El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular. Jesús Sojo Dorado Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgen Macarena. Alumno del Máster de Investigación Biomédica

Sojo J. El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular

MÁSTER DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA. 2009

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El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular

Jesús Sojo Dorado

Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgen Macarena. Alumno del Máster de Investigación Biomédica

ABSTRACT

OBJETIVO El objetivo principal de este estudio es evaluar la asociación del fibrinógeno, biomarcador inflamatorio y de coagulación, con otros factores de riesgo cardiovascular bien establecidos. MÉTODO Se estudió a 400 pacientes recogiendo sus antecedentes, datos antropométricos y bioquímicos. Se relacionó el valor de fibrinógeno en sangre con la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular y con enfermedad cardiovascular ya establecida. RESULTADOS Se ha encontrado una asociación estadísticamente significativa entre la elevación del fibrinógeno en sangre y la existencia de enfermedad cardiovascular y establecida y, lo que es más interesante, con otros factores de riesgo, especialmente con la obesidad abdominal, base del llamado síndrome metabólico. DISCUSIÓN Nuestros datos apoyan observaciones previas que sugieren que este marcador de inflamación y coagulación es un indicador de riesgo cardiovascular. En línea con la corriente que considera al síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular como un condición inflamatoria crónica.

ANTECEDENTES

El fibrinógeno humano es una glicoproteína soluble, sintetizada en el hígado. Tiene una masa molecular de 340.000 uma y estructura dimérica: tres pares de cadenas polipeptídicas (alfa, beta y gamma) unidas por puentes disulfuro. El 80-90% del fibrinógeno del cuerpo se encuentra disuelto en el plasma y su vida media es de 3 a 6 días. Las concentraciones de fibrinógeno plasmático se pueden cuantificar mediante varios métodos: coagulométricos (empleando trombina), nefelometría, gravimetría, etc. y la concentración varía en función del método, oscilando entre 2-4,5 g/l. (1) Su síntesis aumenta mediante retroalimentación por sus productos de degradación, así como a través de citocinas (IL-6) producidas por macrófagos en la fase aguda

de la respuesta inflamatoria. Esto explicaría su papel como reactante de fase aguda (RFA). Además de su papel en la coagulación y como RFA, el fibrinógeno interviene en otras funciones: agregación plaquetaria, propiedades hemorreológicas, migración y proliferación de las células musculares lisas y, probablemente, representa un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) mayor. (2,3) Fisiopatología de la obesidad Inflamación y metabolismo En los últimos años varios estudios han demostrado que la inflamación es una condición presente en la obesidad y en la diabetes tipo 2. Sin embargo, los signos clásicos de inflamación (calor, rubor, dolor y tumor) no suelen estar presentes. Algunos



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autores (4) proponen que se podría distinguir una subclase de respuesta inflamatoria “de bajo grado” o “crónica”, desencadenada como respuesta al exceso de nutrientes (“meta-flammation”) y que implicaría a las mismas vías moleculares y de señalización presentes en la inflamación clásica. La inflamación “aguda”, característica de de una respuesta a corto plazo, es un componente fundamental de la reparación tisular. Por el contrario, las consecuencias de una inflamación prolongada son a menudo nocivas. Evolución Para apoyar la íntima relación entre enfermedad metabólica e inflamación se recurre con frecuencia a una explicación evolutiva. Dos de los procesos biológicos más importantes para garantizar la supervivencia de un organismo (la capacidad de soportar la escasez intermitente de nutrientes mediante un consumo eficiente y su almacenamiento y, por otro lado, la defensa contra los patógenos) asentaban ancestralmente, en estructuras comunes; así, el cuerpo graso de Drosophila incorpora el equivalente en mamíferos del hígado, del tejido hematopoyético, el sistema inmune y del tejido adiposo. El cuerpo graso de la mosca realiza una función crucial en valorar la disponibilidad de energía y nutrientes y; es el sitio que coordina la lucha contra los patógenos y el estado metabólico. En los organismos superiores el tejido adiposo, el hígado y el sistema hematopoyético se han especializado en órganos. Otro ejemplo es la estrecha relación que, en el hígado y en el tejido adiposo, tienen las células metabólicas (hepatocitos y adipocitos respectivamente) con las células inmunes (Kupffer y macrófagos). Con esta configuración ambos tejidos pueden interaccionar dinámicamente, así, un organismo puede redistribuir su energía durante una respuesta inmune o inflamatoria. (4)

