1. 1. 2
2. 2. 3 SANTIAGO HUNG LLAMOS Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de II Grado en Endocrinologa Profesor Titular de Endocrinologa en la Universidad de La Habana La Habana, 2006 d
3. 3. 4 Revisin tcnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi Gonzlez Edicin: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Ro y Lic. Daisy Bello lvarez Diseo de cubierta: Luciano O. Snchez Nez Diseo interior: Ana Gertrudis Rosell del Ro Ilustracin interior: Santiago Hung Llamos Ilustracin de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composicin: Xiomara Segura Surez Heredera de Santiago Hung Llamos , 2006. Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2006. Editorial Ciencias Mdicas Calle I No. 202 esquina a Lnea, El Vedado Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Telfonos: 8 325338, 553375 Datos CIP- Editorial Ciencias Mdicas Hung Llamos Santiago Endocrinologa en ginecologa I. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2006. 2t. XIV. 430p. Figs. Cuadros Incluye un ndice general de los dos tomos. Incluye un ndice general del tomo 1. Incluye 12 captulos con sus bibliografas al final de cada captulo. Incluye un ndice de abreviaturas. ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-182-6 1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.LIBROS DE TEXTO WP520
4. 4. 5 A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cario. A mis hijos: Por su inocente sostn.
5. 5. 6 A mis amados dejo mis obras pequeas, porque las grandes son para todos. Tagore
6. 6. 7 Prlogo Nacido en la indmita regin oriental, el Dr. Santiago Hung estudi medi- cina, dedicndose posteriormente a la especialidad de endocrinologa en los albores del proceso revolucionario, al cual dedic sus ms caros esfuerzos. Dentro de su pequea estatura corporal se abrigaba una gran humani- dad, una generosidad filial y una nobleza difciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un cientfico conse- cuente y un genuino revolucionario. Otras tierras del mundo conocieron de su labor mdica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagracin profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal acadmico que le confiri la categora de Profesor Titular. Este libro al cual dedic con febril entusiasmo sus ltimos esfuerzos reco- gen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, nicamente su modestia podra valorarse con mritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la peticin de su viuda hago esfuerzos para escribir algu- nas lneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era ms valioso el aporte de su capacidad profesional y cientfica, el mdico amistoso, el profesor des- tacado y el hombre extraordinario nos abandon dejando sembradas nu- merosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro ser un valioso instrumento para nuestros cole- gas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se gan con creces la categora donde se ubican los imprescindibles. Dr. Miguel Valds Mier N. del E: El realizador de este prlogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicacin.
7. 7. 8
8. 8. 9 Prlogo El Dr. Hung desde que inici su residencia en Endocrinologa y su trabajo en la consulta de Reproduccin se percat de que muchas de las enfermas acudan por trastornos en la esfera ginecolgica, lo cual le oblig a profun- dizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinologa, aun- que atenda todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicndose cada vez ms a la atencin de la pareja infrtil y a los pacientes con enfermeda- des hipofisarias. Con el transcurso de los aos fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en ms de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y ms de 100 investigaciones y trabajos de graduacin de residentes. Una publi- cacin en la que particip como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology del ao 1979. Su interrelacin con varios gineclogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrino- loga y la Ginecologa. De ah el ttulo de Endocrinologa en Ginecologa I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad en el autor trabaja en la preparacin de su segundo libro que titular Endocrinologa en Ginecologa II. Cada tomo tiene doce captulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinologa ginecolgica. En el tomo I (Endocri- nologa en Ginecologa I) la obra consta de 444 pginas, 139 cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinologa en Ginecologa II) consta de 464 pginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias estn actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma cohe- rente a su libro a lo largo de sus 24 captulos. Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinlogo, un gineclogo, un internista o un espe- cialista de medicina general integral. Profesor Juan Rodrguez-Loeches Fernndez N. del E: Este prlogo fue realizado en el ao 2003, fecha en la cual el autor termin de escribir su obra.
