pesada con exactitud de la muestra en análisis con un contenido de agua estimado de 2 a 50mg. Se puede calcular la cantidad mínima de la muestra, en mg, por la formula:FCV/KFDonde F es el factor de equivalencia de agua del reactivo, en mg por ml; C es el volumen usado, en %, de la capacidad de la bureta; V es el volumen de la bureta, en ml; y KF es el límite o contenido razonable de agua esperado en la muestra, en %. C es entre 30% y 100% para la volumetría manual, y entre 10% y 100% para el método instrumental.Estandarización del reactivo: colocar una cantidad suficiente de metanol o de otro disolvente adecuado en el vaso de volumetría para cubrir los electrodos y agregar suficiente reactivo para obtener el color del punto final característico o, 100±50 microamperio de corriente continua con un potencial aplicado de aproximadamente 200mv.Para una determinación precisa de cantidades significativas de agua (1% o más), utilizar agua purificada como sustancia de referencia. Agregar rápidamente entre 25 y 250mg de agua, pesados con exactitud por diferencia, con una pipeta de pesada o con una jeringa o micropipeta pre-calibrada. Valorar volumétricamente asta el punto final. Calcular el factor de equivalencia de agua F, en mg de agua por ml de reactivo, por la fórmula:W/ VDonde W es el peso, en mg, del agua, V es el volumen, en ml, del reactivo necesario.Procedimiento: transferir de 35 a 40ml de metanol o de otro disolvente adecuado al vaso de volumetría y valorar con el reactivo hasta el punto final electrométrico o visual par consumir la humedad que pudiera estar presente. Agregar rápidamente la preparación de prueba, mezclar y volver a valorar volumétricamente con el reactivo hasta el punto final. Calcular el contenido de agua de al muestra tomada, en mg, por la fórmula.SFDonde S es el volumen, en ml, del reactivo consumido de al segunda volumetría, y F es el factor de equivalencia de agua del reactivo.

D. Cloruros (221): una porción de 0,7 g no presenta más cloruro que elcorrespondiente a 0,10 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,001%).

E. Sulfatos (221) una porción de 10 g no presenta mas sulfato que elcorrespondiente a 0,20mL de ácido sulfúrico 0.020 N (aproximadamente 0,002%).(221) Cloruros y sulfatos: realizar las pruebas y los controles utilizando tubos de vidrio que tengan el mismo diámetro y sean tan semejantes en las restantes características como sea posible (ver 851). Emplear las mismas cantidades de los mismos reactivos tanto para la solución en análisis como para la solución control que contiene el volumen especificado de cloruro o sulfato. Si, después de la acidificación, la solución no queda totalmente transparente, filtrarla a través de un papel de filtro exento de cloruro y sulfato. Agregar el precipitante, nitrato de plata SR o cloruro de bario SR, según sea necesario, a la solución de prueba y a la solución de control en secuencia inmediata.la cantidad especificada de la sustancia en análisis en 30-40 ml de agua, o, si la sustancia ya esta en solución, agregar agua para obtener un volumen total de 30-40 ml

y, si fuera necesario, neutralizar la solución al tornasol con ácido clorhídrico. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3N, 3 ml de cloruro de bario SR y agua Cloruros: Disolver la cantidad especificada de la sustancia en análisis en 30-40 ml de agua o, si la sustancia ya esta en solución, agregar agua para obtener un volumen total de 30-40 ml y, si fuera necesario, neutralizar la solución al tornasol con ácido nítrico. Agregar 1 ml de ácido nítrico y 1 ml de nitrato de plata SR y agua suficiente para obtener 50 ml. Mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos protegido de la luz solar directa. Comparar la turbidez, si la hubiera, con la producida en una solución que contenga el volumen de acido clorhídrico 0.020N especificado en la monografía.Sulfatos: Disolver suficiente para obtener 50 ml. Mezclar y dejar en reposo durante 10 minutos. Comparar la turbidez, si la hubiera, con la producida en una solución que contenga el volumen de acido clorhídrico 0.020N especificado en la monografía.

F. Metales pesados (231): mezclar 4 g con 2 mL de HCl 0,1 N y diluir con agua a25 mL: el limite es de 5 ug por g. Limite de compuestos clorados: pesar con exactitud 5g de glicerina y colocar en un matraz de fondo redondo de 100 ml, seco, agregar 15 mL de morfolina y acopla el matraz a un condensador de reflujo mediante una junta esmerilada. Someter a reflujo suave durante 3 horas. Enjuagar el condensador con 10 mL de agua, recoger el lavado en el matraz y con cuidado acidificar con ácido nítrico. Transferir la solución a un tubo para comparación adecuado, agregar 0,50 mL de nitrato de plata Sr, diluir con agua hasta 50,0mL y mezcla: la turbidez no es mayor a la de un blanco al que se le han agregado 0,20 mL de HCl 0,020N y en el que se omite el reflujo (0,003% de Cl).(231) Metales pesados: Las sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno.Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar.Preparación de prueba: Pesar x gr. de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600 ºC hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar.

Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tío acetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar.Nota: éste método no recupera mercurio.

G. Impurezas orgánicas volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos.(467) Disolventes residuales:Método IV:Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxanos, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo.Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos.Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual.Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos.Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla.Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr)Cloroformo 601.4-Dioxano 380Cloruro de Metileno 600Tricloroetileno 80

H. Ácidos Grasos y ésteres: mezclar 50 g de glicerina con 50 mL de agua reciénhervida y 5 mL de hidróxido de sodio 0,5 N SV, calentar la mezcla a ebullición durante 5 minutos, enfriar, agregar fenolftaleína SR y valorar volumétricamente el exceso de álcali con ácido clorhídrico 0,5 N SV. Realizar una determinación con un blanco (541): no se consume más de un ml de hidróxido de sodio 0,5 N.(541) Volumetría. Valoraciones volumétricas residuales: Algunas valoraciones farmacopeicas requieren la adhesión de un volumen determinado e una solución volumétrica, en exceso del necesario para reaccionar con la sustancia a valorar.

Después, el excedente de esta solución se valora con una segunda solución volumétrica. Esto constituye una volumetría residual y también se conoce como “retrovaloración” o “valoración por retorno”. La cantidad de la sustancia valorada se puede calcular a partir de la diferencia entre el volumen de la solución volumétrica que se agregó originalmente corregida por medio de una valoración con un blanco y el consumido por la solución volumétrica en la retrovaloración, teniendo en cuenta los respectivos factores de molaridad o normalidad de las dos soluciones y el factor de equivalencia para la sustancia indicada en la monografía correspondiente.

I. Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados:Solución de resolución: disolver cantidades pesadas con exactitud de dietilenglicol y ER glicerina USP en agua y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aprox. 0,5 mg por mL para cada una.Solución estándar: disolver una cantidad pesada con exactitud de dietilenglicol en agua y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aprox. 0,05mg por mL.Solución de prueba: transferir 5 g de glicerina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar.Sistema Cromatográfico: equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna analítica de sílice fundida de 0,53 mm por 30 metros recubierta con fase estacionaria G43 de 3,0 μm y un inserto que recubra internamente el inyector en forma de espiral o de copa invertida. Programar el cromatógrafo de siguiente modo: equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 100º hasta el momento de inyección, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 7,5º por minuto hasta 220º y mantener a 220º durante 4 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 220º y la temperatura del detector a 250º. El gas transportador es Helio. La relación de partición de flujo es de aprox. 10:1 y el flujo lineal se mantiene aproximadamente a 38 cm por segundo. Inyectar en el cromatógrafo la solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el procedimiento: la resolución, R, entre dietilenglicol y glicerina no es menor de 7,0. Inyectar en el cromatógrafo la solución estándar y registrar el cromatograma según se indique en el procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 15 %.Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aprox. 0,5 ul) de la solución estándar y de la solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular el porcentaje de dietilenglicol en la porción de glicerina tomada, mediante la fórmula: 100(Cs/Cu) (ru/rs)En donde Cs es la concentración en mg por mL, de dietilenglicol en la solución estándar; Cu es la concentración en mg por mL de glicerina en la solución de prueba; y r u y rs son las respuestas de los picos de dietilenglicol obtenidos a partir de la solución de prueba y de la solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,1%. Calcular el porcentaje de cada una de las otras impurezas excluyendo cualquier pico de disolvente en la proporción de glicerina tomada mediante la fórmula: 100 (ri/rs)En donde ri es la respuesta para cada pico de impureza individual obtenidos de la solución de prueba y rs es la suma de la respuesta de todos los picos obtenidos de la solución de prueba: no se encuentra más de 0,1% de cualquier impureza individual excluyendo el dietilenglicol, ni más de 1,0% de impurezas totales incluyendo el dietilenglicol.Valoración:

Solución de peryodato de sodio: disolver 60 g de metaperyodato en suficiente agua con ácido sulfúrico 0,1 N hasta 1000 mL. No calentar para disolver el peryodato. Si la solución no es transparente, pasar por un filtro de vidrio sinterizado. Almacenar la solución en un recipiente resistente a la luz con tapón de vidrio. Determinar la aptitud de esta solución de la siguiente manera: pipetear 10 mL y transferir a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Agregar con una pipeta 50 mL de la solución de peryodato diluido sobre 550 mg de glicerina disueltos en 50 mL de agua. Hacer un blanco agregando 50 mL de la solución de peryodato a un matraz que contenga 50 mL de agua. Dejar que las soluciones reposen durante 30 minutos, luego agregar 5 mL de ácido clorhídrico a cada una y 10 mL de yoduro de potasio SR y mezclar por rotación. Dejar en reposo durante 5 minutos, agregar 100 mL de agua y valorar con tiosulfato de sodio 0,1 N agitando continuamente y agregando 3 mL de almidón SR al acercarse al punto final. El cociente entre el volumen de tiosulfato de sodio 0,1 N requerido por la mezcla de glicerina-peryodato y el requerido por el blanco debe estar comprendido entre 0,150 y 0,765.Procedimiento: transferir aproximadamente 400 mg de glicerina, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 600 mL, diluir con 50 mL de agua, agregar azul de bromotimol SR y acidificar con ácido sulfúrico 0,2 N hasta lograr un color verde definido o amarillo verdoso. Neutralizar con hidróxido de sodio 0,05 N hasta un punto final azul, exento de tonalidad verdosa. Preparar un blanco que contenga 50 mL de agua y neutralizar de la misma manera. Con una pipeta, colocar 50 mL de la solución de peryodato de sodio en cada vaso de precipitados, mezclar agitando por rotación suave, cubrir con un vidrio de reloj y dejar en reposo durante 30 minutos a temperatura ambiente a oscuras o con luz tenue. Agregar 10 mL de una mezcla de volúmenes iguales de etilenglicol y agua y dejar en reposo durante 20 minutos. Diluir cada solución con agua hasta aproximadamente 300 mL y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV hasta un pH de 8,1+ 0,1 para la muestra sometida a valoración y 6,5 + 0,1 para el blanco, usando un medidor de pH. Cada mL de hidróxido de sodio 0,1 N, después de la corrección por el blanco, es equivalente a 9,210 mg de C3H8O3.