Esa interacción permitiría a un ser vivo organizar y redistribuir su energía durante la respuesta inmune/inflamatoria de modo que

un estímulo inflamatorio puede bloquear las vías anaeróbicas, especialmente en relación con la insulina y el factor de crecimiento insulínico. Sin embargo, este mecanismo no tiene mucho sentido en presencia de un exceso de nutrientes (característico de las sociedades ricas actuales). Obesidad e inflamación La obesidad, la resistencia insulínica y la diabetes tipo 2 están estrechamente asociadas con la “inflamación crónica” caracterizada por una producción anormal de citocinas, incremento de reactantes de fase aguda y activación de las vías de señalización inflamatorias en el tejido adiposo. Hace poco más de una década se descubrió que el TNFa estaba sobreexpresado en ratones obesos, y que su depleción producía una mayor sensibilidad a insulina y mejoraba la homeostasis de la glucosa. Posteriormente también se ha descrito sobreexpresión en humanos obesos, y se han observado disminución de la insulinresistencia en pacientes que por otros motivos toman fármacos anti-TNFa (por ejemplo, en artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes). La respuesta inflamatoria que se produce en presencia de obesidad está desencadenada por y reside en el tejido adiposo, aunque otros órganos metabólicamente activos como el hígado también están implicados. (4) Un hecho curioso, del que se desconoce con exactitud su alcance, es la infiltración por macrófagos del tejido adiposo abdominal que se activa con la obesidad. Otros hallazgos (5,6) - El tejido adiposo es también un órgano endocrino. Una de las “hormonas” producidas por el tejido adiposo es la adiponectina que tiene un papel antiinflamatorio protegiendo contra la aterosclerosis y mejorando la sensibilidad a insulina. La reducción de los niveles de adiponectina observada en los pacientes con obesidad abdominal podría ser



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uno de los factores responsables de su perfil aterogénico y diabetógeno. - Una relativa incapacidad del tejido subcutáneo para almacenar la grasa, de manera que esta se acumula en las células B pancreáticas, hígado, músculo o corazón se ha propuesto como una posible causa del exceso de grasa intraabdominal. Obesidad visceral y síndrome metabólico (6,7,8,9) El perímetro de cintura es el mejor parámetro antropométrico de adiposidad intraabdominal, que es el centro sobre el que gira el concepto de Síndrome Metabólico. Este síndrome cuyo diagnóstico depende de los criterios usados refleja un estado dismetabólico que favorece el desarrollo de diabetes y enfermedades cardiovasculares (tabla 1).

Objetivo del estudio El principal objetivo de este estudio es evaluar la asociación del fibrinógeno, biomarcador

inflamatorio y de coagulación, con otros factores de riesgo cardiovascular bien estudiados y con la enfermedad cardiovascular ya establecida. Nos proponemos también evaluar su utilidad para diagnosticar la presencia de síndrome metabólico y alto riesgo cardiovascular y construir un modelo que permita predecir su valor.

Síndrome Metabólico (ATP III) Tres o más de los siguientes criterios:

Obesidad abdominal (P.C. > 102 cm en varones, ó > 88 cm en

mujeres) Hipertrigliceridemia > ó = 150 mg/dl

c-HDL < 40 mg/dl en varones ó < 50 mg/dl en mujeres

Presión arterial > ó = 130/85 mm Hg Glucosa basal > ó = 110 mg/dl

Tabla 1. Criterios de síndrome metabólico según el Adult Treatment Pannel III of the National Cholesterol Program. P.C.: perímetro de cintura.

MÉTODO

POBLACIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO Se estudió a 400 pacientes atendidos en una consulta de Medicina Interna General del Hospital Universitario Virgen Macarena entre Marzo de 2008 y Marzo de 2009. De cada paciente se recogieron las siguientes variables cualitativas y cuantitativas:

1. Edad (en años) 2. Sexo (hombre o mujer) 3. Peso (en Km) 4. Talla (en cm) 5. Perímetro de cintura (en cm) 6. Antecedentes de cardiopatía isquémica

(sí o no) 7. Diabetes mellitus (sí o no) 8. Hipertensión arterial (sí o no) 9. Tabaquismo (sí o no) 10. Acccidente vásculo-cerebral previo (sí o

no) 11. Arteriopatía pefiférica (sí o no) 12. Cosumo de anticoagulantes, estatinas o

fibratos (sí o no)

13. Trombosis venosa profunda previa 14. Estudio de lípidos: incluyendo

colesterol total y las fracciones c-HDL y c-LDL, triglicéridos (expresadas en mg/dl)

15. Determinación de fibrinógeno como parte del estudio de coagulación (mg/dl)

16. Otras variables secundarias (IMC, síndrome metabólico, etc)

Criterios de exclusión Excluimos del análisis a todos aquellos pacientes, que tenían una enfermedad de base, o alguna condición que pudiera interferir con la determinación del fibrinógeno, es decir, todas aquellas situaciones que pueden englobarse como “estados en fase aguda” (Tabla 1). Determinación analítica Todas las determinaciones analíticas se realizaron mediante los métodos habituales