9. 9. 10
10. 10. 11 Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria Endocrinologa de la gestacin Silla turca vaca Prolactina y reproduccin Amenorreas genticas Hipogonadismo femenino Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin Inductores de la ovulacin Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica Sndrome de insulinorresistencia Menopausia normal y precoz Endometriosis ndice general Tumores hipotlamo-hipofisarios Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatognesis Diferenciacin sexual y pubertad en la mujer TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10. Captulo 11. Captulo 12. TOMO II Captulo 13 Captulo 14 Fisiologa de la reproduccin en la mujer Captulo 15 Captulo 16
11. 11. 12 Captulo 17 Evaluacin de la pareja infrtil Captulo 18 Biotica de la reproduccin Captulo 19 Hiperandrogenismo Captulo 20 Sndrome de ovarios poliqusticos Captulo 21 Amenorrea y anovulacin crnica Captulo 22 Trastornos de la diferenciacin gonadal Captulo 23 Seudohermafroditismo femenino Captulo 24 Sndrome premenstrual
12. 12. 13 TOMO I Captulo 1. Captulo 2. Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7. Captulo 8. Captulo 9. Captulo 10. Captulo 11. ndice Endocrinologa del cuerpo lteo y de la implantacin embrionaria/ 1 Endocrinologa de la gestacin/ 22 Silla turca vaca/ 92 Prolactina y reproduccin/ 108 Amenorreas genticas/ 165 Hipogonadismo femenino/ 204 Mtodos de deteccin y prediccin de la ovulacin/ 218 Inductores de la ovulacin/ 242 Insulinorresistencia, obesidad y funcin ovrica/ 279 Sndrome de insulinorresistencia/ 318 Menopausia normal y precoz/ 369 Endometriosis/ 407Captulo 12.
13. 13. 14
14. 14. Captulo 1 ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO Y DE LA IMPLANTACIN EMBRIONARIA Regulacin hormonal de la implantacin ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO Regulacin hormonal del cuerpo lteo Gonadotropina corinica humana Estrgenos Progesterona Prolactina Oxitocina Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Interferones Radicales libres o especies reactivas de oxgeno Metaloproteinasas Lipoprotenas de baja densidad El cuerpo lteo se forma por una serie de cambios morfolgicos y bioqumicos que sufren las clulas granulosas y tecales del folculo colapsado, en respuesta al pico pre- ovulatorio de la hormona luteinizante (LH) que induce la ruptura folicular y la forma- cin del cuerpo lteo. Alcanza su madurez unos 7 das despus del pico de LH, momen- to en que tiene un dimetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor produccin de pro- gesterona (P). La P es la principal hormona secretada por el cuerpo lteo; pero este produce, ade- ms: andrgenos; estrgenos; prostaglandi- nas (PGs), y hormonas peptdicas como la relaxina, oxitocina y la inhibina. La vida y funcin del cuerpo lteo son reguladas por la accin coordinada de hormonas hipofi- sarias, ovricas y por varios factores con accin local autocrina y paracrina. La actividad del cuerpo lteo es esencial para la supervivencia del embrin recin im- plantado. Por tanto, es indispensable cono- cer cmo se mantiene la secrecin de P en el cuerpo lteo al inicio del embarazo. El pro- blema se complica por el hecho de que no se ha demostrado una accin luteoltica del tero de la mujer, anloga a la descrita en la oveja y la cerda. En muchas especies de mamferos no primates, la lutelisis se pro- duce por la liberacin uterina pulstil de prostaglandina-F2 (PGF2), y la remocin del tero mantiene el cuerpo lteo. Por el con- trario, la remocin del tero no modifica la regresin del cuerpo lteo en primates. El mecanismo de la lutelisis es comple- jo y no se conoce con exactitud. Se ha pro- puesto que al final de la fase ltea se pierde la accin de la P sobre el hipotlamo y el tero, por un proceso de reduccin catalti- ca de sus propios receptores o down regu- lation. Esto reinicia la accin de los estrge- nos sobre sus receptores en el hipotlamo y el tero. Los estrgenos afectan centralmen- te al generador de pulsos de la secrecin de oxitocina (OT) y produce una serie de epi- Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Factores de hemostasis cido retinoico BIBLIOGRAFA Regulacin autocrina/paracrina de la implan- tacin Gonadotropina corinica humana Estrgenos y progesterona Glucocorticoides Prolactina Relaxina Activina Calcitonina ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN ENDOCRINOLOGA DEL CUERPO LTEO