Polisorbato 80Monooleato de polioxietileno 20 de sorbitanEl polisorbato 80 es un éster oleato de sorbitol y sus anhídridos están copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbitol.Identificación:

A. A 5 mL de una solución (1 en 20) agregar 5 mL de hidróxido de sodio SR.Calentar ebullición durante unos minutos, enfriar y acidificar con ácido clorhídrico 3 N: la solución es marcadamente opalescente.

B. A 2 mL de una solución (1 en 20) agregar, gota a gota, 0,5 mL de Bromo SR: elBromo se decolora.

C. Una mezcla de 60 volúmenes de esta solución y 40 volúmenes de agua produceuna masa gelatinosa a una temperatura ambiente normal y a temperaturas más bajas.Pureza:

A. Peso Específico (841): entre 1,06 y 1,09.

(841)Peso específico: La determinación del peso específico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un líquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l

Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar.El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC.

B. Viscosidad (911): entre 300 y 500 centistokes determinados a 25º.(911) Viscosidad: La viscosidad es una propiedad de los líquidos que esta estrechamente relacionada con la resistencia al flujo. Se define como la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes especificadas, cuando el espacio entre ellas esta ocupado por el liquido en cuestión.Generalmente la viscosidad disminuye a medida que se eleva la temperatura.Viscosidad cinética = (viscosidad absoluta)/densidad). La viscosidad absoluta se puede medir directamente si se conocen las dimensiones exactas de los instrumentos de medición, pero es una práctica más común calibrar el instrumento con un líquido de viscosidad conocida y determinar la viscosidad del líquido desconocido por comparación.Medición de viscosidad: El método usual para medir la viscosidad implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de líquido escurra a través del capilar. Existen muchos viscosímetros de tubo capilar, los viscosímetros de Ostwald y de Ubbelohde se encuentran entre los más frecuentemente usados.Para la medición de la viscosidad, se debe controlar con exactitud la temperatura de3 la sustancia que se estas analizando, ya que pequeños cambios en la temperatura pueden ocasionar cambios notables en la viscosidad. Para los fines farmacéuticos usuales, la temperatura se debe mantener con una aproximación de ± 0,1º C. Procedimientos para derivados de la celulosa: La medición de la viscosidad de soluciones de metilcelulosa de alta viscosidad constituye un caso especial, dado que son demasiado viscoso para los viscosímetros comúnmente disponibles. El viscosímetro de Ubbelohde se puede adaptar para la medición de los intervalos de viscosidad encontrados en las soluciones de metilcelulosa.

C. Índice de Acidez: pesar 10,0 g, transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 mL deboca ancha y agregar 50 mL de alcohol neutralizado. Calentar en un baño de vapor casi hasta ebullición, agitando bien ocasionalmente. Colocar un vaso de precipitados invertido sobre la boca del matraz, enfriar bajo agua corriente, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV: no se necesita más de 4 mL de hidróxido de sodio 0,100 N, lo que corresponde a un índice de acidez de 2,2.

D. Agua, Método I (921): no más de 3,0%.(921) Determinación de agua:Método I (Volumétrico)Principio: La determinación volumétrica del agua esta basada en la reacción cuantitativa del agua con una solución anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución amortiguadora que reacciona con los iones hidrógeno.Aparato: puede utilizarse cualquier aparato que garantice una exclusión de la humedad atmosférica y una determinación del punto final adecuadas. Sin embargo, de forma más habitual el punto final se determina de forma electrométrica utilizando un aparato con un circuito eléctrico simple que genera un potencial aplicado de aproximadamente 200mv entre un par de electrodos de platino sumergido en la solución que se desea valorar volumétricamente. El punto final de la volumetría un ligero exceso de reactivo

aumenta el flujo de corriente entre 50 y 150 microamperio durante un periodo de 30 segundos a 30 minutos, dependiendo de la solución que se esté valorando. Este periodo es menor en el caso de sustancias que se disuelven en el reactivo. En algunos tituladores automáticos el cambio abrupto de corriente o de potencial en el punto final hace cerrar una válvula operada por solenoides que controla la bureta que suministra la solución volumétrica.Reactivo: Prepara el reactivo de Karl Fischer como se indica a continuación. Agregar 125gr de yodo a una solución que contenga 670ml de metanol, 170ml de piridina y enfriar. Colocar 100ml de piridina en una probeta graduada de 250ml y, manteniendo la piridina fría en un baño de hielo, introducir dióxido de azufre seco hasta alcanzar un volumen de 200ml. Agregar lentamente ésta solución, agitando, a la mezcla de yodo enfriada. Agitar para disolver el yodo, transferir la solución al aparato y dejar la solución en reposo durante la noche antes de estandarizar. Un ml de ésta solución recién preparada equivale aproximadamente a 5ml de agua. Se recomienda estandarizarla dentro de un periodo de 1hs antes de su uso o diariamente si su uso es continúo. Protegerla de la luz mientras se esté utilizando. Preparación de prueba: utilizar una cantidad medida o pesada con exactitud de la muestra en análisis con un contenido de agua estimado de 2 a 50mg. Se puede calcular la cantidad mínima de la muestra, en mg, por la formula:FCV/KFDonde F es el factor de equivalencia de agua del reactivo, en mg por ml; C es el volumen usado, en %, de la capacidad de la bureta; V es el volumen de la bureta, en ml; y KF es el límite o contenido razonable de agua esperado en la muestra, en %. C es entre 30% y 100% para la volumetría manual, y entre 10% y 100% para el método instrumental.Estandarización del reactivo: colocar una cantidad suficiente de metanol o de otro disolvente adecuado en el vaso de volumetría para cubrir los electrodos y agregar suficiente reactivo para obtener el color del punto final característico o, 100±50 microamperio de corriente continua con un potencial aplicado de aproximadamente 200mv.Para una determinación precisa de cantidades significativas de agua (1% o más), utilizar agua purificada como sustancia de referencia. Agregar rápidamente entre 25 y 250mg de agua, pesados con exactitud por diferencia, con una pipeta de pesada o con una jeringa o micropipeta pre-calibrada. Valorar volumétricamente asta el punto final. Calcular el factor de equivalencia de agua F, en mg de agua por ml de reactivo, por la fórmula:W/ VDonde W es el peso, en mg, del agua, V es el volumen, en ml, del reactivo necesario.Procedimiento: transferir de 35 a 40ml de metanol o de otro disolvente adecuado al vaso de volumetría y valorar con el reactivo hasta el punto final electrométrico o visual par consumir la humedad que pudiera estar presente. Agregar rápidamente la preparación de prueba, mezclar y volver a valorar volumétricamente con el reactivo hasta el punto final. Calcular el contenido de agua de al muestra tomada, en mg, por la fórmula.SFDonde S es el volumen, en ml, del reactivo consumido de al segunda volumetría, y F es el factor de equivalencia de agua del reactivo.

E. Residuo de Incineración (281): no más de 0,25%.(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico.

Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y un zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Instituto Nacional De Normas Y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.

F. Metales Pesados, Método II (231): 0,001%.(231) METALES PESADOSLas sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno.Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar.Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se

produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar.Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar.Nota: éste método no recupera mercurio.

G. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos.(467) Disolventes residuales:Método IV:Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo.Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos.Solución de Prueba: transferir a un vial 100 mg, pesado con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual.Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos.Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla.Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr)Cloroformo 60

1.4-Dioxano 380Cloruro de Metileno 600Tricloroetileno 80

MetilparabenoC8H8O3, 152,15Metil p-Hidroxibenzoato.El metilparabeno contiene no menos del 98,0% y no más del 102,0% de C8H8O3.Identificación:

A. Absorción en el infrarrojo (197M)Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada.Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

B. Intervalo de fusión (741): entre 125º y 128º.(741) Intervalo o temperatura de fusión: La temperatura de fusión de un sólido se define como los puntos de temperatura entre los cuales o el punto en el que el sólido coalesce y se funde completamente.Aparato l: Un ejemplo consiste en un recipiente de vidrio para un baño de líquido transparente, un dispositivo mezclador apropiado, un termómetro exacto, y una fuente controlada de calor. El liquido del baño se selecciona de acuerdo con la temperatura requerida pero, por lo general, se utiliza parafina liquida y ciertas siliconas liquidas; éste debe tener la suficiente profundidad para permitir la inmersión del termómetro de manera que el bulbo quede aproximadamente a 2cm del fondo del baño. El calor puede ser suministrado por una llama abierta o eléctricamente. El tubo capilar tiene aproximadamente 10 cm de largo y entre 0,8 y 1,2 mm de diámetro interno, con paredes de 0,2 a 0,3 mm de espesor.

