Atifúngicos y antivirales

FARMACOLOGÍA GENERAL Y DE SISTEMAS UNIDAD IV: ANALGESIA Y MEDIADORES CELULARES DE LA INFLAMACIÓN.

JUEVES 26 de Agosto 2012

Antimicóticos y Antivirales Infección buen diagnóstico, luego indicar un tratamiento, no necesariamente un antimicrobiano. Fármacos que presentan más frecuencia de mala administración son los antimicrobianos. Estos fármacos generan resistencia. Para disminuir la resistencia disminuir el uso incorrecto de estos fármacos. Si se deja de utilizar, vuelve a tener sensibilidad a los microbios contra los que se usaban. No ceder ante pacientes que solicitan antimicrobianos en la consulta Para que los beneficios de los antimicrobianos persistan, ser prudente y ser selectivos al usarlo. Clasificación -‐ Según su espectro: -‐ Antifúngico -‐ Antiviral -‐ Antiprotozoario -‐ Antibacteriano -‐ Según origen: -‐ Producidos por microorganismos Antibióticos. -‐ Producidos por síntesis o semisíntesis Quimioterápicos -‐ Según composición química: -‐ Betalactámicos -‐ Macrólidos -‐ Aminoglicósidos -‐ etc -‐ Según mecanismo de acción: -‐ Inhibidores de síntesis de pared celular -‐ Inhibidores de la síntesis proteica -‐ Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico -‐ Acción sobre la membrana plasmática -‐ Sobre la síntesis de ácido fólico.

Antifúngicos (Antimicótico, antihongo)

Micosis -‐ Los hongos son habitantes normales del organismo, generalmente son infecciones accidentales -‐ Viven en el suelo o parasitando el organismo -‐ Se reproducen con rapidez en ambientes cálidos y húmedos Zona del cuerpo húmeda y sudorosa Interior del organismo al respirar.



-‐ Existen más de 100.000 especies de hongos, pero solamente 500 especies patógenas en el mundo. -‐ De acuerdo a profundidad de lesión Superficial -‐ Exclusivamente cutánea. -‐ Cutáneo-‐mucosa. Profunda o sistémica -‐ Endémica. -‐ Oportunista Superficiales (cutáneas) -‐ Contagio por contacto directo con elementos contaminados (peinetas, cepillos, gorros). Superficies húmedas contaminadas (baños). -‐ Para el desarrollo se necesita calor, humedad y en ocasiones, falta de higiene. Los hogos que dan estas infecciones son: -‐ Dermatofitos: -‐ Invaden las capas queratinizadas de la piel. Son las tiñas. -‐ Zonas pilosas -‐ Piel glabra (sin pelo) -‐ Pliegues -‐ Onicomicosis (tiña de las uñas) -‐ Pitiriasis versicolor (Malassezia furfur) Superficiales: cutáneo-‐mucosas Más invasivas, algunas las llaman medianas o intermedias. Por Candida albicans. La cándida es una levadura comensal (oportunista) del tubo digestivo que se hace invasor por defensas alteradas. Las más frecuentes:

• Candidiasis orofaringea (lactantes, edad con prótesis, VIH positivo que se hace SIDA)

• Candidiasis vaginales (diabetes, embarazo, antibióticos de amplio espectro) • Candidiasis por calor húmedo en pies y manos • Onicomicosis (médicos, cirujanos, dentistas)

Factores que favorecen en el huésped: recién nacido, adulto mayor, inmunodeprimido, sida, trasplantados, diabetes, quemadura extensa, terapia prolongada de sonda, antibioterapia, corticoterapia, entre otros. Ejemplos:

• Onicomicosis manos y pies • Dermatofitos de piel labra • Candidiasis bucal

Más frecuentes, poco graves, recidivantes

Cada vez más frecuentes, ampliamente diseminadas, comprometen vida del paciente



Micosis profunda Diseminadas con diversas localizaciones, se inhalan y luego se instalan en distintos órgano. Empiezan en el pulmón y después se van a otros órganos. Se necesita de fármacos endovenosos lo que no compete al medico general. En inmunodeprimidos, VIH, cáncer, quimioterapia, catéteres intravenosos, nutrición parenteral, cirugía, quemadura. Fármacos para Micosis

1. Griseofulvina (Dermatomicosis) Clasificación: antibiótico, creado por gérmenes Cada día se utiliza menos. Cuando los otros no funcionan se usa griseofulvina. Mecanismo acción: inhibe mitosis fúngica (fungiestatico) Via de administración: Oral. Afinidada las células formadoras de queratina. Entre mas largo es el tiempo de regeneración de estas células, mas largo es el tratamiento. En recambio mas rápido, tratamiento mas corto. Inactivación hepática y produce Inducción enzimática. Tiene interacción con otros fármacos. Se administra cada 12 horas durante meses. Consejos para paciente:

• Administrarlo con comidas bajas en grasa o leche entera, entre mas graso mejora la absorción.

