Los Sindromes MielodisplásicosLos Sindromes Mielodisplásicos

Como un desorden clonal de la Stem CellComo un desorden clonal de la Stem Cell . Los SMD se caracterizan por presentar una

médula ósea normo o hipercelular con alteraciones morfológicas que

dan lugar a grados variables de citopenia(s)

El diagnóstico en el SMDEl diagnóstico en el SMD

El diagnóstico de SMD es un diagnóstico de exclusión, por lo que es necesario descartar la existencia de un grupo de entidades con caracteres morfológicos similares :

1.-las anemias nutricionales por déficit de vitamina B12, ácido fólico y piridoxina,2.- enfermedades hepáticas crónicas, 3.- la anemia en el curso de procesos crónicos, 4.- El tratamiento con quimioterápicos, 5.- la infección por VIH y la aplasia medular, entre otros.

SMD temprano

como anemia, macrocitosis, y monocitosis, sin presentar cambios dishemopoyéticos evidentes, pero con alguna alteración citogenética

evidente (RAS)

Biología de los SMD

Stem cell ó progenitor comprometido

Normaliniciación

Químicos

Radiación

virusBiología preleucémicaBiología preleucémica clon anormalclon anormal

Ventaja en el crecimiento

Expansión clonalMorfología preleucémica

(mielodisplasia)

Mutaciones

RAS FMS p53

Genes amplificados/

sobreexpresiónNuevos clonesRAS Kit MPL, otros

Clon leucémico

Evolución leucémica

LeucemiaAnomalías citogenéticas 5q- , 11; 20; trisomia 8; 7-,

Gallagher A et al, 1997

SMD y los fármacosSMD y los fármacos

SMD de novoSMD de novo

SMD secundarios:SMD secundarios:

relacionados con la terapia : relacionados con la terapia :

relacionados con fármacos relacionados con fármacos alquilantes:alquilantes:

el riesgo de aparición depende de la dosis el riesgo de aparición depende de la dosis acumulativa del fármacoacumulativa del fármaco

Sindrome MielodisplásicoSindrome Mielodisplásico

En el hombre tiene un incidencia En el hombre tiene un incidencia significativamente más alta que en la mujersignificativamente más alta que en la mujer::

4.5 4.5 vsvs 2.7 por cada 100,000 personas por año 2.7 por cada 100,000 personas por año

El riesgo se incrementa con la edad, el 86% se El riesgo se incrementa con la edad, el 86% se

diagnostica a los 60 ó > años diagnostica a los 60 ó > años

Department of Epidemiology and Public Health, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut

Comparación FAB/WHOComparación FAB/WHO________________________ FAB WHO____RA RA (unilinea) 5q- sindrome RCMD

RARS RARA (unilinea) RCMD (con RS)

RAEB RAEB I RAEB II

RAEBt AML

CMML MDS/MPD

--- No clasificado

______________________________________

RCMD:refractaria citopenia con displasia multilinea

Clasificación de la OMS para los SMD: principales características de los distintos subtipos2

 

  Subtipo Sangre

 Médula ósea 

Anemia refractaria (AR) 

AnemiaBlastos: 0%

DiseritropoyesisBlastos: <5%Sideroblastos en anillo: <15% 

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA)

AnemiaBlastos: 0%

DiseritropoyesisBlastos: <5%Sideroblastos en anillo: 15% 

Citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM)

Citopenias:(bicitopenia o pancitopenia)Blastos: <1%sin bastones de AuerMonocitos: 1x109/L

Displasia en 10% de células de dos o más líneas (series)Blastos: <5%sin bastones de AuerSideroblastos en anillo: <15% 

Anemia refractaria con exceso de blastos – 1 (AREB-1)

Citopenias Blastos: <5%sin bastones de AuerMonocitos: <1x109/L

Displasia en una o más líneas (series)Blastos: ≤ 10%sin bastones de Auer 

Anemia refractaria con exceso de blastos – 2 (AREB-2)

CitopeniasBlastos: >5%con o sin bastones de AuerMonocitos: <1x109/L

Displasia en una o más líneas (series)Blastos: > 10%con bastones de Auer 

Síndrome mielodisplásico inclasificable (SMDI)

CitopeniasBlastos: <1%sin bastones de Auer 

Displasia en una sola línea (que no sea serie eritroide)Blastos: <5%sin bastones de Auer 

Síndrome mielodisplásico con 5q- (como única anomalía)

AnemiaPlaquetas: normales o aumentadasBlastos: <5%

5q- (única anomalía)Megacariocitos con núcleo hipolobuladoBlastos: <5%sin bastones de Auer

Características hematológicas de los

SMD de acuerdo a la OMS ARAR ARSAARSA CRDMCRDM AREB-1AREB-1

HombreHombre

MujerMujer4242

4747

1616

1515

172172

121121

9090

4242EdadEdad 6969 7373 7171 6868

HemoglobinaHemoglobina

g/dlg/dl8.78.7 9.159.15 9.39.3 9.19.1

GB/ 1x10GB/ 1x1099/l/l 5,05,0 5,85,8 4,24,2 3,03,0

NA 1x10NA 1x1099/l/l 2,92,9 3,033,03 2,182,18 1,491,49

Plaquetas/ Plaquetas/ 1x101x1099/l/l

164164 334334 120,5120,5 7676

LDH U/LLDH U/L 212212 160160 204204 188188

Germing, et al .Haematologica 2006/1095 patients

Continuación…….Continuación…….