Procedimiento: Reducir el propilparabeno a polvo muy fino, secarlo sobre un desecante apropiado durante no menos de 16 hs.Cargar el tubo capilar de vidrio con un extremo cerrado con suficiente polvo seco para que forme una columna en el fondo del tubo que tenga entre 2,5 y 3,5 mm de altura al compactarla tanto como sea posible golpeteando suavemente sobre una superficie sólida.Calentar el baño hasta que la temperatura esté alrededor de 10º por debajo del punto de fusión esperado (96º_99ºc) y aumentarla a una velocidad de 1 ± 0,5º por minutos. Cuando la temperatura esté aproximadamente a 5º por debajo del limite inferior (96º),retirar el termómetro y acoplar rápidamente el tubo capilar al termómetro mojando ambos con una gota del liquido del baño y ajustar su altura para que el material en el capilar quede a nivel del bulbo del termómetro. Colocar el termómetro nuevamente en el baño y continuar el calentamiento hasta completar la fusión. La temperatura a la cual la columna de la sustancia de prueba se colapsa claramente contra las paredes del tubo en cualquier punto se define como el comienzo de la fusión y la temperatura a la cual la sustancia de prueba se torna completamente liquida se define como el final de la fusión o “punto de fusión”. Al registrar las temperaturas las dos deben caer dentro de los límites del intervalo de fusión (entre 96º y 99ºc).

C. Color de la solución: disolver 1 g en alcohol, diluir con alcohol hasta 10 mL ymezclar (solución de Metilparabeno. La solución es transparente y no tiene un color más intenso que el alcohol o que una solución preparada inmediatamente antes de usar mezclando 2,4 mL de cloruro férrico SC, 1,0 mL de cloruro cobaltazo SC y 0,4 mL de sulfato cúprico SC con ácido clorhídrico 0,3N para obtener 10 mL, y diluyendo 5 mL de esta solución con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 100 mL. Comparar observando las soluciones hacia abajo en tubos para la comparación de color pareados contra una superficie blanca (ver color y acromatismo 631).(631) color y acromatismo:Definición: el color se puede definir como la percepción o la respuesta subjetiva de un observador al estímulo objetivo de energía radiante en el espectro visible que se extiende en el intervalo de longitudes de onda de 400nm a 700nm. El color percibido es una función de tres variable: las propiedades espectrales de objeto, tanto absorbentes como reflectantes; las propiedades espectrales de la fuente de iluminación; y las características visuales del observador.El Acromatismo o falta de color es un extremo de cualquier escala de color para la transmisión de luz. Esto implica la ausencia completa de color y, en consecuencia, el espectro visible del objeto carece de absorbancia. A efectos prácticos, el observador en este caso percibe poca o ninguna absorción en el espectro visible.Determinación de color y estándares: las determinaciones deben hacerse usando iluminación difusa y uniforme bajo condiciones que reduzcan al mínimo las sombras y la reflectancia no espectral. Las superficies de los polvos beben alisarse con presión suave para que puedan presentar una superficie plana sin irregularidades. Los líquidos deben compararse en tubos para comparación de color iguales, contra un fondo blanco. Si se descubre que los resultados varían con la iluminación, se considerarán correctos los valores obtenidos con luz de día natural o artificial. En lugar de la determinación visual de emplearse un método instrumental apropiado.Los colores de los estándares deben ser lo más parecidos posibles a los de las muestras de prueba para cuantificar las diferencias de color.Pureza:

A. Acidez: a 2 mL de solución de metilparabeno preparada en la prueba de color de

la solución, agregar 3 mL de alcohol, 5 mL de agua libre de dióxido de carbono, 0,1 mL de verde de bromocresol SR y valorar con hidróxido de sodio 0,10 N: no se requiere más de 0,1 mL para producir un color azul.

B. Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%, determinado en 1,0 g.(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Instituto Nacional De Normas Y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.Sustancias relacionadas:Solución de prueba: preparar una solución de metilparabeno en acetona que contenga 10 mg por mL.Soluciones estándar: transferir 0,5 mL de la solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar (Solución Estándar A). Disolver 10 mg de ER Etilparabeno USP, pesados con exactitud, en 1 mL de la solución de prueba y diluir con acetona hasta 10 mL (Solución Estándar B)Procedimiento: aplicar por separado 2 ul de la solución de prueba y 2 ul de cada solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver cromatografía 621) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice y octadecilsilanizado para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el

cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol, agua y ácido acético glacial (70:30:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente ¾ de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de la mancha secundaria observada en el cromatograma de la solución de prueba con la intensidad de la mancha principal del cromatograma de la solución estándar A: la intensidad de cualquier mancha secundaria individual en el cromatograma de la solución de prueba no es mayor que la de la mancha principal obtenida en el cromatograma de la solución estándar A (0,5%). La prueba no es válida a menos que el cromatograma obtenido con la solución estándar B muestre dos manchas principales claramente separadas.

C. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos.(467) Disolventes residuales:Método IV:Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo.Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos.Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual.Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos.Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla.Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr)Cloroformo 601.4-Dioxano 380Cloruro de Metileno 600Tricloroetileno 80Valoración:Aproximadamente a 1,000 g de metilparabeno, pesados con exactitud, agregar 20,0 mL de hidróxido de sodio 1 N SV y calentar aproximadamente a 70 º durante 1 hora. Enfriar rápidamente en un baño de hielo. Valorar las soluciones a temperatura ambiente.

Valorar el exceso de hidróxido de sodio con ácido sulfúrico 1 N SV, continuando con la valoración hasta el segundo punto de inflexión y determinando el punto final potenciométricamente (ver volumetría 541). Realizar una determinación con un blanco (ver valoraciones volumétricas residuales en volumetría 541). Cada mL de hidróxido de sodio 1 N equivale a 152,1 mg de C8H8O3.(541) Volumetría. Valoraciones volumétricas residuales Algunas valoraciones farmacopeicas requieren la adhesión de un volumen determinado e una solución volumétrica, en exceso del necesario para reaccionar con la sustancia a valorar. Después, el excedente de esta solución se valora con una segunda solución volumétrica. Esto constituye una volumetría residual y también se conoce como “retrovaloración” o “valoración por retorno”. La cantidad de la sustancia valorada se puede calcular a partir de la diferencia entre el volumen de la solución volumétrica que se agregó originalmente corregida por medio de una valoración con un blanco y el consumido por la solución volumétrica en la retrovaloracón, teniendo en cuenta los respectivos factores de molaridad o normalidad de las dos soluciones y el factor de equivalencia para la sustancia indicada en la monografía correspondiente.

PropilparabenoC10H12O3, 180,20p-Hidroxibenzoato de propiloEl propilparabeno contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C10H12O3.Identificación:

A. Absorción en el infrarrojo (197M)Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada.Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

B. Intervalo de fusión (741): entre 96º y 99º.

(741) INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION La temperatura de fusión de un sólido se define como los puntos de temperatura entre los cuales o el punto en el que el sólido coalesce y se funde completamente.Aparato l: Un ejemplo consiste en un recipiente de vidrio para un baño de líquido transparente, un dispositivo mezclador apropiado, un termómetro exacto, y una fuente controlada de calor. El liquido del baño se selecciona de acuerdo con la temperatura requerida pero, por lo general, se utiliza parafina liquida y ciertas siliconas liquidas; éste debe tener la suficiente profundidad para permitir la inmersión del termómetro de manera que el bulbo quede aproximadamente a 2cm del fondo del baño. El calor puede ser suministrado por una llama abierta o eléctricamente. El tubo capilar tiene aproximadamente 10 cm de largo y entre 0,8 y 1,2 mm de diámetro interno, con paredes de 0,2 a 0,3 mm de espesor.Procedimiento: Reducir el propilparabeno a polvo muy fino, secarlo sobre un desecante apropiado durante no menos de 16 hs.Cargar el tubo capilar de vidrio con un extremo cerrado con suficiente polvo seco para que forme una columna en el fondo del tubo que tenga entre 2,5 y 3,5 mm de altura al compactarla tanto como sea posible golpeteando suavemente sobre una superficie sólida.Calentar el baño hasta que la temperatura esté alrededor de 10º por debajo del punto de fusión esperado (96º_99ºc) y aumentarla a una velocidad de 1 ± 0,5º por minutos. Cuando la temperatura esté aproximadamente a 5º por debajo del limite inferior (96º),retirar el termómetro y acoplar rápidamente el tubo capilar al termómetro mojando ambos con una gota del liquido del baño y ajustar su altura para que el material en el capilar quede a nivel del bulbo del termómetro. Colocar el termómetro nuevamente en el baño y continuar el calentamiento hasta completar la fusión. La temperatura a la cual la columna de la sustancia de prueba se colapsa claramente contra las paredes del tubo en cualquier punto se define como el comienzo de la fusión y la temperatura a la cual la sustancia de prueba se torna completamente liquida se define como el final de la fusión o “punto de fusión”. Al registrar las temperaturas las dos deben caer dentro de los límites del intervalo de fusión (entre 96º y 99ºc).

C. Color de la solución: disolver 1 g en alcohol, diluir con alcohol hasta 10 mL ymezclar (solución de propilparabeno). La solución es transparente y no tiene un color más intenso que el del alcohol o que el de una solución preparada inmediatamente antes de usar mezclando 2,4 ml de cloruro férrico SC, 1,0 ml de cloruro cobaltazo SC y 0,4 ml de sulfato cúprico SC con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 10 ml, y diluyendo 5 ml de esta solución con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 100 ml. Comparar observando las soluciones hacia abajo en tubos para comparación de color pareados contra una superficie blanca (ver color y acromatismo 631).(631) Color y acromatismoDefinición: el color se puede definir como la percepción o la respuesta subjetiva de un observador al estímulo objetivo de energía radiante en el espectro visible que se extiende en el intervalo de longitudes de onda de 400nm a 700nm. El color percibido es una función de tres variable: las propiedades espectrales de objeto, tanto absorbentes como reflectantes; las propiedades espectrales de la fuente de iluminación; y las características visuales del observador.El Acromatismo o falta de color es un extremo de cualquier escala de color para la transmisión de luz. Esto implica la ausencia completa de color y, en consecuencia, el espectro visible del objeto carece de absorbancia. A efectos prácticos, el observador en este caso percibe poca o ninguna absorción en el espectro visible.

