Upload
icenouni
View
333
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
“Organització cel•lular del cervell i malaltia neurodegenerativa”
Josep E. Esquerda
“The brain is one of the last great frontiers in the biological sciences, and unraveling of its mysteries is compar able in complexity and intellectual challenge to the resear ch for the elementary particles of the matter or the effort to explore the space ” (I. Levitan and L.K. Kaczmarek, 1991)
Obtindre informació de l’entorn
Processament i emmagatzematgede l’informació
Generació de comportament
Autoconsciència, Processos cognitius i emocionals Processos mentals geniuinament humans
SISTEMA NERVIÓS
O Tell me where is fancy bredOr in the heart or in the head
The Merchant of Venice
William Shakespeare, 1564-1616
De humani corporis fabrica
Renaixement: André van Wesele (Vesalio) (1514-1564)Renaixement: André van Wesele (Vesalio) (1514-1564)
Anthonie van Leeuwenhoek (1632-1723 )Portrait by Jan Verkolje 1670, Rijksmuseum Amsterdam
Segle XVII i XVIII: primers estudis microscòpicsSegle XVII i XVIII: primers estudis microscòpics
1665 1900
1837, Matthias J. Schleiden 1839 Theodor Schwann
TEORIA CELULAR
Neurona dissociada de medul.la espinal de bou (Deiters, 1865)
Schroeder Van del Kolk (1859) Gerlach i Deiters(1865)
Golgi (1891, 1907)
Apáthy (1897)
Bethe (1900-4), Nissl (1903)
Camillo Golgi (1843-1926)
Jacobson, 1993
Carrer Notariat nº 7 de Barcelona
Conectivitat de les vies motores i sensitives
voluntaries segons Cajal , 1899
Santiago Ramón y Cajal (1852-1934)
Siemens ‘Elmiskop 1’ electron microscope,Germany, 1955
Sorvall Porter-Blum Ultramicrotome
≈1950
220607_P6 _SMA Diaphragm220607_P6 _SMA Diaphragm
Cajal, Palay, Fawcett, Heuser i altres
Olympus FV1000 confocal microscope ≈2000
Litchmann
The brain’s connectome
Reconstruction of 114 rod bipolar nerve cells from a piece of mouse retina. Each cell has a different colour. The dense bundles are dendrites, and the sparser processes are axons.
Moritz Helmstädter; Max Planck Institute for Medical Research, Heidelbergf
Feng Pan, Wen-Biao Gan, Develop Neurobiol (2008)
�Nombre de neurones: 100 X1012 *
�Nombre de sinapsis: 1000 X1012 de sinapsis (Cortex)
�Contades a una velocitat d’una cada segon,es tardaria 32 X106 anys en finalitzar el recompte
�Les possibles combinacions que es poden formar donenuna xifra astronòmica de l’ordre de 10 seguit de 10 6 zeros
Gerald Edelman
Complexitat del sistema nerviós
(el número de partícules positives el tot l’univers es de 10 segut de 80 zeros)
*Kandel, 2013
Squid giant axon
The Hodgkin–Huxley model
Alan L Hodgkin Sir John EcclesAndrew F. Huxley
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1963
Action Potential
Action Potential (Voltage clamp)
Viktor Hamburger(1900-2001)
Nerve Growth Factor
Malalties Neurodegeneratives
� Malaltia d’Alzheimer� Malaltia de Parkinson� Malaltia de Huntington � Escleròsis Lateral Amiotròfica
Mattson MP, and Magnus T (2006) Nature Rev. Neurosci. 7:279-294
Bertram, L. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:1449-1 457
Overview of the anatomical location of and macroscopic and microscopic changes characteristic of
the neurodegenerative disorders discussed in this review
Bàsica no orientada
Bàsica orientada
Translacional
Clínica
Cap a la troballa d’un tractament eficaç
-la recerca científica en biomedicina i els seus di stints nivells-
Assaigs Clínics
Emergència d’un noudescobriment (coneixement)
Emergència d’una nova aplicació (p.e. tractament)
2006Centenary of Alois Alzheimer’s seminal presentation to the 37th Meeting of South-west German Psychiatrists held in Tu¨bingen, Germany. Alzheimer described the results of his postmortem studies on a 51-year-old-female patient known as Auguste D., who had suffered from a progressive preseniledementia. In the following year, a paper entitled ‘U¨ber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde’describing these findings was published in Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin (Alzheimer 1907). This paper was a landmark in our understanding of the disease which now bears his name.
Malaltia d’Alzheimer
Malaltia d’Alzheimer
�Es la causa més freqüent de demència. Habitualment s’inicia a partir dels65 anys amb l’instauració d’una pèrdua de memòria progressiva que s’acompanyade deficiència en altres tasques cognitives con son la capacitat per calcular, per l’orientació visuo-espacial i pel llenguatge. No hi ha altres signes clínics més enllà de la demència i les imatges de RMN mostren atròfia i dilatació ventricular.