15. 15. 2 sodios intermitentes de secrecin de OT. En el tero, los estrgenos aumentan la expre- sin endometrial de los receptores de la oxi- tocina (OTr). Finalmente, la interaccin de la OT neurohipofisaria con sus receptores endometriales, aumenta la frecuencia de los pulsos de secrecin de PGF2 uterina que inducen la lutelisis. Por tanto, el te- ro puede considerarse un traductor que convierte las seales neurales intermiten- tes del hipotlamo, en forma de secrecin episdica de OT, en pulsos luteolticos de PGF2 uterina. Recientemente se ha sea- lado que el endometrio y miometrio de la yegua, rata y la cerda producen OT y, es posible que acten como una fuente suple- mentaria de OT durante la lutelisis en es- tas especies1 (Fig. 1.1). Fig. 1.1. Hiptesis de los mecanismos de la lutelisis. Al final de la fase ltea la progesterona (P) disminu- ye el nmero de sus propios receptores (Pr) en el hipotlamo, por accin cataltica de la propia hormona (down regulation). sto aumenta la accin del estradiol (E2 ) sobre sus receptores (Er). La interaccin del E2 con sus receptores aumenta la frecuencia de los pulsos de secrecin de oxitocina (OT) en el hipotlamo y la sntesis de los receptores de oxitocina (OTr) en el endometrio uterino. En no primates, la interaccin de la OT hipotalmica con sus receptores uterinos produce pulsos secretorios de PGF2 uterina que inducen la lutelisis en el ovario, por lo que la remocin del tero determina la permanencia del cuerpo lteo. En primates, se ha demostrado en el ovario la presencia de PGF2, su receptor OT y el OTr. La fuente de PGF2 tal vez sea el propio ovario, lo que explicara la involucin cclica del cuerpo lteo despus de la histerectoma. OTr. Es probable que seales de OT neura- les o locales sean traducidas en pulsos de PGF2 en el ovario, lo que explica la luteli- sis en ausencia de tero en estas especies. Independientemente del mecanismo, la ca- da de los niveles de P parece la consecuen- cia y no la causa de la produccin de las PGs uterinas asociadas con la menstruacin y la lutelisis en primates. En contraste, la lutelisis en no primates parece depender de la produccin endometrial de PGs. La produccin de PGs por el tero, hallada en los primates, puede ser un mecanismo ves- tigial conservado durante su desarrollo evo- lutivo.1-3 Regulacin hormonal del cuerpo lteo En el ovario y el cuerpo lteo de prima- tes se ha hallado PGF2, su receptor, OT y el El control hormonal del cuerpo lteo es complejo, no se conoce con exactitud y slo
16. 16. 3 fines pedaggicos permiten separarlo del control autocrino/paracrino. En el cuadro 1.1 se resumen las acciones de las principa- les hormonas que participan en la fisiolo- ga del cuerpo lteo durante el embarazo. Cuadro 1.1. Regulacin hormonal del cuerpo lteo COX-2: ciclooxigenasa-2. E2 : estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-8: interleucina-8. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGF2: prostaglandina F2. PRL: prolactina. Gonadotropina corinica humana (hCG) Tiene accin luteotrpica Aumenta la produccin de P por el cuerpo lteo durante el embarazo No suprime la expresin de sus propios recep- tores durante el embarazo Oxitocina (OT) Adems de la hipfisis, puede producirse en el endometrio y miometrio de los no primates y en el ovario de los primates Tiene accin luteoltica importante a travs de la secrecin de PGF2 en el tero de los no primates y es posible que pueda inducirla en el ovario de los primates Progesterona (P) Principal producto de secrecin del cuerpo lteo Tienen accin estabilizadora del cuerpo lteo. Su deprivacin aumenta la IL-8 y la COX-2, que participan en la apoptosis luteal Junto con la PRL tiene accin luteoltica, parti- cipa en la apoptosis de las clulas lteas y en la acumulacin de macrfagos Estrgenos El E2 intraluteal induce la lutelisis e intramus- cular disminuye la sntesis de P En la rata, el 2-hidroxiestradiol aumenta la sn- tesis de P Gonadotropina corinica humana (hCG) La regulacin de la esteroidognesis en el cuerpo lteo es diferente a la del folculo preovulatorio. As, la hormona foliculoesti- mulante (FSH) no participa en la esteroido- gnesis, ni modifica la sntesis de estradiol (E2 ) en los cultivos de clulas del cuerpo lteo humano. No obstante, son necesarias cantidades adecuadas de FSH para que se desarrolle normalmente el folculo y se for- me un cuerpo lteo normal. 