AREB-2AREB-2 LMA/5Q- LMA/5Q-

Hombres 84 17Hombres 84 17

Mujer 63 35Mujer 63 35

Edad 68 65 Edad 68 65

Hemoglobina g/dlHemoglobina g/dl 9,2 9,2 9,2 9,2

GB/ 1x10GB/ 1x1099/l/l 2,8 2,8 4,4 4,4

NA 1x10NA 1x1099/l/l 0,89 0,89 2,68 2,68

Plaquetas/ 1x10Plaquetas/ 1x1099/l/l 73 73 303303

LDH U/LLDH U/L 230 181,5230 181,5

Displasia de línea eritroideDisplasia de línea eritroide

Predominio de serie eritroide

Anemia refractariaAnemia refractaria

ARS >15% de sideroblastos en anillo

Rasgos diseritropoyéticos

Anisocitosis/esquistocitos

macrocitosis

Punteado basófilo

Cuerpos de Howell-Jolly

Anillos de cabot

ARSA

Disgranulopoyesis

Al menos 10% de las células granulopoyéticas deben tener signos de displasia

( hipogranularidad ó pseudo-pelger)

Al menos 10 de 100 neutrófilos tienen MPO – ó mínima reacción

MPO en un neutrófilo

Disgranulopoyesis

DisgranulopoyesisDisgranulopoyesis

Neutrófilos en anillo

DismegacariopoyesisDismegacariopoyesis

Al menos el 25% de los MK de la M. O como micromegacariocitos ó MK monolobulados

Anemia RefractariaAnemia Refractaria

M.O hipercelular: hiperplasia eritroide, con M.O hipercelular: hiperplasia eritroide, con un corrimiento hacia la izquierda de un corrimiento hacia la izquierda de precursores y marcada displasia en los precursores y marcada displasia en los eritroblastos maduroseritroblastos maduros

ARSAARSA

M.O hiperplasia eritroide y asincronismo M.O hiperplasia eritroide y asincronismo en la maduración nucleo-citoplasmática en la maduración nucleo-citoplasmática eritroideeritroide

AREB 1 ó-2AREB 1 ó-2

Bastón de Auer

Hipogranularidad en PM

Sindrome 5q-Sindrome 5q-

Ocurre mas frecuentemente en mujeres .Es una anomalía citogenética de buen pronóstico, cuando esta sola

Sindrome 5q-Sindrome 5q-

-AR simple-Anemia macrocítica

-Trombocitosis

-Requerimiento transfusional-Rara progresión leucémica

Sistema de Score Español Sistema de Score Español vs vs RiesgoRiesgo

Pronóstico VariablePronóstico Variable 0 1 20 1 2

< 5 5-10 > 10% de blastos

Edad < 60 >60

Plaquetas < 100 x109 /L

> 100 x109 /L

SMD SMD Sistema de puntuación pronostica Sistema de puntuación pronostica Internacional (IPSS)Internacional (IPSS)

Evolución clínicaEvolución clínica Citopenias > a 4 semanasCitopenias > a 4 semanas CitogenéticoCitogenético % mieloblastos% mieloblastos

Greemberg et al; Blood (1997)

Genera un modelo pronóstico para evaluar sobrevida y evolución a LA

ALTERACIONES CITOGENETICAS ALTERACIONES CITOGENETICAS EN SMDEN SMD

Alt. Citogenética SMD de novo SMD secundariodel parcial/monosomiadel 5q/-5 20% 20%del 20q 4% <1%del 7q/-7 20% 40%del 11q/-11 3-5% <1%-Y 5-8% 10-15%-17 5% 10%

-Ganancia cromosómica+8 15-20% 10-15% +21 5% 3%i(17q) 3% 5-8%

Translocaciones muy infrecuente

Cariotipos complejos 25% 50%

Alteraciones cromosómicasAlteraciones cromosómicas

SMD SMD Lesiones genéticas adicionales Lesiones genéticas adicionales

I PSS

del (20q) del( 5q) -4 IPSS bajo

Cariotipos complejos -7 del (7q) IPSS alto

Anormalidades en 11q23

-7 / del (7q)

Amplificación MLL

( gen de la Leucemia multilínea)

Activación PDGFRAPDGFRA

( fibrosis de MO)

del(7)(q11.2)

del(7)(q22q34) del(7)(q21q31)

del(7)(q22)

Deleción (7q)

Alteraciones Citogenéticas de Riesgo

Alto

Cromosoma 5 del (5 q)

Deleción (5q)

(q22q35) (q12q33)

Dpto de Genetica ANM

Variables Score

Pronósticas 0 0.5 1.0 1.5 2

Blastos MO(%) <5 5-10 - 11-20 21-30

Cariotipo Bueno Intermedio Malo

Citopenias 0/1 2/3

Scores Grupo de Riesgo Bajo: 0, Int-1: 0.5-1.0, Int-2: 1.5-2,

Alto: >2.(Greenberg et al., Blood 89:2079-2088, 1997)

IIHema ANM, 2001

IPSS: GRUPOS DE RIESGO