4

usados en nuestro hospital. En el caso del fibrinógeno, se hace con un analizador de la casa Dade Behring (Siemens) que mide la coagulación por un sistema foto-óptico y que precisa la adición de un reactivo específico, Thromborel®. La concentración de fibrinógeno se deriva, durante la determinación del tiempo de protrombina, por la variación en la señal óptica. Este fibrinógeno derivado, forma parte del estudio rutinario de coagulación en nuestro hospital(10). ANÁLISIS ESTADÍSTICO Para comparar las cifras de fibrinógeno, con variables de tipo cualitativo dicotómico se ha usado la pruba de U de Mann Whitney. De forma gráfica, los resultados de estas variables se han expresado mediante gráficos de “caja y bigotes”. Para ver la relación con el número de factores de riesgo cardiovascular, se ha usado el test de Kruskal-Wallis. La relación entre el fibrinógeno y otros factores de tipo cuantitativo se ha medido mediante la construcción de diagramas de dispersión y el coeficiente de correlación Rho de Spearman. Se han construidos curvas ROC para el fibrinógeno y establecido valores de sensibilidad, especificidad a partir de tablas de

contingencia. Asumiendo normalidad se ha construido un modelo de regresión lineal. Todos los análisis se han realizado usando el paquete estadístico SPSS versión 16.

Criterios de exclusión 1. Trombosis venosa profunda en los últimos 6 meses 2. Enfermedad tumoral (o sospecha) activa 3. Hepatitis activa (A,B,C,D) 4. Presencia (sospecha) de enfermedades reumáticas 5. Insuficiencia cardíaca descompensada en el último mes 6. Hipertiroidismo no controlado 7. Síndrome constitucional de causa no aclarada 8. Úlcus péptico activo 9. Enfermedad inflamatoria intestinal (o sospecha) 10. Tuberculosis (o su sospecha clínica razonable) 11. Neumonía en el último mes 12. Infección por VIH 13. Neoplasias hematológicas Tabla 1. Criterios de exclusión

RESULTADOS

Se incluyó en el análisis a 400

pacientes. Las características basales de la población se recogen en las tablas 2-4. El 43,5 % eran hombres. La media de edad era de 57,8 años, oscilando entre 14 y 90 años. El sobrepeso y la obesidad son frecuentes en nuestra muestra, de manera que el perímetro medio de cintura es de 95,4 cm: 102 en varones y 90,73 en mujeres. Lo que supone que, en promedio, los varones están en el límite superior de la normalidad y las mujeres lo superan según los criterios de la ATP III (9). Algo similar ocurre con el IMC: el valor mediana para los hombres es 29,4 y 29,3 para las mujeres. El 32,8 % tiene sobrepeso y un

45,7% sufre obesidad según criterios SEEDO (11). Al comparar con la población adulta (entre 25 y 60 años) española observamos que el porcentaje de sobrepeso y obesidad es mayor que el esperado (41% para sobrepeso frente a un 39% esperado y 33% de obesidad frente a un 15,5% esperado) (12). Hemos analizado el número de factores de riesgo cardiovascular “clásicos” que presentan nuestros pacientes (figura 1), encontrando que la media es de 2,1 y la moda 2. De ellos, los factores de riesgo más frecuentes son la obesidad abdominal (42,5 % de los varones y 52,2 % de las mujeres) y la hipertensión arterial (globalmente el 47,2 % de los



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individuos). Le siguen en orden de frecuencia el aumento de la fracción LDL del colesterol, la diabetes, la disminución de colesterol-HDL, el tabaquismo y la hipertrigliceridemia. Respecto a la presencia de enfermedad cardiovascular ya establecida, el 16,8% de los individuos padece alguna enfermedad cardiovascular (tabla 5), en conjunto la cardiopatía isquémica es la más frecuente (9%). Figura 1. Número de factores de riesgo cardiovascular clásicos (eje x) y su frecuencia relativa (eje y)

Tabla 2. Características analíticas de la muestra, estratificada por sexos. Se expresan una medida de tendencia central (la media) y otra de variabilidad (la desviación típica).

Sexo/variable Fibrinógeno Triglicéridos Colesterol total LDL HDL

Media (mg/dl) +/- Desviación Típica

Global 349,4 +/- 87,5 114,65 +/- 84,7 199,2 +/- 46,5 120,5 +/-38,8 56,6 +/- 38,8

Hombres 355,4 +/- 98,2 120,2 +/- 106,9 192,4 +/- 47 116,2 +/-40,7 52,7+/- 16,7

Mujeres 344,8 +/- 78,2 110,7 +/- 64,0 204,1 +/- 45,8 123,6 +/-37,1 59,33+/- 13,3

Tabla 3. Características bioquímicas de la muestra estudiada estratificada por sexos. Se expresa una medida de tendencia central (la media) y otra de variabilidad (la desviación típica).