4 La funcin luteotrpica de la hCG es un principio fundamental de la endocrinologa de la gestacin, pero es menos manifiesta la importancia que tiene la hormona luteini- zante (LH) para mantener el cuerpo lteo humano. En el hmster, existen receptores para la LH, FSH y la PRL en las clulas lu- teales, y la produccin de P durante el embarazo puede estimularse con estas hor- monas.5 En humanos, la produccin de P durante la fase luteal depende de la LH hi- pofisaria, pero el cuerpo lteo involuciona si no es rescatado por la hCG producida por el blastocito implantado, a pesar de la secre- cin continua de LH. La hCG y la LH ac- tan a travs del mismo receptor, cuya ex- presin se mantiene durante toda la vida funcional del cuerpo lteo del embarazo, sin que aparentemente se produzca el fe- nmeno de down regulation, a pesar del aumento exponencial de la hCG.6, 7 Estrgenos No se ha podido caracterizar adecuada- mente el efecto biolgico del E2 sobre la fun- cin del cuerpo lteo humano. Los estr- genos parecen participar en los mecanismos Prolactina (PRL) No se conoce con exactitud su accin en el cuer- po lteo humano En ratas, aumenta la produccin de IGF-I en el cuerpo lteo, lo que facilita su hipertrofia. Tiene accin luteotrpica en accin sinrgica con la FSH y la LH. Su exceso tiene efecto lu- teoltico En monos, aumenta la produccin de PAF, que estimula la liberacin de PGF2 y tiene efec- tos luteolticos En diversos animales, tiene accin luteotrpica en sinergismo con la FSH y la LH, pero su exceso tiene efecto luteoltico
17. 17. 4 reguladores locales de la vida del cuerpo lteo, pues la administracin intraluteal de E2 induce la lutelisis y por va intramus- cular disminuye la sntesis de P. 8 Se ha sealado que los catecolestrgenos participan en la esteroidognesis luteal. En la rata, el 2-hidroxiestradiol (2-OHE2 ), de- rivado catecolestrgeno del E2 , tiene un efec- to estimulador de la 20,22-desmolasa que escinde la cadena lateral del colesterol (P450sccoCYP11A1)ysobrela3-hidroxieste- roide dehidrogenasa (3-HSD), pero parece inhibir la 20-hidroxiesteroide dehidroge- nasa (20-HSD). El efecto resultante deter- mina un aumento de la sntesis de P.7 Progesterona (P) La P es el principal producto de la bio- sntesis del cuerpo lteo y su concentracin en la sangre es uno de los mejores indica- dores de su funcin. La propia P puede te- ner una accin autocrina favorecedora de la funcin del cuerpo lteo, pues el bloqueo de su sntesis con trilostane, un inhibidor especfico de la 3-HSD, disminuye sus ni- veles y acorta la vida del cuerpo lteo. 8-11 Por otra parte, la P participa en los meca- nismos luteolticos regulando la interleuci- na 8 (IL-8), el pptido-1 quimiotxico de los monocitos (MCP-1), y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En humanos, 48 h despus de la deprivacin de P se eleva significativamen- te la IL-8 mediadora de la respuesta infla- matoria y el ARNm de la COX-2, lo que su- giere un efecto estabilizador de la P sobre el cuerpo lteo. 12 Junto con la prolactina (PRL), la P parti- cipa en la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo en regresin y en la apoptosis de las clulas luteales. Estudios realizados en ratas demuestran que la P no tiene efec- tos luteolticos en ausencia de PRL y que son necesarias ambas hormonas para inducir la apoptosis del cuerpo lteo. Por el contra- rio, la acumulacin de macrfagos quizs sea un efecto dependiente exclusivamente de la PRL.13, 14 Prolactina (PRL) No se conoce con exactitud la accin de la PRL en el cuerpo lteo humano. La bro- mocriptina no modifica la sntesis de P, ni la duracin de la fase ltea en mujeres nor- males. Por otra parte, la infertilidad de