Determinación de color y estándares: las determinaciones deben hacerse usando iluminación difusa y uniforme bajo condiciones que reduzcan al mínimo las sombras y la reflectancia no espectral. Las superficies de los polvos beben alisarse con presión suave para que puedan presentar una superficie plana sin irregularidades. Los líquidos deben compararse en tubos para comparación de color iguales, contra un fondo blanco. Si se descubre que los resultados varían con la iluminación, se considerarán correctos los valores obtenidos con luz de día natural o artificial. En lugar de la determinación visual de emplearse un método instrumental apropiado.Los colores de los estándares deben ser lo más parecidos posibles a los de las muestras de prueba para cuantificar las diferencias de color.Pureza:

A. Acidez: a 2 mL de solución de propilparabeno preparada en la prueba de colorde la solución, agregar 3 mL de alcohol, 5 mL de agua libre de dióxido de carbono, 0,1 mL de verde de bromocresol SR y valorar con hidróxido de sodio 0,10 N: no se requiere más de 0,1 mL para producir un color azul.

B. Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%, determinado en 1,0 g.(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600 ± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rastreable a Insitito Nacional De Normas Y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual

con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.Sustancias relacionadas:Solución de prueba: preparar una solución de propilparabeno en acetona que contenga 10 mg por mL.Soluciones estándar: transferir 0,5 mL de la solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar (Solución Estándar A). Disolver 10 mg de ER Etilparabeno USP, pesados con exactitud, en 1 mL de la solución de prueba y diluir con acetona hasta 10 mL (Solución Estándar B)Procedimiento: aplicar por separado 2 ul de la solución de prueba y 2 ul de cada solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver cromatografía 621) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice y octadecilsilanizado para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol, agua y ácido acético glacial (70:30:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente ¾ de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la solución de prueba con las de la mancha principal del cromatograma de la solución estándar A: la intensidad de cualquier mancha secundaria individual en el cromatograma de la solución de prueba no es mayor que la de la mancha principal obtenida en el cromatograma de la solución estándar A (0,5%). La prueba no es válida a menos que el cromatograma obtenido con la solución estándar B muestre dos manchas principales claramente separadas.(621) Cromatografía en capa delgada: en la cromatografía en capa delgada, el adsorbente es una capa relativamente delgada y uniforme de material seco, reducido a polvo fino, que se aplica sobre una lámina o placa de vidrio. La placa recubierta puede considerarse una “columna cromatografica abierta” y las separaciones logradas pueden basarse en la adsorción, la partición o una combinación de ambos efectos, según el tipo especifico de fase estacionaria, su preparación y los disolventes empleados.La identificación presuntiva se puede efectuar mediante la observación de las manchas o zonas con valores Rf idénticos y de magnitud aproximadamente igual, obtenidos respectivamente cromatografiando una muestra desconocida y una muestra de referencia en la misma placa. Una comparación visual del tamaño o intensidad de las manchas o zonas puede servir para una estimación semi cuantitativa. Las mediciones cuantitativas se pueden efectuar mediante densitometrías (mediciones de absorvancias o de fluorescencia) o bien pueden removerse cuidadosamente las manchas de la placa, luego eluirse con un disolvente adecuado y medirse espectrofotometricamente.Procedimiento: aplicar el volumen indicado de la solución de prueba y de la solución estándar en porciones lo suficientemente pequeñas para obtener manchas circulares de 2mm a 5mm de diámetro o en bandas de 10mm a 20mm por 1mm a 2mm a una distancia apropiada del borde inferior durante la cromatografía la posición de aplicación debe estar por lo menos 3mm por encima del nivel de la fase móvil y de los bordes laterales de la placa.Aplicar las soluciones sobre una línea paralela al borde inferior de la placa con una separación mínima de 10 mm entre los centros de las manchas o 4mm entre los bordes de las bandas y dejar que se seque.Detección: observar la placa seca en primer lugar bajo luz UV de longitud de onda corta (254nm) y luego bajo luz UV de longitud de onda larga (365nm) os según se indica en la monografía. Si además se indicara, rociar, sumergir o exponer la placa a los

vapores del reactivo especificado, calentar la placa cuando se requiera, observar y comparar el cromatograma de prueba con el cromatograma estándar. Medir y registrar la distancia hasta cada mancha o zona, desde el punto de origen e indicar, para cada mancha o zona la longitud de onda bajo la que se observo. Determinar los valores R f

para las manchas o zonas principales. C. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos.

(467) Disolventes residualesMétodo IV:Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo.Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos.Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual.Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos.Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla.Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr)Cloroformo 601.4-Dioxano 380Cloruro de Metileno 600Tricloroetileno 80Valoración:Transferir aproximadamente 1,000 g de propilparabeno, pesados con exactitud, a un matraz con tapón de vidrio esmerilado. Agregar 20,0 mL de hidróxido de sodio 1 N SV y calentar aproximadamente a 70 º durante 1 hora. Enfriar rápidamente en un baño de hielo. Valorar las soluciones a temperatura ambiente. Valorar el exceso de hidróxido de sodio con ácido sulfúrico 1 N SV, continuando con la valoración hasta el segundo punto de inflexión y determinando el punto final potenciométricamente (ver volumetría 541). Realizar una determinación con un blanco (ver valoraciones volumétricas residuales en volumetría 541). Cada mL de hidróxido de sodio 1 N equivale a 180,2 mg de C10 H12O3.(541) Volumetría. Valoraciones volumétricas residuales

Algunas valoraciones farmacopeicas requieren la adhesión de un volumen determinado e una solución volumétrica, en exceso del necesario para reaccionar con la sustancia a valorar. Después, el excedente de esta solución se valora con una segunda solución volumétrica. Esto constituye una volumetría residual y también se conoce como “retrovaloración” o “valoración por retorno”. La cantidad de la sustancia valorada se puede calcular a partir de la diferencia entre el volumen de la solución volumétrica que se agregó originalmente corregida por medio de una valoración con un blanco y el consumido por la solución volumétrica en la retrovaloracón, teniendo en cuenta los respectivos factores de molaridad o normalidad de las dos soluciones y el factor de equivalencia para la sustancia indicada en la monografía correspondiente.

Alcohol etílicoC2H6O, 46,07Alcohol etílicoEl alcohol contiene no menos de 92,3% y no más de 93,8%, en peso, correspondiente a no menos de 94,9% y no más de 96,0%, en volumen a 15,56º, de C2H5OH.Identificación:

A. Cumple con los requisitos de la prueba de peso específico.B. Absorción en el infrarrojo (197F) o (197S) sin diluir.

Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 F) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se suspende pura entre placas adecuadas (por ejemplo, de cloruro de sodio o bromuro de potasio). La referencia (197 S) significa que se prepara una solución de concentración especificada en el solvente especificado en la monografía individual, y que la solución se examina en celdas de 0,1 mm, a menos que se especifique una longitud de paso diferente para las celdas en la monografía individual. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197S cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada.Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

C. Color de la Solución:

Solución madre del estándar: combinar 3,0 mL de cloruro férrico SC, 3,0 mL de cloruro cobaltazo SC, 2,4 de Sulfato cúprico SC y 1,6 mL de ácido clorhídrico diluido (10 g por litro).Solución Estándar: transferir 1,0 mL de la solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico diluido (10 g por litro) y mezclar.Solución de prueba: sustancia a examinar.Procedimiento: transferir una cantidad suficiente de la solución de prueba a un tubo de comparación de vidrio neutro, incoloro y transparente, con fondo plano y un diámetro interno entre 15 mm y 25 mm, para lograr una profundidad de 40 mm. Transferir de modo similar porciones de la solución estándar y de agua a sendos tubos para la comparación de color. Comparar la solución de prueba, la solución estándar y el agua bajo luz diurna difusa, observando verticalmente contra un fondo blanco (ver comparación visual en espectrofotometría y dispersión de luz 851). La solución de prueba tiene el aspecto del agua o no presenta una coloración más intensa que la correspondiente a la solución estándar.(851) Espectrofotometría y dispersión de luzComparación Visual: Cuando se indica una comparación de color o comparación de turbidez deben utilizarse tubos para comparación de color que sean tan idénticos como sea posible en diámetro interno y en cualquier otra característica. Para la comparación de color, los tubos deben observarse hacia abajo, contra un fondo blanco, con la ayuda de una fuente de iluminación dirigida desde debajo de la parte inferior de los tubos, mientra que para la comparación de turbidez los tubos deben observarse horizontalmente, contra un fondo oscuro con la ayuda de una fuente de iluminación lateral.Al realizar pruebas de límites que incluyan una comparación de color en dos recipientes iguales, podrá utilizarse un instrumento apropiado, en lugar de realizar una observación visual directa.Pureza:

A. Peso Específico (841): entre 0,812 y 0,816 a 15,56º lo que indica un porcentajeentre 92,3% y 93,8%, en peso, o un porcentaje entre 94,9% y 96,0%, en volumen, de C2H5OH.(841) Peso específicoLa determinación del peso especifico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un liquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar.El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC.

B. Acidez o Alcalinidad:Solución de fenolftaleína: disolver 0,1 g de fenolftaleína en 80 mL de alcohol y diluir con agua a 100 mL.Procedimiento: a 20 mL de alcohol, agregar 20 mL de agua recién hervida y enfriada y 0,1 mL de solución de fenolftaleína. La solución es incolora. Agregar 1,0 mL de

hidróxido de sodio 0,01 N. la solución es rosada (30 ppm, expresadas como ácido acético).

C. Absorción en el ultravioleta: registrar el espectro de absorción UV del materialde prueba de 200 nm a 400 nm en una celda de 5 cm: las absorbancia máximas son 0,40 a 240 nm, 0,30 entre 250 nm y 260 nm, y 0,10 entre 270 nm y 340 nm. Examinar entre 235 nm y 340nm, en una celda de 5 cm usando agua como el líquido de compensación. La curva de absorción es suave.