• Evitar ponerse al sol: fotosensibilidad RAM:

• fotosensibilidad • Alteraciones del gusto • Problemas aumentados con el alcohol. Prohibido el uso de alcohol por 12 meses

que dura tratamiento. • Teratogenica: contracepción mecánica • Auemnta efecto antabus

2. Terbinafina (Dermatomicosis)

Lamisil Mecanismo de acción: Inhibe síntesis temprana de ergosterol (efecto fungicida) Vía de administración: Oral y topico. Es lipofilico atraviesa células con queratina, se fija al estrato corneo. Tratamiento de 2sem a 6 meses. RAM: Gastrointestinal, trastornos del gusto, alteraciones cutáneas.

3. Amorolfina (Dermatomicosis) Loceryil Mecanismo de acción: Modificacion de la membrana celular y altera biosíntesis de los esteroles (fungistático y fungicida) Vía de administración: Topico, en crema y laca. Especial en onicomicosis, atravieas uña. RAM: quemazón, prurito, eritema, descamaciones local



1. Nistatina (candidiasis superficial) Es un antibiótico polieno, como la Anfotericina B. Sirve solo para las cándidas, no para los dermatofitos, por lo que es de espectro reducido.

Mecanismo de acción: -‐ Union a los esteroles de la membrana (toxico) -‐ Forma poros que aumentan su permeabilidad, se abre y así salen los elementos

esenciales hacia el exterior (fungicida) -‐ No actúan sobre bacterias. -‐ La única diferencia con la Anfotericina B es que a la nistatina

le falta un doble enlace en su estructura química. Hace que sea mucho más toxica. Nistatina solo local y la anfotericina B se puede inyectar, aunque igual es tóxica.

-‐ La nistatina también puede ser utilizada por vía oral, pero no se absorbe, es por esto que se usa en forma local.

Farmacocinética de la Nistatina: -‐ No se absorbe por la vía oral, por lo que tiene una acción topica -‐ No por vía sistémica por ser muy tóxico.

Reacciones adversas: -‐ Acción local oral: nauseas, vómitos, diarreas

Usos: Diferentes candidiasis. Debe tener en contacto con la lesión al menos 2 minutos para ser efectivo. Además debe ser usado como mínimo 10-‐14 días. La nistatina se utiliza cada 8 horas y su dosis es 500 mil unidades internacionales. En sus formas farmacéuticas está en soluciones (suspensiones), comprimidos y óvulos. Las lesiones por hongos desaparecen rápidamente, pero quedan las esporas, por lo que si el tratamiento no se realiza de forma adecuada, puede volver a recidivar la infección.

1. AZOLES (Amplio espectro) -‐ Sintéticos (Quimioterápicos) -‐ Uso para dermatofitos y cándidas -‐ Los primeros fueron los imidazoles y después aparecieron los triazoles. Tienen el

mismo espectro y el mismo mecanismo de acción. Mecanismo de acción:

-‐ Interfieren con la síntesis de ergosterol. Inhiben enzima que transforma anosterol a ergosterol.

-‐ La mayoría está acoplado a citocromo P450 -‐ En general son fungistáticos.



Azoles tópicos -‐ En infecciones por dermatofitos, en las distintas tiñas -‐ Algunos se usan en candidiasis vaginal.

o Clotrimazol o Bifonazol o Econazol o Miconazol (gel para candidiasis de la cavidad orofaríngea y tracto

gastrointestinal) Azoles sistémicos Primera generación

-‐ Ketoconazol o Primero que se usó oral o Hoy se utiliza más tópicamente: shampoo. o Hoy se usa menos en forma oral ya que produce hepatotoxicidad que

puede ser fatal. -‐ Itraconazol -‐ Fluconazol

Ketoconazol (fungarest®) Toxicidad hepática

-‐ Puede ser leve (2-‐10%) ó fulminante o masiva (1/10000) -‐ Requiere estudio hepático antes de iniciar el tratamiento. -‐ Vigilar aparición de signos que refieran daño hepático como fiebre, prurito, fatiga,

dolor abdominal, nauseas, vómitos, ictericia, orina oscura, ect. -‐ Si hay aparición se debe detener el tratamiento y medir transaminasas.

Consejos al paciente El fármaco puede producir:

-‐ mareo y somnolencia como RAM -‐ Problemas digestivos, por lo que es preferible tomárselo con las comidas, con esto

se disminuye la intolerancia gástrica -‐ Preguntar si la paciente está en riesgo de embarazarse. Todos los azoles son

teratogénicos. -‐ Signos de daño hepático



Azoles de uso sistémico de primera generación ITRACONAZOL y FLUCONAZOL: ITRACONAZOL FLUCONAZOL

Vía oral, absorción irregular: No usado en infecciones graves. (sistémicas)

Vía oral y parenteral: Sirve para micosis profundas.

Bajas concentraciones en el LCR. Altas concentraciones en el LCR: uso en micosis profunda, sobre todo en pacientes con SIDA con micosis cerebrales.

Inactivación hepática por CYP450: inhibidor de CYP450

Excreción renal sin metabolizarse: No tiene interacciones.