Tabaquismo Obesidad abdominal

Hipertensión Diabetes LDL alto HDL bajo Triglicéridos

Global 20,8 48 47,2 23,8 30,2 22,8 17,5

Hombres 29,9 42,5 48,3 27,0 27,0 20,7 21,3

Mujeres 13,7 52,2 46,5 21,2 32,7 24,3 14,6

Tabla 4. Factores de riesgo cardiovascular presentes estratificados por sexos. Valores expresados en porcentajes.

Edad (Años) Peso (Kg) Talla (cm) IMC P. Cintura (cm)

Media +/- desviación típica

Global 400

57,8 +/- 18,5 76,7 +/- 16,9 160,3 +/- 10 29,9 +/- 6,1 95,4 +/- 16,3

Hombres 174 (43,5%)

57,8 +/- 18,1 83,7+/- 16,4 167,7 +/- 8,3 29,8 +/-

5,1 102 +/- 14,9

Mujeres 226 (56,5%)

57,7 +/- 18,8 71 +/- 15,2 154 +/- 7,4 29,9 +/- 6,8 90,73 +/- 15,8



6

C. Isquémica ACV Arteriopatía periférica

Global 9,0 6,2 3,5

Hombres 10,3 7,5 8

Mujeres 8,0 5,3 0 Tabla 5. Enfermedades cardiovasculares previas, estratificadas por sexos. Se expresan porcentajes.

El fibrinógeno no sigue una distribución normal en la muestra. Tampoco sigue este modelo de distribución la concentración de triglicéridos, el peso, el IMC ni la edad. Las únicas variables cuantitativas continuas que siguen un modelo de distribución normal en la muestra son: el perímetro de cintura, la talla, el colesterol total y sus fracciones HDL y LDL (figura 2). El valor del fibrinógeno osciló entre 180 mg/dl y 727 mg/dl, con una media de 349 mg/dl; siendo ligeramente mayor en hombres que en mujeres (media de 355,5 mg/dl y 344,8 mg/dl para hombres y mujeres respectivamente), aunque la diferencia no es estadísticamente significativa (p 0,52). Mediante contrastes de hipótesis a través del estadístico U de Mann Whitney se han observado diferencias estadísticamente significativas de fibrinogenemia en relación con las siguientes variables (tabla 6): Obesidad abdominal. Existe una

importante diferencia en la fibrinogenemia de los individuos con perímetro abdominal elevado respecto de aquellos que tienen un perímetro abdominal normal (374 mg/dl frente a 321) (figura 3-A).

Los pacientes con diabetes también tienen valores superiores (384,3 frente a 338,5 en los no diabéticos).

Los pacientes que cumplen criterios de síndrome metabólico tienen cifras superiores de fibrinógeno en sangre: 385 mg/dl frente a 335 mg/dl (figura 3-B).

Antecedentes de cardiopatía isquémica. Los sujetos con cardiopatía

isquémica previa presentan valores de fibrinógeno superiores (344,3 mg/dl vs 367,7 mg/dl).

Arteriopatía periférica. Los pacientes con este antecedentes tienen una fibrinogenemia mayor que los que no la presentan (451,61 mg/dl vs 345,7 mg/dl).

En general los pacientes con alguna enfermedad cardiovascular ya establecida tienen mayores niveles de fibrinógeno (392,5 vs 340). Y a la inversa, un fibrinógeno por encima de 340 mg/dl supone una probabilidad 3 veces superior de padecer alguna de estas enfermedades: Odds Ratio 3 (1,7 – 5,2) IC 95% p<0,05.

Los pacientes que toman estatinas tienen valores superiores frente a los que no las toman (382,8 mg/dl vs 340,3 mg/dl).

Hipertensión arterial (384,3 mg/dl en hipertensos frente a 328,5 en no hipertensos).

HDL bajo. Los pacientes con unos niveles bajos de HDL, presentan cifras altas de fibrinógeno en sangre (369 mg/dl frente a 343 mg/dl)

Los sujetos con más de 60 años también presentaron una cifra superior de fibrinógeno plasmático a aquellos más jóvenes (381 mg/dl frente a 314 mg/dl).

El número de factores de riesgo cardiovascular también influye en las cifras de fibrinógeno, de manera que a mayor número de factores, mayor concentración de fibrinógeno (p< 0,05).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto de las



7

siguientes características: antecedentes de accidente vascular cerebral, presencia de hipercolesterolemia, tabaquismo, elevación de

colesterol LDL (>130 mg/dl) e hipertrigliceridemia (> ó = 150 mg/dl).