D. Impurezas Volátiles:Solución de prueba A: sustancia a examinar.Solución de prueba B: agregar 150 ul de 4-metilpentan-2-ol 500,0 mL de la sustancia a examinar.Solución Estándar A: diluir 100 ul de metanol hasta 50,0 mL con la sustancia a examinar. Diluir 5,0 mL de la solución hasta 50 mL con la sustancia a examinar.Solución Estándar B: diluir 50 ul de metanol y 50 ul de acetaldehído hasta 50,0 mL con la sustancia a examinar. Diluir 100 ul de la solución hasta 10,0 mL con la sustancia a examinar.Solución Estándar C: diluir 150 ul de acetal hasta 50,0 mL con la sustancia a examinar.Solución Estándar D: diluir 100 ul de benceno hasta 100,0 mL con la sustancia a examinar. Diluir 100 ul de la solución hasta 50,0 mL con la sustancia a examinar.Sistema Cromatográfico: equipar el cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama que se mantiene a una temperatura de aproximadamente 280º y una columna capilar de sílice fundida de 0,32 mm por 30 m unida a una capa de fase G43 de 1,8 um. El gas transportador es helio, con una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo y una relación de partición de 1 en 20. Mantener la temperatura de la columna a 40º durante los primeros 12 minutos después de realizar una inyección y aumentar de 40º a 240º de 12 a 32 minutos después de la inyección. Durante el periodo de 32 a 42 minutos después de la inyección, mantener la temperatura de la columna a 240º. Mantener la temperatura del inyector a 200º. Inyectar en el cromatógrafo la solución estándar B y registrar el cromatograma según se indica en el procedimiento: la resolución R entre el primer pico principal (acetaldehído) y el segundo pico principal (metanol) no es menor de 1,5.Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo, volúmenes iguales (1,0 ul) de solución de prueba A, solución de prueba B, solución estándar A, solución estándar C y solución estándar D, registrar los cromatogramas y medir los picos principales. Calcular la concentración de metanol en la solución de prueba A: no más de la mitad del área del pico correspondiente en el cromatograma obtenido con la solución estándar A (200 ppm) calcular la suma de los contenidos de acetaldehído y acetal, expresados como acetaldehído, utilizando la siguiente fórmula: [(10xAe)/(At-Ae)]+[(30xCe)/(Ct-Ce)].En donde Ae es el área del pico de acetaldehído en el cromatograma obtenido con la solución de prueba A; At es el área del pico de acetaldehído en el cromatograma obtenido con la solución estándar B; Ce es el área del pico de acetal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba A; y Ct es el área del pico de acetal en el cromatograma obtenido con la solución estándar C; no se encuentra más de 10 ppm, cantidad expresada como acetaldehído.Calcular el contenido de benceno usando la fórmula siguiente: (2Be)/(Bt-Be).En donde Be es el área del pico de benceno en el cromatograma obtenido en la solución de prueba A; y Bt es el área del pico de benceno en el cromatograma obtenido con la solución estándar D: no se encuentra más de 2 ppm. Si fuera necesario, la identidad del Benceno se puede confirmar usando otro sistema Cromatográfico adecuado.

El total de todas las demás impurezas en el cromatograma obtenido con la solución de prueba B: no es mayor que el área del pico de 4-metilpentan-2.ol en el cromatograma obtenido con la solución de prueba B (300 ppm).No considerar los picos que sean 0,03 veces el área del pico correspondiente a 4-metilpentan-2-ol en el cromatograma obtenido con la solución de prueba B (9 ppm).

E. Límite de residuos no volátiles: evaporar 100 mL en una cápsula tarada en unbaño de agua y secar a una temperatura entre 100º y 105º durante 1 hora: el peso del residuo no excede de 2,5 mg.

SacarinaC7H5NO3S, 183,191,1-Dióxido de 1,2-Bencisotiazolin-3-onaLa sacarina contiene no menos de 99,0% y no más de 101,0% de C7H5NO3S, calculado con respecto a la sustancia seca.Identificación:

A. Absorción en el infrarrojo (197K)Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 K) en una monografía significa que la sustancia que se esta examinando se mezcla íntimamente con bromuro de potasio. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197K cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtiene de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada.Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente.Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos.

B. Color de la solución:Solución madre del estándar: combinar 3,0 mL de cloruro férrico SC, 3,0 mL de cloruro cobaltazo SC, 2,4 mL de sulfato cúprico SC y 1,6 mL de ácido clorhídrico diluido (10 g por litro)Solución Estándar: transferir 1,0 mL de la solución madre del estándar a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con ácido clorhídrico diluido (10 g por litro) y mezclar.Solución de prueba: usar la solución de prueba de la transparencia de la solución.

Procedimiento: transferir una porción de solución de prueba a un tubo de ensayo de vidrio incoloro, transparente y neutro, de fondo plano y un diámetro interno de 15 mm y 25 mm, suficiente para obtener una altura de 40 mm de líquido. De manera similar, transferir porciones de la solución estándar, una solución de acetato de sodio de 200 g por litro y agua a sendos tubos pareados. Comparar la solución de prueba, la solución estándar, una solución de acetato de sodio de 200 g por litro y el agua bajo luz diurna difusa, observando los tubos verticalmente contra un fondo blanco (ver comparación visual en espectrofotometría y dispersión de luz 851). La solución de prueba tiene el aspecto del agua o de la solución de acetato de sodio de 200 g por litro, o no presenta una coloración más intensa que la correspondiente a la solución estándar.(851) Espectrofotometría y dispersión de luzComparación Visual: Cuando se indica una comparación de color o comparación de turbidez deben utilizarse tubos para comparación de color que sean tan idénticos como sea posible en diámetro interno y en cualquier otra característica. Para la comparación de color, los tubos deben observarse hacia abajo, contra un fondo blanco, con la ayuda de una fuente de iluminación dirigida desde debajo de la parte inferior de los tubos, mientra que para la comparación de turbidez los tubos deben observarse horizontalmente, contra un fondo oscuro con la ayuda de una fuente de iluminación lateral.Al realizar pruebas de límites que incluyan una comparación de color en dos recipientes iguales, podrá utilizarse un instrumento apropiado, en lugar de realizar una observación visual directa.Pureza:

A. Intervalo de fusión (741): entre 226º y 230º.(741) Intervalo o temperatura de fusión La temperatura de fusión de un sólido se define como los puntos de temperatura entre los cuales o el punto en el que el sólido coalesce y se funde completamente.Aparato l: Un ejemplo consiste en un recipiente de vidrio para un baño de líquido transparente, un dispositivo mezclador apropiado, un termómetro exacto, y una fuente controlada de calor. El liquido del baño se selecciona de acuerdo con la temperatura requerida pero, por lo general, se utiliza parafina liquida y ciertas siliconas liquidas; éste debe tener la suficiente profundidad para permitir la inmersión del termómetro de manera que el bulbo quede aproximadamente a 2cm del fondo del baño. El calor puede ser suministrado por una llama abierta o eléctricamente. El tubo capilar tiene aproximadamente 10 cm de largo y entre 0,8 y 1,2 mm de diámetro interno, con paredes de 0,2 a 0,3 mm de espesor.Procedimiento: Reducir el propilparabeno a polvo muy fino, secarlo sobre un desecante apropiado durante no menos de 16 hs.Cargar el tubo capilar de vidrio con un extremo cerrado con suficiente polvo seco para que forme una columna en el fondo del tubo que tenga entre 2,5 y 3,5 mm de altura al compactarla tanto como sea posible golpeteando suavemente sobre una superficie sólida.Calentar el baño hasta que la temperatura esté alrededor de 10º por debajo del punto de fusión esperado (96º_99ºc) y aumentarla a una velocidad de 1 ± 0,5º por minutos. Cuando la temperatura esté aproximadamente a 5º por debajo del limite inferior (96º),retirar el termómetro y acoplar rápidamente el tubo capilar al termómetro mojando ambos con una gota del liquido del baño y ajustar su altura para que el material en el capilar quede a nivel del bulbo del termómetro. Colocar el termómetro nuevamente en el baño y continuar el calentamiento hasta completar la fusión.

La temperatura a la cual la columna de la sustancia de prueba se colapsa claramente contra las paredes del tubo en cualquier punto se define como el comienzo de la fusión y la temperatura a la cual la sustancia de prueba se torna completamente liquida se define como el final de la fusión o “punto de fusión”. Al registrar las temperaturas las dos deben caer dentro de los límites del intervalo de fusión (entre 96º y 99ºc).

B. Pérdida por secado (731): secar a 105º durante 2 horas: no pierde más de 1,0%de su peso.(731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min. en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo.Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada.