la mujer hiperprolactinmica parece depender de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un efecto directo de la PRL sobre la esteroidognesis ltea.15 En el cuerpo lteo de la rata, la PRL au- menta la produccin del factor de crecimien- to similar a la insulina I (IGF-I), lo que in- crementa la expresin de los receptores es- trognicos en las clulas luteales, las hace ms sensible a los estrgenos y facilita su hipertrofia. En el mono, la PRL aumenta la produccin del factor activador de las pla- quetas (PAF) y tiene efecto luteoltico. En diversas especies de animales, su exceso in- duce la apoptosis de las clulas luteales y tiene accin luteoltica, pero adicionada jun- to con la LH y la FSH tiene accin luteotr- pica y aumenta la produccin de P en los cultivos de clulas luteales.16-21 Un compo- nente importante del efecto luteoltico de la PRL es la expresin de MCP-1, adems de la invasin del cuerpo lteo por monocitos y por macrfagos.22 Oxitocina (OT) La OT es una hormona esencial en la re- gresin del cuerpo lteo. Adems de la hi- pfisis, puede producirse en el endometrio y el miometrio de los no primates, y en el cuerpo lteo y ovario de los primates. En no primates, la OT se une a sus receptores en el endometrio uterino y la liberacin de PGF2 que induce provoca la lutelisis en el ovario. En primates, se ha hallado PGF2 y su receptor, OT y el OTr, en el cuerpo lteo y en el ovario. Es posible que la lutelisis sea mediada por la PGF2 originada en el propio ovario por accin de la OT sistmica y/o local.2 Ello explica la conservacin del cuerpo lteo despus de la histerectoma en no primates y su involucin en ausencia del tero en primates. A continuacin se analizan los factores locales que median y/o modulan la accin Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo
18. 18. 5 de las hormonas ms importantes sobre el cuerpo lteo (Fig. 1.2 y cuadro 1.2). Fig. 1.2. Accin de las hormonas y factores autocrinos/paracrinos sobre el cuerpo lteo y la produccin de progesterona. E2 : estradiol. EGF: fac- tor de crecimiento epidrmico. ERO: especie reactiva de oxgeno. ET-1: endotelina 1. FPV/VEGF: factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento del endotelio vascular. FSH: hormona foliculoes- timulante. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina I. IL-4: interleucina 4. IL-10: interleucina 10. IL-1: interleucina 1. IFN-tau: interfern-tau. LDL: lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGE2 : prosta- glandina E2 . PGF2: prostaglandina F2 . PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TNF- : factor de necrosis tumoral . +: luteotrpica y/o favorecedora de la sntesis de progesterona. : lu- teoltica y/o bloqueadora de la sntesis de progesterona. La protena quimiotxica de los mono- citos quiz participe en la afluencia de macrfagos dentro del cuerpo lteo duran- te la lutelisis. Su concentracin en el cuer- po lteo aumenta en el momento de la lu- telisis y tiene una distribucin similar a la de los linfocitos T. Esta protena puede ser responsable de la acumulacin de leucoci- tos durante la lutelisis, como ha sido de- mostrado en el bovino.23 Macrfagos Todos los integrantes del sistema sist- mico de la renina renal estn presentes en el ovario. El principal producto secretorio del SRA sistmico es la renina y el sistema es regulado por la presin arterial, el siste- ma simptico -adrenrgico y el Na+ . En con- traste, el SRA del ovario parece regulado por las gonadotropinas y su principal producto secretorio es la prorrenina. No obstante, la prorrenina tiene actividad similar a la reni- na en los tejidos reproductivos y puede for- mar angiotensina-I a partir del angiotensi- ngeno, lo que constituye una diferencia no- table con el SRA sistmico.24 La angiotensina-II liberada por el cuerpo lteo bovino, aisladamente o en combinacin con la PGF2, disminuye la liberacin de P por las clulas luteales in vitro. La angiotensina-II, junto con la PGF2 y la endotelina-1 (ET-1), parecen influir en la cas- cada de los eventos que inician la lutelisis en bovinos.25 Prostaglandinas (PGs) Las PGs son cidos grasos cclicos que contienen 20 tomos de carbonos y un