Figura 3. Gráficos de “caja y bigotes” que reflejan las concentraciones de fibrinógeno en función de la presencia de obesidad abdominal y de la presencia o no de síndrome metabólico. Usando técnicas de correlación, la mayor asociación del fibrinógeno con otras variables de tipo cuantitativo se da con la edad (Rho = 0,42) y el perímetro de cintura; en este caso, el coeficiente de correlación de Rho de Spearman es de 0,40 con un valor de p<0,05. Le siguen en orden de importancia el IMC, el número de factores de riesgo cardiovascular “clásicos”, el nivel de triglicéridos, el peso y la talla. No hemos observado, sin embargo una relación lineal significativa con el nivel de colesterol total, colesterol HDL1, ni colesterol LDL (tabla 7 y figura 4).

1 Obsérvese que existe discordancia respecto de la relación fibrinógeno-HDL según que esta segunda variable sea tratada como variable continua o dicotómica (< 50/40 mg/dl).

Si descartamos aquellos casos con fibrinógeno por encima de 600 mg/dl (8 casos de 400), la distribución sí sigue una curva normal (figura 2) y por lo tanto nos permitiría crear un modelo de regresión lineal del tipo (Y = b + a*x) que pueda predecir el valor del fibrinógeno a partir del perímetro de cintura, que es la variable con la que más se relaciona (y que también sigue una distribución normal). La variable resultante, guarda con el perímetro de cintura, exactamente el mismo grado de correlación de Spearman que el fibrinógeno original (r=0,41, p<0.05).

Fibrinógeno teórico = 162,7 + (1,9 x Perímetro de cintura)

Perímetro de

cintura Edad Peso Talla IMC

Rho p Rho p Rho p Rho p Rho p Fibrinógeno 0,40 0,00 0,42 0,00 0,23 0,00 - 1,87 0,00 0,38 0,00

Triglicéridos Colesterol total Colesterol HDL Colesterol LDL NFRCV

Rho Rho p Rho p Rho p Rho p Fibrinógeno 0,26 0,00 0,032 0,58 0,07 0,26 0,00 0,93 0,35 0,00

Tabla 7. Relación del fibrinógeno con otras variables cuantitativas. Coeficientes de correlación Rho de Spearman y grado de significación

de los test. NFRCV: número de factores de riesgo cardiovascular.

1Obsérvese que existe discordancia respecto de la relación fibrinógeno-HDL según que esta segunda variable sea tratada como

variable continua o dicotómica (< 50/40 mg/dl).



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Figura 4. Diagramas de dispersión que reflejan la relación entre la concentración de fibrinógeno (eje y) con la edad (A), el perímetro de cintura (B), el IMC (C) y el colesterol total.

DISCUSIÓN

Limitaciones Deben tenerse en cuentas ciertas limitaciones al valor los resultados de nuestro estudio: (a) El hecho de que los pacientes sean tomados de una consulta puede sesgar el estudio. Sin embargo, hemos intentamos obviar este posible sesgo de selección usando unos criterios de de exclusión (tabla 1) que descartan a pacientes en situación de fase aguda y que, en definitiva, hacen que la muestra sea lo más parecida a la población de la que ha sido obtenida. (b) Respecto del método de determinación surge una limitación, a saber: como ya hemos dicho arriba, existen múltiples métodos de

determinación de fibrinogenemia que pueden influir sobre el valor obtenido, hecho que dificultar la comparación de resultados. Informamos del método usado, para que el lector, pueda contrastarlos con otras publicaciones. (c) No hemos podido disponer de algunos valores de glucemia en ayunas de manera que algunos un pequeño número de pacientes con pre-diabetes (glucemia basal alterada en ayunas) pueden estar infradiagnosticado. (d) Este estudio, por su carácter transversal, tiene un poder limitado para evaluar el valor predictor del fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular, sin embargo el número



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Figura 2. Distribución de distintas variables de carácter continuo. Histogramas (en el eje x se muestra el valor de la variable y en el eje y su frecuencia). La línea muestra la distribución normal. La figura 2-C corresponde a una aproximación de la distribución fibrinógeno con la normal.



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Estatinas µ (IC 95%) Hipercolesterolemia

µ (IC 95%) Tabaquismo µ (IC 95%) Hipertensión µ (IC 95%) S. Metabólico

Sí No p Sí No p Sí No p Sí No p Sí No p

382,8

(359,8-

405,89)

340,3

(331,3-

349,4)

0,00

350,9

(338,1-

363,8)

348,5

(336,9-

360,2)

0,43

344,3

(323,5-

365,1)

350,1

(340,6-

359,5)

0,34

383,9

(370,5-

397,3)

318,5

(309,2-

327,8)

0,00

385

(366,4-

404,3)

335

(325,8-

344,6)

0,00

Diabetes µ (IC 95%) LDL alto µ (IC 95%) HDL bajo µ (IC 95%) Triglicéridos altos

µ (IC 95%)