C. Sustancias fácilmente carbonizables (271): disolver 200 mg en 5 mL de ácidosulfúrico (entre 94,5% y 95,5% [P/P] de ácido sulfúrico) y mantener a una temperatura de 48º a 50º durante 10 minutos: la solución no tiene un color más intenso que el líquido de comparación A, cuando se observa contra un fondo blanco.(271) Prueba para sustancias fácilmente carbonizablesEn estas pruebas, a menos que se indique algo diferente, agregar la cantidad especificada de la sustancia, finamente pulverizada si se encuentra en forma sólida, en pequeñas porciones al recipiente para comparación que es de vidrio incoloro resistente a la acción del ácido sulfúrico y contiene el volumen especificado de ácido sulfúrico SR.Revolver la mezcla con una varilla de vidrio hasta completar su disolución, dejar la solución en reposo durante 15 minutos, a menos que se indique algo diferente, y comparar el color de la solución con el líquido de comparación especificado utilizando un recipiente para comparación, que también es de vidrio incoloro y tiene las mismas dimensiones internas y cruzadas, observando los líquidos transversalmente contra un fondo de porcelana blanca o de vidrio blanco.Cuando se aplica calor para disolver la sustancia en el ácido sulfúrico SR, mezclar la muestra y el ácido en un tubo de ensayo, calentar como se indica y transferir la solución al recipiente para comparación para observarla con el líquido de comparación designado (ver 631).(631) Color y acromatismoDefinición: el color se puede definir como la percepción o la respuesta subjetiva de un observador al estímulo objetivo de energía radiante en el espectro visible que se extiende en el intervalo de longitudes de onda de 400nm a 700nm. El color percibido es una función de tres variable: las propiedades espectrales de objeto, tanto absorbentes

como reflectantes; las propiedades espectrales de la fuente de iluminación; y las características visuales del observador.El Acromatismo o falta de color es un extremo de cualquier escala de color para la transmisión de luz. Esto implica la ausencia completa de color y, en consecuencia, el espectro visible del objeto carece de absorbancia. A efectos prácticos, el observador en este caso percibe poca o ninguna absorción en el espectro visible.Determinación de color y estándares: las determinaciones deben hacerse usando iluminación difusa y uniforme bajo condiciones que reduzcan al mínimo las sombras y la reflectancia no espectral. Las superficies de los polvos beben alisarse con presión suave para que puedan presentar una superficie plana sin irregularidades. Los líquidos deben compararse en tubos para comparación de color iguales, contra un fondo blanco. Si se descubre que los resultados varían con la iluminación, se considerarán correctos los valores obtenidos con luz de día natural o artificial. En lugar de la determinación visual de emplearse un método instrumental apropiado.Los colores de los estándares deben ser lo más parecidos posibles a los de las muestras de prueba para cuantificar las diferencias de color.

D. Residuo de Incineración (281): no más de 2,0%. Temperatura de incineración:600º + 50º.(281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol.Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo.A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual.Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Insitito Nacional De Normas Y Tecnología (NIST).Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones

dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida.

E. Metales Pesados, Método II (231): 0,001%.(231) Metales pesadosLas sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno.Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar.Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar.Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar.Nota: éste método no recupera mercurio.

F. Límite de toluenosulfonamidas:Solución de estándar interno: disolver 25 mg de cafeína en cloruro de metileno y diluir con el mismo disolvente a 100 mL.Solución de referencia: disolver 20, 0 mg de ER o-toluenosulfonamida USP y 20,0 mg de ER p-toluenosulfonamida USP en cloruro de metileno y diluir con el mismo disolvente hasta 100,0 mL. Diluir 5,0 mL de esta solución con cloruro de metileno hasta completar 50,0 mL. Evaporar 5,0 mL de la solución final hasta sequedad con una corriente de nitrógeno. Disolver el residuo en 1,0 mL de solución de estándar interno.Solución de prueba: suspender 10,0 g de la sustancia a examinar en 20 mL de agua y disolver usando de 5 mL a 6 mL de hidróxido de sodio 10 N. de ser necesario, ajustar la solución con hidróxido de sodio 1 N o acido clorhídrico 1 N a un pH de 7 a 8 y diluir

con agua hasta 50 mL. Agitar la solución con 4 cantidades cada una de 50 mL de cloruro de metileno. Combinar las capas inferiores, secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar. Lavar el filtro y el sulfato de sodio con 10 mL de cloruro de metileno. Combinar la solución y los lavados y evaporar casi hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda los 40º. Con una pequeña cantidad de cloruro de metileno, transferir cuantitativamente el residuo a un tubo apropiado de 10 mL, evaporar hasta sequedad en una corriente de nitrógeno y disolver el residuo en 1,0 mL de la solución estándar interno.Solución blanco: evaporar 200 mL de cloruro de metileno hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura que no exceda de 40º. Disolver el residuo en 1 mL de cloruro de metileno.Sistema Cromatográfico: equipare un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna de sílice fundida de 0,53 mm por 10 m, recubierta con fase G3 (2 um de espesor de película. Mantener la temperatura del inyector, la columna y el detector aproximadamente a 250º, 180º y 250º, respectivamente; y usar nitrógeno como gas transportador a una velocidad de flujo de aproximadamente 10 mL por minuto. El inyector emplea una relación de partición de 1:2.Procedimiento: inyectar aproximadamente 1 ul de la solución de referencia. Ajustar la sensibilidad del detector para que la altura del pico debido a la cafeína no sea inferior al 50% de la escala total del registrador. Las sustancias eluyen en el siguiente orden: o-toluenosulfonamida, p-toluenosulfonamida y cafeína. La prueba no es válida a menos que la resolución entre los picos causados por o-toluenosulfonamida y la p-toluenosulfonamida sea no menor de 1,5. Inyectar aproximadamente 1 ul de la solución blanco. En el cromatograma obtenido, verificar que no haya picos con los mismos tiempos de retención que el estándar interno, o-toluenosulfonamida y p-toluenosulfonamida. Inyectar aproximadamente 1 ul de la solución de prueba y 1 ul de la solución de referencia. Si aparecen picos causados por o-toluenosulfonamida o por p-toluenosulfonamida en el cromatograma obtenido con la solución de prueba, el cociente de sus áreas con respecto al estándar interno no es mayor que el correspondiente cociente en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (10 ppm de o-toluenosulfonamida y 10 ppm de p-toluenosulfonamida).

G. Límite de benzoato y salicilato: agregar cloruro férrico SR, gota a gota, a 10 mLde la solución saturada y caliente: no se forma precipitado y el líquido no se torna violeta.

H. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método V (467): cumple con los requisitos.Disolvente: usar dimetilsulfóxido.(467) Disolventes residualesMétodo V: Solución Estándar y Solución de Prueba: preparar según se indica en el método IV.Sistema Cromatográfico: (ver 621). Equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama, una columna analítica de sílice fundida de 0.53mm por 30m recubierta con fase estacionaria G 43 de 3.0Um y una guarda columna de sílice de 0.53mm por 5m desactivado con fenilmetil siloxano. El gas transportador es helio con una velocidad lineal de aproximadamente 35cm por segundo. Mantener las temperaturas del inyector y del detector a 140-260ºC, respectivamente. Programar la temperatura de la columna según los pasos siguientes. Mantener a 40º durante 20 minutos, luego aumentar rápidamente a 240º y mantener a 240º durante 20 minutos.Inyectar la Solución Estándar y registrar el cromatograma según se indica en el procedimiento: un sistema apropiado proporciona cromatogramas donde están resueltos todos los componentes de la Solución Estándar: la resolución R, entre cualquier par de

componentes no es menor de 3; y la desviación estándar relativa de las respuestas de los picos individuales de inyecciones repetidas no es más de 15%.Procedimiento: Proceder según se indica en el método IV, con un volumen de inyección de aproximadamente 1ml.Valoración:Pesar con exactitud aproximadamente 500 mg de sacarina, disolver en 40 mL de alcohol, agregar 40 mL de agua, mezclar, agregar fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mL de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 18,32 mg de C7H5NO3S.

Aceite de NaranjaEl Aceite de Naranja es un aceite volátil obtenido por expresión de la cáscara fresca del fruto maduro del Citrus sinensis L. Osbeck (familia Rutaceae). El contenido total de aldehído, calculado como decanal (C10H20O), no es menos de 1,2% ni más de 2,5%. Puede contener un antioxidante adecuado.Pureza

A. Peso Específico (841): entre 0,842 y 0,846.(841) Peso específicoLa determinación del peso especifico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un liquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar.El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC.

B. Rotación Angular (781A): entre +94º y +99º.(781) Rotación óptica. Rotación angular La referencia rotación angular (781 A) significa que la rotación óptica del liquido límpido se mide en un tubo de 1,0 dm a 589 nm y a 25º C, corregida por la lectura del tubo vacío y seco.

C. Índice de Refracción (831): entre 1,472 y 1,474 a 20º.(831) Índice de refracción El índice de refracción (n) de una sustancia es la relación entre la velocidad de la luz en el aire y la velocidad de la luz en la sustancia. Es valioso en la identificación de sustancias y en la detección de impurezas.La temperatura estándar en las determinaciones farmacopeicas es 25 º C pero a menudo las especificaciones en las monografías individuales indican a 20ºC. Es necesario ajustar y mantener la temperatura cuidadosamente ya que el índice de refracción varía considerablemente con la temperatura.Los valores de índice de refracción indicados en esta farmacopea son para la línea D de sodio (doblete a 589,0 nm y 589,6 nm).Para lograr la exactitud teórica de ± 0,0001 , es necesario calibrar el instrumento contra un estándar suministrado por el fabricante y comprobar con frecuencia el control de temperatura y la limpieza del instrumento mediante la determinación de n de agua destilada, cuyos valores son 1,3330 a 20ºc y 1,3325 a 25ºC.

D. Absorbancia en el Ultravioleta: transferir aproximadamente 250 mg de aceite,pesados con exactitud, a un matras volumétrico de 100 mL, agregar alcohol a volumen y mezclar. Registrar el espectro de absorción UV de esta solución de 260 a 400 nm en una celda de 1 cm, utilizando alcohol como blanco. Determinar la absorbancia a la longitud de onda de máxima absorción a aproximadamente 330 nm usando la línea trazada tangencialmente a las curvas que aparecen como mínimos en el espectro en las regiones de longitud de onda ubicadas por encima y por debajo de la longitud de onda máxima tomada como la línea base. La absorbancia, calculada basándose en una muestra de 250 mg no es menor de 0,130 para el aceite de naranja del tipo California o no es menor de 0,240 para el aceite de naranja del tipo Florida.

E. Metales pesados, Método II (231): 0,004%(231) Metales pesadosLas sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno.Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar.Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar.Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar.Nota: éste método no recupera mercurio.

