Anestésicos locales.

No actúan en el SNC, desde el punto de vista pedagógico siempre los hemos incluido acá por que cuando hablamos analgesia hablamos de anestesia, hablar de efectos centrales en anestésicos locales es hablar de toxicidad. Este tema no es de SNC es de sistema nervioso periférico, estos quieren bloquear las fibras nerviosas locales y los terminales nerviosos pero nunca quieren llegar al SNC el que llega a SNC produce toxicidad todo los anestésicos locales tiene una estructura similar a esa allí está la lidocaína más adelante vamos a ver como esa estructura va a cambiar sobre todo en el enlace intermedio. En general todos los anestésicos locales tienen:

un grupo lipofilico o un anillo de benzenico o una cadena o un anillo aromático. Una cadena intermedia. Amina terminal que es terciaria o cuaternaria (hidrofilica).

Entonces qué diferencia un anestésico de otro? Casi siempre la cadena intermedia o es un ester o es una aminas, si es un ester hablaremos de anestésico tipo esteres y si es una amina hablaremos de anestésicos tipo aminas.

Los dos grandes grupos esteres y aminas la diferencia uno del otro la cadena intermedia que une el grupo lipofilico del hidrofilico.

Definición: bloquea la transmisión del impulso nerviosos de cualquier tejido capaz de generar un potencial de acción como cerebro y corazón y por eso mismo los anestésicos locales pueden producir arritmias pero como vieron en el semestre pasado fármacos como la lidocaína se pueden usar como anti arrítmicos. Entonces ese mismo mecanismo mediante el cual un fármaco bloquee los canales sodio y mediante ese mecanismo bloquea la transmisión del impulso nervioso en un axón y eso lo hace en musculo cardiaco en ganglios... este es un efecto de anestésico local.

Desde el punto de vista de historia el primer fármaco que se creó fue la cocaína se uso por 30 años a pesar de que rápido se dieron cuenta que era un compuesto adictivo peor no había más nada y en anestesia oftálmica se uso por 30 años. Luego aparece en 1905 la procaina se usa por 50 años hasta que aparece la LIDOCAÍNA 1943.

Propiedades deseables: acción reversible, no ser irritante, (Se infiltra o lo coloca en un tronco como el braquial para producir anestesia regional) baja toxicidad sistémica, efectividad terapéutica, duración de acción adecuada.

Clasificación:

Esteres: cocaína (olvídenla), Procaína, tetracaína, benzocaína.son los que usamos como anestésicos locales cada vez menos ustedes los han visto en jarabes, Se usan para gargarismos si ven que tiene benzocaina, anestésicos tópicos. El problema con ellos es que son mas alérgenos porque Tienen como metabolito (PABA) ACIDO PARAAMINOBENZOICO. Vida media corta (inmediatamente que llegan al tejido son ionizados) y efecto muy corto, no son útiles en procedimientos quirúrgicos.

Amidas: son la que se usan con más frecuencia. Lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, (etilocaina, pilocaina no hay en Vzla) levobupivacaína es la que tiene menos cardio toxicidad.

Mecanismo de acción: bloqueo de los canales de sodio intracelular voltaje dependiente, el hecho de que bloqueen canales de sodio voltaje dependiente no es exclusivo del axón o de la neurona, bloquean todo es decir que a nivel de musculo estriado a nivel de musculo cardiaco a nivel de ganglio, entonces quiere decir que como anestésico local (A.L) coinciden con efectos cardiacos como toxicidad y pueden producir arritmias, cuando usted utiliza lidocaína como antiaarritmico va a producir bloqueo de los canales de sodio a nivel de m. cardiaco, todo antiaarritmico es pro arrítmico por lo tanto un A.L que tiene efecto antiaarritmico puede ser por arrítmico, pero hay que tener en claro que no queremos llegar a allá y generalmente muy rara vez llega allá solo un mal anestesiólogo, un mal medico puede ser excepcional.

Estructura de los canales de sodio: en el caso particular del canal de sodio tiene dos unidades (b1 y b2) y una subunidad a es que va a actuar el anestésico local peor si desglosamos esta subunidad a tiene 4 dominios cada uno tiene 6 segmentos transmembrana, en teoría se asume que el anestésico local actúa en el 4 dominio en el 6 segmento transmembrana . Es controversial hay quienes dicen no existe receptores de A.L y otros que si (no darse mala vida) no está claro. Peor si ustedes recuerdan los canales se comportan como receptores en este caso el canal seria el receptor. “Molécula aceptora de anestésico local o sitio de fijación”

Como llega el A.L adentro, tiene que atravesar la membrana, entonces de que manera el Ph del medio influye en que pueda actuar o no el anestésico local, ¿ si yo les digo que los anestésicos locales son bases débiles con P-K de 8 a 9 si eso es así eso nos recuerda a la ecuación de Henderson-Hasselbalch Ph: PKa+ log fnoi.

Fi

Esta ecuación indica que un fármaco se comporte distinto dependiendo del Ph del medio, que pasa con una base débil en un medio acido?? Se producen más formas ionizadas y esto impide el paso del fármaco (todos los anestésico locales son bases débiles todos tiene PK 8-9 eso no cambia lo que me va a cambiar es el medio). Que pasaría entonces si lo coloco a un Ph alcalino?? Predominan las formas no ionizadas y será más fácil atravesar la membrana. Entonces la forma ionizada es la que se une al receptor, por eso lo debo de tener en iguales formas bien distribuido formas no ionizadas y formas ionizadas, tengo que tener una cantidad suficiente de formas no ionizadas que atraviesen la membrana y arrastren las ionizadas y luego adentro tener suficientes formas ionizadas, cationicas o protonadas para unirse al receptor. Si lo estoy colocando en un absceso hay pus el Ph es acido por lo tanto que va a pasar?? Voy a tener muchas formas ionizadas pero le va a costar entrar, tengo la forma activa pero no puede atravesar membrana.

