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RETROVIRUS Características y replicación del genoma de los retrovirus El genoma de los retrovirus contiene dos copias de ARN monocatenario de polaridad positiva. El extremo 5´ del ARN presenta cap y el extremo 3´ esta poliadenilado, de modo que el ARN es capaz de actuar directamente como ARNm, aunque no es usado como tal. Todos los retrovirus contienen los siguientes genes y en el mismo orden: • gag: que codifica proteínas estructurales internas (antígeno especifico de grupo). • pol: que codifica la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa.
• env: que codifica las proteínas de la envoltura.
REPLICACIÓN La replicación de los retrovirus es iniciada por la unión de las espículas a proteínas receptoras específicas de la superficie celular. La presencia de receptores para el virus es el determinante inicial del tropismo para tejidos y huéspedes concretos.
mediana edad;
• De madre a hijo. Aproximadamente una cuarta parte de las madres que están
infectadas con el VLTH-1 pueden transmitir el virus a sus bebés durante el parto o al
amamantarlos, especialmente si los amamantan durante seis meses o más
¿Debe de amamantar?
Si usted ha contraído el VLTH-1 no debe de amamantar. Si corre alto riesgo, debe de
someterse a análisis. De lo contrario, el amamantamiento se recomienda ampliamente. La
leche materna es uno de los alimentos más perfectos de la naturaleza.
¿Cómo puede protegerse contra la infección del VLTH-1?
Todos deben de tomar las mismas precauciones para protegerse contra la infección del VIH
o hepatitis B, y éstas mismas se pueden aplicar al VLTH-1.
En otras palabras:
• No comparta agujas, jeringas u otro equipo para inyectarse drogas.
• Siempre utilice un condón de látex, especialmente si tiene relaciones sexuales con más de
una persona.
Al igual que con el VIH y la hepatitis B, hay pruebas de que el VLTH-1 NO se transmite
por medio del contacto doméstico común de todos los días como son los besos, el uso del
inodoro o la preparación de alimentos. Para que la enfermedad se transmita, debe de existir
contacto directo entre la sangre o relaciones sexuales.
¿Hay algún tratamiento para la infección del VLTH-1?
No hay ningún tratamiento en la actualidad que elimine el virus una vez que lo ha contraído.
¿Puede contraer el VLTH-1 por medio de transfusiones de sangre?
La organización de servicios de sangre canadienses (Canadian Blood Services en inglés y
anteriormente Cruz Roja Canadiense) ha estado analizando todas las donaciones de sangre
para detectar el VLTH-1 desde abril de 1990 y la transmisión del VLTH por medio de
transfusiones ha sido virtualmente eliminada en Canadá.
¿Debe de someterse a la prueba?
No, a menos que tenga alguna enfermedad para la cual su médico piense que necesita
someterse a análisis o que haya estado en contacto con un caso sabido.
VLTH-1 (VIRUS LINFOTRÓPICO HUMANO DE CÉLULAS T TIPO I)
El aislamiento original de este virus se hizo a partir de células leucémicas de pacientes con
formas agresivas de carcinomas de células T. Este virus causa leucemia linfocítica aguda de
células T del adulto (LLTA) y la paraparesia espástica tropical, una enfermedad neurológica
no oncogénica que presenta un cuadro similar al producido por la esclerosis múltiple. Además,
474 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
se han descrito otras tres condiciones asociadas con la infección por VLTH-1: uveítis por
VLTH-1, dermatitis infecciosa asociado a VLTH-1 y artropatía asociada a VLTH-1
Características estructurales
El virus linfotrópico humano de células T, tipos I y II, es un miembro de la subfamilia Oncovirinae,
y es un típico exponente de retrovirus de clase C. Tanto VLTH-I como VLTH-II
poseen una organización genómica similar (gag, pro/pol, env, pχ, flanqueados por repeticiones
terminales largas o LTR) y presenta una homología del 60% a nivel de sus secuencias
nucleotídicas.
El gen gag codifica para las proteínas estructurales p19, p24, y p15. Los genes pro/pol codifican
para la proteasa y la transcriptasa reversa, respectivamente. El gen env codifica para las
proteínas transmembrana y las glucoproteínas de la envoltura gp21 y gp46. El gen pχ codifica
para las proteínas reguladoras Tax y Rex y otros tres marcos abiertos de lectura.
Epidemiología
Las regiones inmunodominantes de las proteínas estructurales y ciertas regiones de los genes
reguladores son la base para la diferenciación de VLTH-I y II.