F. Aceites extraños: proceder según se indica en la prueba para aceites extraños enAceite de Limón, salvo que se usa Aceite de Naranja en lugar de Aceite de Limón. La rotación angular del destilado no difiere de la del aceite original en más de dos grados y

el índice de refracción a 20º se encuentra entre 0,001 y 0,002 por debajo del aceite original.Valoración:Proceder según se indica en la valoración para Aceite de limón, excepto que se usan 5 mL de Aceite de Naranja en lugar de Aceite de Limón. Cada mL de hidróxido de potasio alcohólico 0,5 N consumido en la volumetría equivale a 78,13 mg del total de aldehído, calculado como decanal (C10H20O)

Amarillo brillanteC26H18N4Na2O8S542,99Polvo de color anaranjado a color oxido. Soluble en agua.Pureza:

A. Perdida por secado (731): secar al vacío a 60º durante 1 hora. No pierde más de65% de su peso.(731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo.Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada.

Agua purificadaH2O 18,02Agua para uso farmacéutico.El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos y productos intermedios, artículos farmacopeicos y reactivos analíticos.Aguas analíticas sin monografíaAgua destilada: esta agua se produce vaporizando agua líquida y condensándola en un estado más puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, pero también se especifica en la ejecución de otros aspectos de prueba, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensión espesa, como estándar de calibración o blanco analítico y para limpieza de aparatos de prueba. El agua purificada es obtenida mediante un proceso adecuado. Se prepara a partir de agua que cumple con el Reglamento Nacional Primario de Agua Potable de la Agencia

de Protección Ambiental de los EEUU, reglamentaciones para el agua potable de la Unión Europea o Japón, o con la Guías para la Calidad de Agua Potable de la OMS. No contiene ninguna sustancia agregada.El agua purificada está destinada al uso como ingrediente de preparaciones oficiales y en pruebas o valoraciones a menos que se especifique algo diferente.Las pruebas de carbono orgánico total y conductividad se aplican al Agua Purificada producida en el lugar para su uso como un ingrediente de preparaciones oficiales y en pruebas y valoraciones. El Agua Purificada envasada a granel para uso comercial en otro lugar cumple con los requisitos de todas las pruebas en Agua Purificada Estéril, excepto aquellos para Etiquetado o Esterilidad.Pureza:

A. Carbono orgánico total (643): cumple con los requisitos.(643) Carbono orgánico totalEl carbono orgánico total (COT) es una medida indirecta de las moléculas orgánicas presentes en las aguas para uso farmacéutico, determinadas como carbono. Las moléculas orgánicas se introducen en el agua a partir del agua fuente, de los materiales del sistema de purificación y distribución y de la película biológica que crece en el sistema. El COT también puede emplearse como un atributo de control del proceso, para monitorear el funcionamiento de las operaciones unitarias que conforman el sistema de purificación y distribución.Las tecnologías analíticas que se emplean para medir el COT comparten el objetivo de oxidar completamente a dióxido de carbono (CO2) las moléculas orgánicas en una alícuota de la muestra de agua, midiendo los niveles de CO2 resultantes y expresando esta respuesta como concentración de carbono. Todas las tecnologías deben distinguir entre carbono inorgánico, el cual puede estar presente en el agua proveniente de fuentes tales como el CO2 disuelto y el bicarbonato, y el CO2 generado por la oxidación de las moléculas orgánicas de la muestra.Para medir el COT se emplean dos criterios generales:

1) Se determina el COT restando el carbono inorgánico medido (CI) de la cantidad total de carbono (CT) medido, que es la suma del carbono orgánico y del carbono inorgánico:

COT= CT – CI2) Se elimina el CI de la muestra antes de realizar cualquier medición de carbono.

Sin embargo, el paso de eliminación del CI también elimina algunas de las moléculas orgánicas, las cuales pueden reatraparse, oxidarse a CO2 y cuantificarse como carbono orgánico eliminable (COE). La materia orgánica restante en la muestra también se oxida a CO2 y se cuantifica como carbono orgánico no eliminable (CONE). Entonces el COT es la suma del COE y el CONE.

COT=COE + CONE

Requisitos del Aparato: Este método de prueba se lleva a cabo como una prueba en línea (on-line test) o como una prueba de laboratorio fuera de la línea de producción (of-line test), empleando un instrumento calibrado. La aptitud del aparato debe demostrarse periódicamente, además debe tener especificado un límite de detección.Estándares de Referencia USP: ER 1.4- Benzoquinona USP. ER Sacarosa USP.Agua Reactiva: Emplear agua con un nivel de COT de no más de 0.10mg por l.Preparación de Materiales de Vidrio: la contaminación orgánica de los materiales de vidrio da lugar a valores de COT más elevados. Por lo tanto, se deben emplear materiales de vidrio y envases para muestras que hayan sido meticulosamente limpiados

para eliminar los residuos orgánicos. Se puede emplear cualquier método eficaz para eliminar la materia orgánica. Utilizar Agua Reactivo para el enjuague final.Solución Estándar: disolver en Agua Reactivo una cantidad pesada con exactitud de ER Sacarosa USP, para obtener una solución con una concentración aproximadamente de 1.2mg de sacarosa por l (0.50mg de carbono por litro).Solución de Prueba: recoger la solución de prueba en un envase impermeable, dejando una cámara gaseosa superior mínima, y realizar la prueba con prontitud para minimizar el impacto de la contaminación orgánica proveniente del envase y del cierre.Solución de Aptitud del Sistema: Disolver en agua reactivo una cantidad pesada con exactitud de ER 1,4-Benzoquinona USP para obtener una solución con una concentración de 0,75 mg/l (0,50 mg de carbono por litro).Control de Agua Reactivo: Usar una cantidad adecuada de Agua Reactivo obtenida al mismo tiempo que la utilizada en la preparación de la Solución Estándar y de la Solución de Aptitud del Sistema. Otras Soluciones de Control: Preparar soluciones apropiadas de blanco de reactivos u otras soluciones especificadas necesarias para establecer la línea de base del aparato o para realizar ajustes en la calibración siguiendo las instrucciones del fabricante, y correr los blancos apropiados para ajustar a cero el instrumento.Aptitud del Sistema: Analizar el control de agua reactivo en el aparato y registrar la respuesta, rw. Repetir la prueba utilizando la solución estándar y registrar la respuesta, rs. Calcular la respuesta corregida de la solución estándar, que también es la respuesta limite, restando rs – rw. El límite teórico de 0,50 mg/l es igual a la respuesta corregida de la solución estándar. Analizar la solución de aptitud del sistema en el aparato y registrar la respuesta rss. Calcular la respuesta corregida de la solución de aptitud del sistema restando la respuesta del control de agua reactivo de la respuesta de la solución de aptitud del sistema, rss – rw . Calcular la eficiencia de la respuesta de la solución de aptitud del sistema, por la formula: 100[( rss – rw )/( rs – rw )]El sistema es apto si la eficiencia de la respuesta no es menor de 85% ni es más de 115% de la respuesta teórica.Procedimiento: Realizar la prueba utilizando la solución de prueba y registrar la respuesta, ru . La solución de prueba cumple con los requisitos si ru no es mayor que la respuesta limite, rs – rw.

B. Conductividad del agua (645): cumple con los requisitos.(645) Conductividad del aguaLa conductividad eléctrica del agua es una medida del flujo de electrones facilitado con iones. Las moléculas de aguase disocian en iones en función del ph y la temperatura, produciéndose una conductividad fácil de predecir.Procedimiento:Etapa 1

1. Determinar la temperatura y la conductividad del agua usando una lectura de conductividad que no haya sido compensada por temperatura.

2. Usar la tabla etapa 1, para determinar el valor de temperatura que no sea mayor que la temperatura medida, es decir, el valor inmediatamente inferior. El valor de conductividad correspondiente en esta tabla es el límite.

3. Si la conductividad medida no es mayor que el valor especificado en la tabla, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductividad. Si la conductividad es mayor que el valor especificado en la tabla, pasar a la etapa 2.

Etapa 1- Requisitos de temperatura y conductividad(Sólo para medidas de conductividad sin compensar por temperatura)

Temperatura Requisitos de Conductividad (uS/cm) 0 0,65 0,810 0,915 1,020 1,125 1,330 1,435 1,540 1,745 1,850 1,955 2,160 2,265 2,470 2,575 2,780 2,785 2,790 2,795 2,9100 3,1

4. Transferir una cantidad de agua suficiente (100ml o más) a un recipiente

adecuado y mezclar la muestra de prueba. Ajustar la temperatura, si fuera necesario, y manteniéndola a 25 ± 1º , comenzar a agitar vigorosamente la muestra de prueba a medida que observa la conductividad periódicamente. Cuando el cambio en la conductividad (producido por la absorción de dióxido de carbono atmosférico) sea menor de 0,1 uS/cm neto cada 5 minutos, registrar la conductividad.

5. Si la conductividad no es mayor de 2,1uS/cm, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductividad. Si la conductividad es mayor de 2,1 uS/cm, pasar a la etapa 3.

6. Efectuar esta prueba dentro de los 5 minutos de haber efectuado la determinación de conductividad en el 1º. Agregar una solución saturada de cloruro de potasio a la misma muestra de agua (0,3 ml por cada 100ml de la muestra de prueba) y determinar el PH con una aproximación de 0,1.

7. Empleando la tabla de la etapa 3, determinar el límite de conductividad en el valor de PH medido . Si la conductividad medida en el paso 4 no es mayor que los requisitos de conductividad para el Ph determinado en el paso 6, el agua cumple con los requisitos. Si la conductividad medida es mayor que este valor o si el pH esta fuera del intervalo comprendido entre 5,0 y 7,0 el agua no cumple con los requisitos de la prueba de conductividad.

Etapa3- Requisitos de pH y Conductividad(Solo para muestras equilibradas con temperatura y atmosfera)pH Requisito de Conductividad (uS/cm) 5,0 4,75,1 4,15,2 4,65,3 3,3

5,4 3,05,5 2,85,6 2,65,7 2,55,8 2,45,9 2,46,0 2,46,1 2,46,2 2,56,3 2,46,4 2,36,5 2,26,6 2,16,7 2,66,8 3,16,9 3,87,0 3,6

Control de Calidad del Semielaborado

Las especificaciones que se detallan a continuación se refieren a las características del producto semiterminados en su forma farmacéutica a granel:La suspensión oral de Albendazol es Albendazol en vehiculo acuoso. Contiene uno o más conservantes y agentes de dispersión o suspensión.Controles propuestos:Se proponen realizar controles de pH, análisis cualitativo (Identificación) y cuantitativo (Valoración), ya que son los ensayos que figuran en la monografía de producto terminado; y además el ensayo de análisis sensorial que nos permitirá detectar alteraciones en caracteres organolépticos las cuales son importantes para establecer la estabilidad de la forma farmacéutica.Además, se propone realizar ensayos de viscosidad, densidad, recuento microbiano y biodisponibilidad, los cuales consideramos necesarios al evaluar la calidad de una suspensión pero que no se encuentran contemplados en la monografía.