Farmacocinética: la absorción de un fármaco va a depender de dosis. Lugar de administración no es igual colocarlo en un sitio muy vascularizado a otro poco vascularizado, fijación del fármaco al tejido, características físicos químicas del fármaco No interesa la absorción por que en anestésicos locales la absorción se traduce en toxicidad, adición de vasoconstrictores hay casos en los que se administra A.L con vasoconstrictores: anteriormente cuando se juntaban los dos nada más se hacía pensando en las primeras 4.

- Prolonga duración de la anestesia.- Reduce absorción sistémica.- Aumenta la intensidad del bloqueo.- Disminuye hemorragia quirúrgica. - Anestesia espinal: prolonga el efecto (acción a2).

- inhibe liberación de sustancia P.

De hace unos años se utilizan para producir anestesia y analgesia espinal, a que se está refiriendo a la noradrenalina o a los simpaticomiméticos como vasoconstrictores, entonces lidocaína con adrenalina al haber vasoconstricción tengo más tiempo para que la neurona lo capte, esto hace que tenga mayor anestésico local disponible, menos riesgo de toxicidad, tengo menos riesgo de sangrado, después se supo que los simpaticomiméticos tiene actividad analgésica y anestésica porque son inhibidores de la liberación de la sustancia P. Y alli se pensó que no era que potenciaba el efecto si no que tiene actividad analgésica. Clonidina como anestésico local un éxito, casi no se usa como antihipertensivo, en cambio si en anestesiología, clonidina efecto a2 agonista en asta dorsal medula espinal inhiben liberación sustancia P, la clonidina es entonces analgésico pero por vía espinal, estamos hablando en conjunto con un anestésico local a nivel raquídeo, porque tomada le dará hipotensión.

La dexmedetomedina es un fármaco que se creó como anestésico espinal, y es un análogo de la clonidina (industria farmacéutica)

Distribución: amidas se distribuyan ampliamente, tiene una primera fase de distribución donde prácticamente llega rápido a todo los órganos grandemente vascularizados, cae la distribución y allí se va a tejido adiposo y allí permanece por bastante tiempo.

Los esteres no se puede estudiar su vida media, porque cualquier molécula Éster que entre en contacto con la sangre lo agarran las esterasas rompe el enlace y eso no sirve para nada.

Tipo Acción corta Acción intermedia Acción largaÉster Procaína cocaína Tetracaína

Cloroprocaína

Amida lidocaína etidocainaPrilocaína bupivacaínamepivacaína ropivacaína

Metabolismo y excreción:

Amidas hidrolizadas por el citocromo P450 y los esteres también la diferencia es que los esteres no llegan al hígado, el Éster inmediatamente lo agarra la esterasas plasmáticas (butirilcolisnesterasa).

Prilocaina (nunca lo va a ver pero sale en los exámenes) produce un metabolito que se llama toluidina y el paciente produce una metahemoglobinemia, la Prilocaina se oxida a toluidina y este es un agente oxidante de la hemoglobina. Sangre azul, en un paciente normal no pasa nada en un paciente con problemas respiratorio sip. Eso la diferencia de los demás.

Excreción: urinaria. Si se acidifica la orina se aumenta al excreción, interesa que la orina este polar para que sea hidrosoluble porque si no se regresa, nos interesa que el compuesto este cargado (ionizado) para que así no atraviese la membrana y no se regrese si hago lo contrario se devuelve.

Acciones farmacológicas:

Anestesia: pasa por lo que es un bloqueo nervioso diferencial. No todas las fibras nerviosas cumplen la misma función unas tienen función nociceptiva otras tienen función motora, primero hay que ver el tamaño de la fibra y la ubicación, cuando se administra un anestésico local primero bloquea dolor, temperatura, tacto, presión y por ultimo tono muscular. Yo no tengo que llegar al paso final salvo que el cirujano necesite que el anestesiólogo le ponga una concentración tal en la que halla parálisis ejemplo para amputar.

Cuadro. El anestésico local empieza a bloquear desde las fibras más pequeñas

Otros tejidos excitables:

- Células cardiacas.- neuromuscular

Toxicidad: los más temidos son en snc y cardiovascular. Toxicidad es simplemente la continuidad del efecto.

1) SNC: primero un efecto estimulante luego un efecto depresor con muerte por insuficiencia respiratoria, muere más rápido por esto que por cardio vascular, tiene que colocarlo rápido en respiración mecánica.Convulsiones cualquiera lo puede producir evidentemente, tetracaína, bupivacaína, etidocaina, ropivacaína.

2) Cardiovascular: disminuye la conducción, disminuye la frecuencia de contracción, hipotensión arterial. todo los anestésicos locales producen estos efectos menos la cocaína porque impide la receptación de monoaminas (noradrenalina) entonces va a tener muchas en la sinapsis y el efecto va a ser contrario. El más cardio toxico bupivacaína. El menos cardio toxico levobupivacaína. Pero igual por menos cardio toxico que sea la levobupivacaína bloquea los canales de sodio y eso trae efectos.

3) Unión neuromuscular- sinapsis ganglionar 4) Musculo liso : intestinal, bronquial, y vascular5) Hipersensibilidad tipo Éster.6) Metahemoglobinemia: Prilocaina.

Efectos tóxicos: a medida que aumenta la concentración plasmática en esa medida aumentan los efectos.

Parestesia oral, mareos, trastornos visuales, espasmos musculares, inconsciencia, coma, paro respiratorio (se murió porque no hay ventilador mecánico), depresión del sistema cardiovascular