�L’examen patològic de cervells amb Alzheimer mostra una atròfia severa amb reduccions del pes de mes del 35%. Els solcs son més enfonsats i les circumvolucions més estretes i el 3er i 4rt ventricles es troben dilatats. Hi ha pèrdua tant de la substància blanca com de la substància gris especialment en el lòbul temporal.
�A nivell microscòpic es troba pèrdua neuronal, dipòsits de plaques amiloides, garbuixos de neurofibril.les i inflamació secundària.
�No hi ha tractament per prevenir a aturar la progressió de la malaltia
Malaltia d’Alzheimer
Plaques senilsCabdells neurofibril.lars (tau)
05
101520253035404550
65-74 75-84 85+
Malaltia d’AlzheimerL’edat com a factor primari de risc
% d
e pr
eval
ença
edat
Malaltia d’Alzheimer: factors genètics� Mutacions asociades a casos familiars d’inici primerenc. (1-5 % de cassos)
� Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP; OMIM *104760) (Cromosoma 21) � Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311) (Cromosoma 14) � Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759) (Cromosoma 1)
�Polimorfismes que poden incrementar la susceptibilitat de patir Alzheimer esporàdic (90-95% de cassos)
�Alel ε4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19)�Síndome de Down
�Gen de la α-2 macroglobulina . �Gen del receptor de lipoproteínas de molt baixa densitat (VLDL)�Gen de la α-1 antiquimiotripsina�Gen de butirilcolinesterassa K�Gen de Ubiquitina�Gen de la proteína ττττ�Gens mitocondrials (Citocrom-oxidasses I y II ) �Genes de las interleucines 1A y 1B�Altres, fins a uns 70 gens
confirmats
No universalment confirmats (resultats variables en els
estudis de rèplica)
Malaltia d’Alzheimer
Malaltia d’Alzheimer
Processament del la proteïna precursora de la amilo ide (APP)
Citron M (2004) Nature Rev. Neurosci 5:677-685
Malaltia d’Alzheimer
Estratègies terapèutiques
I. Potenciació de la neurotransmissió sinàptica i N europrotecció
� Anticolinesteràssics (tacrina, donocepilo, rivastigmina, galantamina) *
� Factors Neurotròfics (NGF)**
* Aprovat el seu ús** Assaig clínic fase I
Cholinergic synapse
Target and
non-targetregulation
of neuronal survival
MICROGLIA
Neuregulins(NGS)
acting onSchwann cells
via ErBb2
Target-derivedneurotrophic
factors
GDNF acting viaRet/GDNFRαααα
BDNF
BDNF autocrineloop acting on TrkB
SCHWANN
CELL
Anterogradedelivered
neurotrophinsacting
via Trks
Afferent
Ca2+ Survivalsignaling
VSCC
ASTROCYTE
NGF actingvia p75
Neurotrophins
TrkB
Afferent
Target
Afferents
(-)
(-)
LyncAMP
Depolarization byexcitatory inputs
AMPA
BDNF
NGF
CNTFGDNF bFGF
BMPs
TrkB
+
Cytotoxicmolecules
GDNF
NGS
(-)NMDA mGluR
II and III
Glutamate
Glutamate
Glutamate
NGFBDNFIGFLIFNT3
S100
Ca2+
Deathsignal
+
CNTF
Schwann cell-derived factors
acting via receptors on
neurons (axon)
MICROGLIA
Neuregulins(NGS)
acting onSchwann cells
via ErBb2
Target-derivedneurotrophic
factors
GDNF acting viaRet/GDNFRαααα
BDNF
BDNF autocrineloop acting on TrkB
SCHWANN
CELL
Anterogradedelivered
neurotrophinsacting
via Trks
Afferent
Ca2+ Survivalsignaling
VSCC
ASTROCYTE
NGF actingvia p75
Neurotrophins
TrkB
Afferent
Target
Afferents
(-)
(-)
LyncAMP
Depolarization byexcitatory inputs
AMPA
BDNF
NGF
CNTFGDNF bFGF
BMPs
TrkB
+
Cytotoxicmolecules
GDNF
NGS
(-)NMDA mGluR
II and III
Glutamate
Glutamate
Glutamate
NGFBDNFIGFLIFNT3
S100
Ca2+
Deathsignal
+
CNTF
Schwann cell-derived factors
acting via receptors on
neurons (axon)
Malaltia d’Alzheimer
Estratègies terapèutiques
II. Modificació de la producció, agregació o toxic itat de la amiloide
� Inhibició de l’agregació d’A ββββ (Tramiprosat*, Clioquinol**)
� Modulació de la producció d’A β: β: β: β: -Activació de la αααα-secretassa (agonistes M1)-Inhibició de la ββββ-secretassa-Inhibició de la γγγγ-secretassa
� Statins
� Vacunes
*Assaig clínic fase II i III**Assaig clínic fase II
Golde TE (2003) J. Clin. Invest. 111:11-18
Malaltia d’Alzheimer
Malaltia d’Alzheimer
Estratègies terapèutiques
III. Inhibició de la excitotocicitat mediada per gl utamat
� Antagonisme moderat del receptor NMDA (memantina*)
*Aprovat el seu us
Malaltia de Parkinson
Afecta al 1% de la població de més de 65 anys i la simoptomatologia característica es:
-Bradicinèsia-Tremolor de repòs-Rigidesa-Inestabilitat postural
�L’examen patològic de cervells amb Parkinson mostra una pèrdua selectiva de neurones dopaminèrgiques se la substancia nigra pars compacta.