Si bien el genoma de estos virus se encuentra bastante conservado, existe una mayor
divergencia en lo referente a las LTR; esta diferencia ha sido explotada mediante RFLP (polimorfismos
en el largo de fragmentos de restricción) para la separación del VLTH-I en tres
subtipos (denominados cosmopolita, africano y melanesio, cada uno relacionado al origen
geográfico del virus). Otras herramientas de biología molecular han permitido subdividir al
subtipo cosmopolita en subtipos designados A-D. Los estudios virológicos han confirmado
la presencia de VLTH-1 en las células T de los pacientes seropositivos para los anticuerpos
anti-VLTH-1. La comparación de los virus aislados en Estados Unidos, Japón, el Caribe e
Israel ha demostrado que son iguales sobre la base de la homología de ácidos nucleicos. Se
han identificado áreas endémicas de infección por VLTH-1 en Asia, África, Medio Oriente,
Europa y el Hemisferio Occidental.
Del mismo modo, VLTH-II ha sido dividido en dos subtipos, IIa y IIb, que no parecen tener
una distribución geográfica determinada, aunque sí se asocian a determinadas poblaciones de
riesgo. En este sentido, el subtipo IIa se halla frecuentemente asociado a usuarios de drogas
intravenosas a lo largo de todo el mundo, mientras que el subtipo IIb se halla presente en
indios americanos.
Transmisión
El VLTH-1 permanece asociado con las células y se contagia por trasfusión de sangre, relaciones
sexuales o alimentación mamaria. Se ha sugerido la transmisión sexual (mayor probabilidad
de VLTH-1 positivas en mujeres de hombres infectados, habiéndose detectado linfocitos
portando el virus en el semen). Se han hallado linfocitos infectados por el VLTH-1 en la leche
de mujeres con anticuerpos contra el virus. Además, se han detectado células infectadas en
la sangre del cordón umbilical de recién nacidos de mujeres infectadas, hecho que sugiere de
manera contundente que la infección podría ocurrir intraútero. También se ha demostrado
que la transmisión se produce por vía parenteral.
Ciclo del virus
Entra al torrente sanguíneo e infecta los linfocitos T helper CD4+ y otros linfocitos implicados
en la hipersensibilidad retardada. Esas células T tienden a residir en la piel, lo que
TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 475
contribuye a los síntomas de LLTA. El VLTH es competente para la replicación y los genes
gag, pol y env son transcriptos, traducidos y procesados de una manera muy similar al VIH,
aunque su regulación es diferente. Además de su acción sobre los genes virales, la proteína
tax, transactiva los genes celulares para el factor de crecimiento de las células T, IL-2 y sus
receptores, lo que activa el crecimiento de la célula infectada.
El virus puede permanecer latente o multiplicarse con lentitud durante muchos años,
pero también puede inducir proliferación de clones particulares de células T. Aunque esta
proliferación de células T habitualmente es de origen policlonal, la leucemia linfocítica de
célula T del adulto (LLTA) causada por el VLTH-1 suele ser monoclonal. En las células con
crecimiento estimulado por VLTH se acumulan aberraciones cromosómicas y reordenamientos
del gen que codifica para el receptor beta del antígeno de las células T, lo que favorece la
transformación leucémica.
Clínica
La mayor parte de las infecciones ocurren mas tarde en la vida y casi todos los individuos
infectados permanecen asintomáticos de por vida, y la incidencia acumulativa de las formas
de leucemia de células T del adulto se produce aproximadamente en el 4% de los infectados.
Aproximadamente 1 de cada 20 personas desarrollan leucemia a los largo de un período
variable entre 10-50 años.
La LLTA por el VLTH-1 es una neoplasia de las células T helper CD4+ con curso
agudo o crónico. Los linfocitos malignos han sido denominados “células en flor” porque son
pleomórficos y contienen núcleos lobulados. Además de una cifra alta de leucocitos, esta
forma de LLTA se caracteriza por lesiones cutáneas similares a otras leucemias. La LLTA
aguda suele conducir a la muerte en menos de un año desde el momento del diagnostico,
independientemente del tratamiento.
Métodos diagnósticos
Se ha implementado el monitoreo en bancos de sangre para evitar la transmisión de VLTH-1
y 2 por transfusión. Dicho monitoreo emplea métodos indirectos para detección anticuerpos
específicos en suero y plasma.
La respuesta inmunológica está dada principalmente contra ciertas regiones altamente
inmunogénicas de las proteínas codificadas por los genes gag y env. Habitualmente se emplean
EIA como el ELISA para el tamizaje (screening) primario de los distintos sueros. Estos ensayos
son simples y sensibles y están preparados a partir de lisados de células infectadas por VLTH-1.
Las pruebas confirmatorias se realizan mediante WB. Estos ensayos serológicos, sin embargo,
no son capaces de discernir entre una infección presente o pasada. La detección directa del
virus en fluidos corporales puede realizarse mediante ensayos para proteínas o ácidos nucleicos
virales, como ELISA de captura para antígenos virales (usualmente productos del gen gag),
hibridación de ácidos nucleicos (Southern Blot) con sondas marcadas o PCR. Esta última
se ha convertido en el método de referencia para la determinación de infecciones presentes,
validando ensayos serológicos, diferenciando entre infecciones por VLTH-1 y VLTH-2.