Obesidad

abdominal

µ (IC 95%)

Edad >60 µ (IC

95%)

Sí No P Sí No p Sí No p Sí No p Sí No p Sí No p

384,

3

(364,

2-

404,

5)

338,

5

(329,

4-

347,

6)

0,0

0

346,

2

(332,

1-

360,

3)

351,

0

(340,

1-

361,

8)

0,9

6

369,

2

(348,

3-

390,

1)

343,

9

(334,

5-

353,

2)

0,0

4

361,

3

(336,

9-

368,

7)

347,

0

(337,

9-

356,

1)

0,4

0

374,

3

(361,

5-

387,

1)

321,

8

(311,

2-

332,

6)

0,0

0

381,

4

(368,

9-

394,

0)

315,

0

(305,

1-

324,

7)

0,0

0

Tabla 6. Prueba U de Mann-Whitney que relaciona los valores de fibrinógeno con algunas variables cualitativas dicotómicas. Se expresan los valores medios, un intervalo de confianza del 95% y el valor de p para el estadístico U.

Sexo µ (IC 95%) AVC previo µ (IC 95%) C. Isquémica µ (IC 95%) Arteriopatía µ (IC 95%) N. FRCV

µ (IC 95%)

Hombre

s Mujere

s p Sí No p Sí No p Sí No p p

Fibrinógeno

355,4 (340,7-370,1)

344,8 (340,7-355,0)

0,52

382,3 (340,7

-423,9)

347,2 (338,5

-356,0)

0,68

400,1 (367,7

-432,5)

344,4 (335,6

-353,2)

0,00

451,6 (380,2

-523,0)

345,7 (337,3

-354,1)

0,00

0,00 (Kruskal-Wallis)



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de pacientes incluidos, hacen que las observa-ciones sean bastante fiables. (e) Hemos encontrado unos porcentajes de obesidad y sobrepeso algo superiores a los de la población española, hecho que también pudiera interferir en la generalización de los datos. Discusión de los hallazgos

Nuestros hallazgos demuestran que el fibrinógeno alto está estrechamente relacionado con otros factores de riesgo cardiovascular, con el llamado síndrome metabólico y con la enfermedad cardiovascular ya establecida. Estos datos están de acuerdo con datos previos de la literatura. En el estudio de Earl S. Ford 3, se observó que aquellos sujetos con síndrome metabólico tuvieron un valor mayor de fibrinógeno, recuento leucocitario y proteína C reactiva, así, el 45.6% de los que tenían síndrome metabólico presentaban una PCR mayor de 3 mg/l frente a los que no cumplían criterios de síndrome metabólico que, sólo presentaban dicho valor en un 23.5% de los casos y en el caso del fibrinógeno la concentración media era de 3.2 g/l frente a 3.0 g/l. Observaron, además, que el factor que más se relacionaba con un aumento de PCR era el perímetro de cintura.

Los datos que arroja el análisis de nuestra muestra también sitúan al perímetro de cintura como el parámetro que más se relaciona con el aumento de fibrinógeno. El perímetro de cintura es el mejor parámetro antropométrico de adiposidad intraabdominal (3) y, como ya hemos visto, éste es el que tiene mayor relación con la elevación de la PCR. Por tanto, parece que nuestros hallazgos, están en línea con algunos estudios previos que afirman que las personas con síndrome metabólico y otras anomalías metabólicas tienen un alto grado de inflamación que les confiere mayor probabilidad de sufrir diabetes y enfermedades cardiovasculares. Pensamos

que, por todo ello, el fibrinógeno, podría situarse, junto a la adiposidad visceral, en el centro del síndrome metabólico.

¿Cuál es el valor “normal” para el fibrinógeno? Esta cuestión ha sido poco estudiada hasta el momento. Uno de los problemas al que nos enfrentamos es que no existe un método de determinación “universalmente” aceptado, y las medidas obtenidas varían según la técnica de medida (13). Por ello, es necesario estandarizar el método usado. La mayoría de los autores considera normal el intervalo 2-4,5 g/l. Sin embargo, parece necesario redefinirlo a la luz de los datos existentes. Establecer un valor de corte en 400 mg/dl (el que se suele considerar en nuestro medio), no es operativo cuando lo que se trata de evaluar es al fibrinógeno como un factor de riesgo cardiovascular. Este punto de corte está establecido para valorar situaciones de fase aguda, así, prácticamente todos los pacientes que por tener alguno de los criterios de exclusión (tabla 1) no fueron incluidos en el análisis presentaba valores superiores a 400 mg/dl o incluso mayores. Vamos a hacer un pequeño análisis para apoyar esta afirmación: Si consideramos que son personas de “alto riesgo cardiovascular” aquellas que tienen tres o más de los factores de riesgo individuales “clásicos” (tabaquismo, hipertensión, aumento de HDL, descenso de LDL, hipertrigliceridemia o aumento del perímetro abdominal); entonces, la sensibilidad de la hiperfibrinogenemia (>400 mg/dl) para diagnosticar ese estado de alto riesgo, es muy baja, sólo del 29% (tabla 8). Con puntos de corte alto (400 mg/dl) hay una alta especificidad (85%) y un alto valor predictivo negativo (65%), pero a expensas de una baja sensibilidad, es decir, deja fuera a muchos pacientes con alto riesgo cardiovascular, con fibrinogenemia algo menor (figura 5).