�A nivell microscòpic es troba a més inclusions eosinòfiles -cossos de Lewy-, neurites distròfiques i altres alteracions neuropatològiques en diverses àrees del cervell
�El tractament amb L-DOPA desde el descubriment Carlsson, 1958 i la proposta Birkmayer, W. & Hornykiewicz (1961) aporta una millora substancial als pacients
Malaltia de Parkinson
Tyrosine hydroxylase
Malaltia de Parkinson
Lotharius J., Brundin P. (2002) Nature Rev. Neurosci 3:932-942
Malaltia de Parkinson
Malaltia de Parkinson
Moore D.J. (2005) Ann. Rew. Neurosci 28:57-87
Malaltia de Parkinson
Lotharius J., Brundin P. (2002) Nature Rev. Neurosci 3:932-942
Malaltia de Parkinson
Moore D.J. (2005) Ann. Rew. Neurosci 28:57-87
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
“Progressive disorder characterized by the selective degeneration of
motor neurons in cerebral cortex, brainstem and spinal cord”
Symptomatology: Muscular weakness, atrophy ans spasticity with
exageration of tendon reflexes in variing combinations. Progression
is unhalting and relative rapid leading to extensive paralysis with
death from respiratoryweakness or aspiration pneumonia, generally
from 2-5 years. Intelligence andawareness are typically presereved
untin end-stage of the disease.
NC Danbolt NC (2001) Progr. Neurobiol 65:1-105
The who, where and when of neuronal death in age-related
neurodegenerativedisorders .
Mattson MP, and Magnus T (2006) Nature Rev. Neurosci. 7:279-294
Esquerda JE (2006) Mente y Cerebro 17:
Stephen Hawking
Lou Gehrig
Bunina body in human ALS
Hemtoxilin and eosin staining
Cystatin C immunostaining
Bunina body in human ALS
Pathogenetic mechanisms in ALS
� Genetic factors: 90% sporadic, 10% familiar (FALS) - SOD, Alsin, VEGF, neurofilaments -
� Oxidative stress (Cu/Zn SOD mutations, free radical injury, mitochondrial injury , nitration of protein s…)
� Autoimmunity (calcium channel -N, L- antibodies)
� Cytoskeletal (neurofilament disorganization)
� Excitotoxicity (impaired clearing of glutamate)
Esquerda JE (2006) Mente y Cerebro 17:83-92
Esquerda JE (2006) Mente y Cerebro 17:83-92
P90 G93ANeuN
P120 G93ANeuN
WT G93A
PTX+NF+DAPI
Selective MN degeneration and lossin transgenic SOD1 G93 rat
Glial (astroglial and microglial) activation in SOD 1G93A mutant rat spinal cord atthe end-stage of the MN disease
Glial (astroglial and microglial) activation in SOD 1G93A mutant rat spinal cord atthe end-stage of the MN disease
DAPI(DNA)
DAPI(DNA)
GS1(microglia)
GFAPAstroglia
WT G93A G93A
Microglial activation and neuronophagia in SOD1 G93A mutant rat spinal cord atthe end-stage of the MN disease
Microglial activation and neuronophagia in SOD1 G93A mutant rat spinal cord atthe end-stage of the MN disease
Surface interactions between degenerating MNs and glial cells duringmutant SOD1 G93A-induced degeneration and neuronophagia
Color code:Synaptic terminalsMicrogliaAstroglia
Esquerda JE (2006) Mente y Cerebro 17:83-92
Universitat de Lleida/IRBLLEIDAFacultat de Medicina
Dept. de Medicina Experimental Unitat de Neurobiologia Cel.lular
J. E. Esquerda
Jordi Calderó
Anna CasanovasDolors Ciutat Olga Tarabal
Lidia Piedrafita
Marta Hereu
Montse Ortega
Elisabet Dachs
Javier Sábado
Xavier Gallart