Control de Calidad de Producto terminado

AlbendazolSuspensión oralLa suspensión oral de Albendazol es Albendazol en vehiculo acuoso. Contiene uno o más conservantes y agentes de dispersión o suspensión. Contiene no menos de 90,0% y no más de 102,0% de la cantidad declarada de albendazol (C12H15N3O2S) Etiquetado: etiquetar indicando que es solo para uso veterinario.Identificación:

A. Absorción en el ultravioleta (197U)La referencia (197 U) significa que una solución de prueba y una solución estándar se examinan espectrofotometricamente, en celdas de 1 cm., sobre el intervalo espectral de

200 nm a 400 nm, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual.Disolver una porción de la sustancia que se esta examinando en el Medio especificado para obtener una solución de prueba que tenga la concentración indicada en la monografía para solución.En forma similar, preparar una solución estándar que contenga el Estándar de Referencia USP correspondiente.Registrar y comparar los espectros obtenidos concomitantemente para la solución de prueba y la Solución Estándar. Calcular los cocientes de Absortividad y/o Absorbancia si estos criterios están incluidos en una monografía individual. A menos que se especifique algo diferente, las absorbancia indicadas para estos cálculos son aquellas medidas a la absorbancia máxima, aproximadamente a la longitud de onda especificada en la monografía individual.Los requisitos se cumplen si los espectros de absorción UV de la solución de prueba y de la solución Estándar presentan máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda y los cocientes de absortividad y/o absorbancia están dentro de los límites especificados.Solución: diluir una cantidad de suspensión con una mezcla de metanol y acido clorhídrico (99:1) para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1mg por ml. Filtrar, si fuera necesario, para obtener una solución transparente. Transferir 1ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml, diluir a volumen con Na(OH) 0,1N y mezclar .

B. PH (791): entre 4,5 y 5,5.(791) PH: Se define el PH como el valor dado por un instrumento potenciométrico apropiado, adecuadamente normalizado, capaz de reproducir valores de PH de hasta 0.02 unidades de PH que emplea un electrodo indicador sensible a la actividad del ión hidrógeno, el electrodo de vidrio y un electrodo de referencia apropiado. El instrumento debe ser capaz de detectar el potencial a través de par de electrodos y a los fines de normalización del PH, de aplicar un potencial regulable al circuito mediante la manipulación de los controles de ¨normalización¨, ¨cero¨, ¨asimetría¨, o ¨calibración¨, y debe poder controlar el cambio en milivoltios por cada cambio de unidad en la lectura de PH a través de un control de ¨temperatura¨, y/o ¨pendiente¨. Las mediciones se hacen a 25 + 2 grados, A menos que se especifique algo diferente en la monografía individual o en este texto.Siempre que la solución que se está midiendo sea suficientemente similar en composición a la solución amortiguadora usada para la normalización, el PH operacional será bastante cercano al PH teórico.Cuando un medidor de PH se normaliza mediante el uso de una solución amortiguadora acuosa y luego se la emplea para medir el ¨PH¨de una solución o suspensión no acuosa, la constante de ionización del ácido o de la base, la constante dieléctrica del medio, el potencial de unión líquida (que puede originar errores de aproximadamente 1 unidad de PH) y la respuesta del ión hidrógeno del electrodo de vidrio cambian totalmente. Por estas razones, los valores así obtenidos con soluciones que son sólo de carácter parcialmente acuoso pueden considerarse únicamente como valores aparentes de PH.Valoración: Metanol acidificado: utilizar una mezcla de metanol y acido clorhídrico.Fase móvil: disolver 11,0 g de fosfato monobásico de sodio 800 ml de agua. Agregar 1200 ml de metanol y mezclar. Hacer ajustas si fuera necesario (621).Preparación estándar: disolver cuantitativamente una cantidad pasada con exactitud de ER Albendazol USP un metanol acidificado para obtener una solución madre que contenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml. Diluir un

volumen exactamente medido de esta solución con fase móvil para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 100 µg por ml.Preparación de preparación: transferir un volumen de suspensión oral medido con exactitud, que equivalga aproximadamente a 100 mg de Albendazol, a un matraz volumétrico de 100 ml, diluida a volumen con metanol acidificado. Transferir 10,0 ml de esta solución a un segundo matraz volumétrico de 100 ml, diluir con fase móvil a volumen y mezclar. Filtrar si fuera necesario para obtener una solución transparente.Sistema Cromatográfico (621): equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 308 nm y una columna de 4 mm por 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es aproximadamente 2ml por minutos. Inyectar en el cromatógrafo la preparación estándar y registrar el cromatograma según se indica en el procedimiento: la eficiencia de la columna no es menor de 2000 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2,0; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 20 µl) de la preparación estándar y de preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calculas la cantidad en mg, de Albendazol (C12H15N3O2S) en cada ml de la suspensión oral, tomada por formula: (C/V)(ru/rs) en donde C es la concentración en µg por ml, de ER Albendazol USP en la preparación estándar, y ru y rs son las respuestas de los picos de Albendazol obtenidas a partir de la preparación de valoración y la preparación estándar respectivamente .

Ensayo de Estabilidad

Estabilidad de la suspensión de AlbendazolAunque una medicación pueda ser ideal desde el punto de vista farmacotécnico, podría ser deficiente en relación a la aceptación por parte del paciente. El éxito de toda medicación, particularmente de una preparación líquida oral, es un factor importante el cual debería ser tomado en consideración por el fabricante durante el desarrollo del producto; porque el efecto terapéutico solamente se logrará si el paciente acepta los atributos sensoriales de la formulación y completa el tratamiento. La apariencia y el sabor del producto, independientemente de su vida útil, debe se natural, agradable, de buen gusto, ya que cualquier cambio en uno de estos aspectos, por ejemplo alteraciones en el color, podrían ocasionar que el paciente pierda la confianza en aquel producto.La metodología a través de la cual los atributos sensoriales son evaluados es el análisis sensorial. Este tipo de análisis tiene la ventaja de que los evaluadores ,quienes toman parte en las pruebas, llevan consigo los instrumentos de medición necesarios que son los cinco sentidos, incluyendo así en el análisis la apariencia del producto (color, tamaño y forma), sabor, olor, consistencia, textura, sonido, así como también transporte y facilidad de administración.Para el análisis sensorial se utilizan evaluadores entrenados, en cabinas individuales, para la aplicación del “ensayo de control de diferenciación de caracteres organolépticos”.Procedimiento: se realizan varias pruebas en varias sesiones para evitar la fatiga de los evaluadores. Éstos son instruidos para: evaluar muestras en la secuencia presentada (izquierda a derecha); enjuagar su boca con agua antes de iniciar la prueba; valorar las muestras en términos generales (apariencia, olor, sabor y consistencia); dejar que las muestras impregnen completamente sus bocas y lengua reteniéndolas durante el tiempo necesario para detectar la diferencia y en ese momento descartarla, remover el sabor

residual enjuagando la boca con agua y comiendo un trozo de manzana antes de probar la siguiente muestra. En cada sesión cada evaluador recibe simultáneamente una muestra control etiquetada como C, en primer lugar, más las muestras almacenadas en diferentes tiempos y a diferentes temperaturas, y una muestra control (ciego). Se requirió que los evaluadores valoren cada muestra, comparándola con el control (C), y coloquen puntaje al grado de diferenciación usando una escala de 10 puntos donde 0 = no existe diferencia y 9= extremadamente diferente.En el trabajo realizado por Fregonezi-Nery et al en el año 2002 los resultados obtenidos en el análisis químico por HPLC de las suspensiones de Abendazol almacenadas a diferentes tiempos y a diferentes temperaturas, no muestran diferencias significativas entre el contenido de Abendazol de las diferentes suspensiones almacenadas en distintas condiciones; esto indica que no hay alteración química del Albendazol en las suspensiones almacenadas. Sin embargo, los resultados obtenidos en la evaluación sensorial indicarían que la formulación que contiene CMC como agente suspensor en lugar de viscogel® o vecgel®, almacenada en refrigeración, durante un mes, no difiere de la muestra control. Los atributos sensoriales se deterioraron durante el tiempo de almacenamiento, y las diferencias entre cada muestra y la muestra control se incrementaron de acuerdo a tiempo de almacenamiento y a la temperatura.Estos resultados indican que la evaluación sensorial, así como los ensayos químicos, físicos y microbiológicos sería necesaria para la evaluación de control de calidad de droga, principalmente en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales. Este hecho muestra que el ensayo de control de diferenciación de caracteres organolépticos podría ser una herramienta útil para determinar el periodo de vida útil para este tipo de formulaciones farmacéuticas. (Fregonezi-Nery et al, 2002)

Bibliografía Consultada USP 31. Farmacopea de los Estados Unidos de América 2008. Formulario

Nacional 26. Volumen 1 y 2. Remington. Farmacia 2003. 2 Vol. 20ª ed. Ed. Médica Panamericana. Buenos

Aires.

Sensory evaluation of albendazole suspensions. Marlene Maria Fregonezi-Nery; Sandra Helena Prudencio-Ferreira; Érika Maria Rosa Kedor; Marcela Maria Baracat; Francis Fregonezi Brinholi. Brazilian Archives of Biology and Technology. Vol.45 no.4 Curitiba Dec. 2002.

http://www.grupoalcos.com/pdf/1246048731-aforex.pdf