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Figura 5. Curva ROC que expresa la fiabilidad del fibrinógeno para diagnosticar la presencia de síndrome metabólico. El área bajo la curva es de 0,65, p<0,05. Cada punto de la recta representa el par S, 1-E, para cada posible valor de corte.

A la vista de los datos de la tabla 8, y las curva ROC construidas (figura 5), podemos aventurarnos a decir que el punto de corte más válido se sitúa por debajo de 400 mg/dl, en torno a 340 mg/dl, si bien la fiabilidad diagnóstica no es muy alta (área bajo la curva 0,65).

Corte Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN (%)

ARCV SM ECV ARCV SM ECV ARCV SM ECV ARCV SM ECV 400 29 33 44 85 84 84 57 43 36 65 78 88 375 45 51 55 75 74 70 54 41 27 68 81 89 350 53 62 67 64 64 61 49 38 26 68 82 90 340 62 67 70,1 61 59 55,7 51 36 24 71 83 90 330 66 69 73 54 51 50 48 34 23 71 82 90 320 69 73 76 50 47 45 47 33 22 71 83 90

Tabla 8. Se muestran los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, para distintos puntos de corte de hiperfibrinogenemia en el diagnóstico de “alto riesgo cardiovascular”, de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular ya establecida. ARC: alto riesgo cardiovascular, SM: síndrome metabólico, ECV: enfermedad cardiovascular establecida.

Otra cuestión que plantea duda es qué efecto tiene la toma de estatinas sobre el valor de fibrinógeno. Las estatinas son un grupo de fármacos que bloquean la enzima HMG-CoA, crucial en la biosíntesis del colesterol. Estos fármacos reducen el colesterol total, el c-LDL, las VLDL y los triglicéridos y aumentan el c-HDL. Algunas de ellas han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular. Parece que sus efectos beneficiosos no sólo se deben a la mejora del perfil lipídico, sino que tienen otros efectos, como un efecto antiinflamatorio en la placa de ateroma. Por ello sorprende que en nuestro estudio hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas en los niveles de fibrinógeno según que los pacientes tomen o no estatinas. De manera que los pacientes que las toman tienen valores superiores (382,8 mg/dl vs 340,3 mg/dl). Esa

diferencia sigue observándose cuando se hace un análisis por subgrupos con otras variables analizadas (sexo, colesterol, HDL, etc.). En este aspecto, la bibliografía previa es contradictoria. Una revisión de estudios reciente (14) encontró que el efecto de las estatinas sobre los niveles de fibrinógeno era variable y dependía del principio activo considerado sin que se observara un claro efecto de grupo. Así, hay estudios que demuestran un aumento del fibrinógeno con el uso de atorvastatina o fluvastatina; mientras que con lovastatina no hay cambios significativos. No se conoce con certeza la base de esta interrelación paradójica, pero el método de medida y la existencia de algunas variables confundentes podrían estar implicados (15).

2 El diagnóstico de sídrome metabólico puede estar infra-diagnosticado en nuestra muestra, debido a que no se han recogido todas las situaciones de pre-diabetes



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Es evidente que existe una asociación

entre fibrinógeno y riesgo cardiovascular. La cuestión está en saber cuál es su sentido: ¿existe una relación causa-efecto entre fibrinógeno y la enfermedad cardiovascular, o la hiperfibrinogenemia es sólo un epifenómeno en la arteriosclerosis sin relación causal con ella? Existirían, pues, dos posibilidades: – La hiperfibrinogenemia es un “marcador” de riesgo. Supondría considerar al fibrinógeno como un “reactante de fase aguda” que se eleva por la presencia de inflamación/lesión en otros órganos. El fibrinógeno se elevaría debido a la propia arteriosclerosis, que al provocar una lesión vascular desencadenaría un proceso inflamatorio o, según otra hipótesis, por un proceso inflamatorio no vascular que podría favorecer la aparición de un evento cardiovascular (16). Se basa en la idea de que la aterosclerosis presenta similitudes con un proceso inflamatorio y en teoría en su fase inicial conllevaría per se una respuesta inflamatoria débil que eleve de forma significante las proteínas de fase aguda, entre ellas el fibrinógeno. Sin embargo, no está claro que una lesión vascular mínima pueda inducir una respuesta de fase aguda. En este mismo sentido y, según estudios previos, la elevación del fibrinógeno también podría ser secundaria al proceso inflamatorio crónico que sufre el tejido adiposo visceral en los pacientes con síndrome metabólico y cuyo significado todavía no está bien definido. – El fibrinógeno es un verdadero FRCV. Los mecanismos por los que el fibrinógeno podría favorecer la ateromatosis todavía no se conocen plenamente. El fibrinógeno influye fuertemente en la hemostasia, hemorreología, agregación plaquetaria y función endotelial . Un estado de hipercoagulabilidad podría favorecer la aterotrombosis intravascular ya que el proceso de la coagulación se inicia mediante la actuación de la trombina sobre la molécula de fibrinógeno. Además, el fibrinógeno está también implicado