Hepatotoxicidad: Menor que el Ketoconazol.

Contraindicado en embarazada: Teratogénico

Contraindicado en embarazada: Teratogénico

Uso en dermatología Uso en candidiasis. Vida media larga Vida media larga Dosis 1 vez al día Dosis 1 vez al día Siempre tenemos que partir usando los tópicos, los que pasen menos al LCR y que tengan menos RAM ya que también se genera resistencia. Siempre tengo que usar el fármaco lo más selectivo posible y que tenga menos RAM. Resumen de mecanismos de acción

• Griseofulvina: Fungistático, inhibe la mitosis. • Terbinafina: Fungicida, actúa en una etapa muy temprana, antes de la síntesis de

ergosterol • Azoles: Fungistáticos, interfieren la síntesis de ergosterol. • Polienos (Nistatina): Fungicida. Actúa aumentando la permeabilidad de la

membrana. • Amorolfina: En parte fungicida: aumenta la permeabilidad de la membrana. Y

fungistático: altera la síntesis de ergosterol.

ANTIVIRALES Los virus son parásitos intracelulares. Los antivirales que existen son todos virostáticos. En la terapia antiviral participan: el virus, el antiviral y el paciente. Depende de cómo funcionen los 3 puntos, será la respuesta clínica. Las distintas vías de la terapia van a depender de cómo entra en virus a la célula, cómo infecta, cómo se reproduce, etc.



Algunas de las etapas son: • Penetración del virus: Amantadina. Para el virus de la gripe que prácticamente no

se usa ya que no ha dado buenos resultados, inhibidor de la fusión anti VIH. • Replicación: Inhibidores de la DNA polimerasa. (análogos nucleotídicos y anti VIH) • Liberación y maduración del virus: anti neuraminidasa. Para el virus de la gripe A y

B. Inhibidores de la DNA polimerasa: Alteran la transcripción del genoma vírico -‐ Análogos de los nucleosídicos: Anti Herpes simple y anti varicela zóster.

• Aciclovir • Valaciclovir: profármaco del Aciclovir

-‐ Anti Citomegalovirus: • Ganciclovir

-‐ Análogos de los nucleótidos: Amplio espectro contra virus Herpes, varicela zoster, antiCMV Cidofovr -‐ Análogos de los pirofosfatos: Acción sobre virus Herpes, varicela zoster y antiCMV. Foscarnet

1. Aciclovir Análogo de la desoxiguanosina Mecanismo de acción es solo en multiplicación viral. Inhibe la ADN polimerasa viral e incorpora al ACV inhibe síntesis de ADN Es 200 veces mas lento sobre ADN polimerasa humana Especto:

-‐ Herpes simple I y II (sensible) -‐ Varicela zoster (medianamente sensible). -‐ Virus Epstein-‐Barr (ligeramente sensible).

Farmacocinetica:

-‐ Administracion oral y endovenosa (tópica no tiene actividad prácticamente) -‐ Amplia distribución: LCR, placenta y leche -‐ Eliminacion: secreción tubular

Indicaciones:

-‐ Oral: herpes Simplex, genital, ocular, herpes zoster (se usa en herpes labial pero no debería)

-‐ Endovenoso: infecciones del RN, encefalitis, infecciones o varicela en inmunodeprimidos.

RAM

-‐ Oral: nausea, diarreas, cefaleas -‐ IV: insuficiencia renal, confucion, alucinaciones -‐ Topico: ardor, prurito. Es irritante



2. Valaciclovir

L-‐valil de Aciclovir Profarmaco: actiacion intestinal y por 1r paso hepático por una hidralisis enzimática Mecanismo de acción: igual que Aciclovir. Farmacocinetica:

-‐ Vida media larga -‐ Dosis variables: 500mg/2 al dia, 1000mg/3 al dia

Resistencia:

-‐ Puede ser mutacion en timidina quinasa viral, Deficit de timidina quinasa o Alteración de ADN polimerasa

-‐ Las cepas resistentes también son resistentes al Ganciclovir, pero son sensibles al Foscarnet

3. Ganciclovir

Espectro: citomegalovirus Mecanismo de acción: semejante Aciclovir Farmacocinetica: Parental, es profarmaco. Usos: retinitis por CMV en inmunodeprimidos. RAM: mielosupresion, posible carcinogenicidad.

4. Ribavirina Analogo de la guanosina. Espectro:

-‐ Virus respiratorio sincisial (no en la practica) -‐ Útil en influencia tipo A y B -‐ Adenovirus -‐ Asocoado a interferón es útil en hepatitis C

Mecanismo de acción: semejante al Aciclovir, menos claro.

5. Oseltamivir – Zanamivir Análogo del acido sialico Oseltamivir (tamiflu) Zanamivir (Relenza) Inhibe las neuraminidasas (enzima presente en la envolutra de la capside) del virus influenza A y B. Vias de administración: Oral para Oseltamivir, Inhalatoria para Zanamivir. RAM: broncoespasmo, nausea y vomito

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