En la población pediátrica el diagnóstico se realiza mediante PCR; esta herramienta es
de suma utilidad ya que los ensayos serológicos no son indicadores confiables de infección
debido a la transferencia pasiva de anticuerpos maternos.
Tratamiento, prevención y control
No se conoce tratamiento eficaz contra la infección por el VLTH-1. Es probable que el AZT
476 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA
y otros inhibidores de la transcriptasa inversa sean efectivos contra el VLTH-1, pero se necesitan
estudios controlados para demostrar el beneficio de estas terapias. Los medios para
limitar la diseminación del virus son los mismos descritos para el VIH: precauciones sexuales,
detección del suministro de sangre y la divulgación de los riesgos y enfermedades potenciales,
contribuirán a bloquear la transmisión del virus.
Es muy difícil controlar la infección de origen materno en los niños. En un futuro próximo
probablemente se instituyan procedimientos de despistaje o screening habituales para el
virus en la sangre donada. Hasta el momento se han reportado en el Uruguay dos casos por
el VLTH-1.
RETROVIRUS ENDÓGENOS
Diferentes retrovirus están integrados y forman parte de los cromosomas de humanos y
animales. En las personas se pueden detectar secuencias provirales completas y parciales,
con secuencias de genes similares a las del VLTH, el virus de tumor mamario del ratón
(MMTV) y otros retrovirus. Estos virus endógenos carecen generalmente de capacidad para
multiplicarse, debido a deleciones, inserción de codones de terminación o escasa eficacia de
la transcripción. Las secuencias de retrovirus pueden constituir hasta el 0,1% del genoma
humano. Esas secuencias pueden proporcionar sitios de integración para otros retrovirus o
cumplir alguna función desconocida.
Bibliografía
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• Gutierrez, S. Infección por VIH y SIDA
http://www.healthlinkbc.ca/healthfiles/bilingua/spanish/hfile34-S.pdf http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/retrovirus.pdf
El proceso global de replicación del virus se puede resumir en los siguientes pasos: entrada a la célula, transcripción inversa, integración del ADNc (ADN copia) viral en el genoma hospedador, transcripción del ADN vírico originando la formación de ARNm víricos y el ARN de la progenie, encapsidación en el citoplasma y por ultimo, la gemación de viriones con envoltura, con la consiguiente liberación de la célula.
La transcriptasa inversa es en esencia una ADN polimerasa que convierte el ARN viral en una copia de ADN lineal y monocatenario en el citoplasma de la célula huésped. Esta enzima muestra tres actividades enzimáticas: 1) síntesis de ADN usando como molde el ARN viral, 2) síntesis
de ADN usando como molde ADN, y 3) actividad de ribonucleasa H (degrada la cadena de ARN de un híbrido ARN:ADN). Como todas las ADN polimerasas, la transcriptasa inversa necesita un cebador, que en los retrovirus es un ARN de transferencia específico (ARNt) de origen celular.
Usando el ARNt como cebador, se transcribe a ADN un centenar de nucleótidos cercanos al extremo 5´ del ARN viral, allí el proceso de transcripción se detiene. Para copiar el resto del ARN viral (que representa la mayor parte), se emplea un mecanismo distinto. Primero se eliminan secuencias terminales redundantes del extremo 5´ de la molécula de ARN por medio de la ribonucleasa H. Esto conduce a la formación de un pequeño ADN monocatenario que es complementario al segmento de ARN que esta en el otro extremo del ARN vírico (3´).
Este pequeño trozo de ADN híbrida luego el otro extremo de la molécula de ARN (3´) donde TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 451 continua la copia de las secuencias del ARN vírico (“cambio de plantilla”), así se crea una cadena negativa de ADN. Aquí vuelve a actuar la ribonucleasa H y elimina toda la cadena positiva de ARN, excepto un pequeño fragmento usado como cebador que es eliminado luego de sintetizarse un pequeño segmento de ADN de polaridad positiva complementario, aquí vuelve a actuar la transcriptasa inversa y se termina de sintetizar la cadena de ADN bicatenario con largas repeticiones terminales (LTRs) en cada extremo. Estas LTRs contienen promotores transcripcionales y están relacionadas con el proceso de integración (figura 1).
La integración del genoma viral puede ocurrir en cualquier zona del ADN celular (que una vez integrado se denomina provirus) pasa a ser un elemento genético estable. Así, el provirus puede expresarse o permanecer en un estado latente y no expresarse.
Si se activan los promotores en la LTR adecuada, se transcribe el ADN proviral integrado formándose transcriptos que pueden ser encapsidados en partículas víricas o pueden ser procesados y traducidos a proteínas vírales. Cuando las proteínas víricas se acumulan en suficiente cantidad, tiene lugar el ensamblaje de la nucleocápside que luego se mueven hacia la membrana citoplasmática para la constitución final de las partículas víricas con envoltura.