directamente en la formación de placas arterioscleróticas, donde es convertido en fibrina y productos de degradación del fibrinógeno, ligándose a lipoproteínas de baja densidad y secuestrando más fibrinógeno. Se ha visto que tanto el fibrinógeno como sus productos de degradación, estimulan la proliferación y migración de las células musculares espumosas. En nuestra opinión, esta última, es la explicación más plausible de su relación con la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, serían necesarios estudios de tipo longitudinal para valorar con más exactitud esta cuestión. Un hipotético fármaco que actuase de forma selectiva bajando el fibrinógeno permitiría valorar el efecto de dicha intervención y si efectivamente baja o no el riesgo cardiovascular. Conclusión

Si finalmente el fibrinógeno es un predictor útil de enfermedades cardiovasculares, el desarrollo de fármacos que reduzcan su concentración de forma clara y selectiva puede abrir un nuevo enfoque terapéutico en prevención cardiovascular. Hasta que ese momento llegue, debemos considerar a las personas con fibrinógeno alto como sujetos de alto riesgo y llevar a cabo las medidas higienico-dietéticas y/o farmacológicas necesarias para controlar todos los otros factores de riesgo presentes, con especial hincapié en la obesidad y el síndrome metabólico. Bibliografía/Referencias

1. Prieto Valtueña, J.M. La clínica y el laboratorio. Elsevier 2006

2. Murciano Revert, J., Martínez Lahuerta, J.J., Albert Ginés, E. El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular. Semergen 24 (4): 290-298

3. Earl S. Ford. The metabolic síndrome and C-reactive protein, fibrinogen, and



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leukocyte count: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 188, 351-358 (2003).

4. Gökhans, S. Hotamisligil. Inflamation and metabolic disorders. Nature 44, 860-868 (2006)

5. Bergman, R. N. et al. Why visceral fat is bad: mechanism of the metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring) 14 (Suppl. 1), 16-19 (2006).

6. Després J.P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic sindrome. Nature 444, 881-887 (2006)

7. Grundy S.M. The metabolic síndrome pandemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:629-636 (2008)

8. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniela S.R., Donato K.A., Eckel R.H., Franklin B.A., et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 112: 2735-52 (2005).

9. Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Panel III). Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 285, 2486-97 (2001).

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11. Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO). Consenso SEEDO´2000 para la evaluación del

sobrepeso y la obesidad y el establecimiento de criterios de intervención terapéutica. Med Clin (Barcelona).

12. Aranceta-Bartrina J., Serra-Majem L., Foz-Sala M., Moreno-Esteban B., Grupo colaborativo SEEDO. Prevalencia de Obesidad en España. Med Clin 12, 460-6 (2005).

13. Pallareti G. Fibrinogen measurement in various clinical conditions: a comparison of five different methods. Blackwell scientific publication. Oxford (1992).

14. Murciano Revert, J., Martínez-Lahuerta, J.J. ¿Afecta el tratamiento con estatinas de los paciente hipercolesterolémicos al fibrinógeno plasmático?. Semergen, 543-551 (2002).

15. Song J., Whit C.M. Do HMG-CoA reductasa inhibitor affect fibrinogen? Ann Pharmacother 35, 236-241 (2001).

16. Eisenberg S. Blood viscosity and fibrinogen concentration following cerebral infarction. Circulation 33-34 (Suppl. 2), 10-14 (1996).

Agradecimientos

i. Al Dr. José Villar Ortiz, profesor de la Universidad de Sevilla, por su tutela y sus sabios consejos.

ii. Al Dr. Javier Guerrero Igea, tutor de Residentes de Medicina Interna en el Hospital Virgen Macarena, por la gran ayuda prestada y su paciencia.

A los dos, muchas gracias.

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Health & Medicine

El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular. Jesús Sojo Dorado Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgen Macarena. Alumno del Máster de Investigación Biomédica