ani- llo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Estos derivados del cido prostanoico se diferencian por el grado de saturacin del anillo ciclopentano y de la cadena lateral aliftica. As, las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, mientras que las PGEs tienen un grupo ce- tnico. Las designaciones numricas indi- can el nmero de dobles enlaces en las ca- denas alifticas (Fig. 1.3). En general, las PGs se forman en todos los tejidos corporales a partir de cidos gra- sos esenciales insaturados, particularmen- te del cido araquidnico, y estimulan la produccin de AMPc con lo cual activan o inhiben la actividad celular segn el tejido Sistema renina-angiotensina (SRA) HORMONAS
19. 19. 6 E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana. IFN: interfern. IGF-I: factor de crecimiento con accin similar a la insulina-I. IL: interleucinas. LDL: lipoprotena de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2: prostaglandina F2. PRL: prolactina. P450arom: citocromo P450 aromatasa o CYP19. StAR: protena reguladora aguda de la esteroidognesis. TNF-: factor de necrosis tumoral-. Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina-II tiene una accin luteoltica sinrgica con la PGF2 y la ET-1 Prostaglandinas (PGs) La PGF2 tiene efecto luteoltico. En ovinos, au- menta la concentracin de OT en la vena del ovario que tiene el cuerpo lteo. La PGE2 tie- ne una accin luteotrpica Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) Estimula el crecimiento de las clulas lteas, del complejo P450arom o CYP19 y aumenta la pro- duccin de E2 y P en el cuerpo lteo, en accin sinrgica con la LH Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Participa en la esteroidognesis del cuerpo lteo Factor activador de las plaquetas (PAF) Tal vez sea el factor generador de pulsos de PGF2 .Tiene accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2. La PRL aumenta su pro- duccin y su accin es bloqueada por el IFN- tau Factor de necrosis tumoral- (TNF-) Accin luteoltica, posiblemente mediada inhi- biendo la expresin de la protena StAR o de los receptores de la LH/hCG Factor de permeabilidad vascular y de creci- miento endotelial (FPV/VEGF) Accin mitognica sobre las clulas endotelia- les, favorece la angiognesis necesaria para la formacin del cuerpo lteo y aumenta la per- meabilidad capilar Interleucinas (IL) La IL-10 y la IL-4 aumentan la produccin de P en los cultivos de clulas lteas, mientras que la IL-1 la disminuye Cuadro 1.2. Regulacin autocrina/paracrina del cuerpo lteo diana. La ciclooxigenasa (COX), es una en- zima limitante en la biosntesis de las PGs. La mayor expresin de COX-1 se localiza en la superficie del epitelio glandular en- dometrial de la fase luteal, pero disminuye bruscamente con el embarazo. En contras- te, la COX-2 desaparece en el epitelio, pero aumenta en el estroma del sitio de implanta- cin. Al parecer, la expresin de la COX-1 es regulada primariamente por la P, mien- tras que la expresin de la COX-2 en el sitio de implantacin probablemente debe invo- lucrar un mediador adicional de origen em- brionario. 26 Las PGs desarrollan varias acciones so- bre el sistema reproductivo de la mujer: es- timulan la lutelisis y la contraccin del msculo uterino; actan como mediadoras de la liberacin de LH inducida por la Gn- RH, y, al parecer, interviene en la ovulacin Lipoprotenas de baja densidad (LDL) Su disponibilidad limita la sntesis de P Metaloproteinasas Participan en la remodelacin hstica. El inhibi- dor de la metaloproteinasa se expresa en las clulas granuloso-luteales, pero no se conoce su funcin fisiolgica Radicales libres o especies reactivas de oxge- no Tienen accin luteoltica. Inducen la prdida de los receptores de la LH/hCG en las clulas lteas, disminuyen la traduccin de la seal del receptor, interfieren la incorporacin del colesterol a las mitocondrias y disminuyen la esteroidog-nesis. El H2 O2 en concentraciones bajas estimula la sntesis de P Interfern- (IFN-) Estimula la sntesis de las PGs. Disminuye la produccin de E2 y tambin la de P inducida por la hCG en las clulas granulosas luteinizadas Interfern-tau (IFN-tau) Es producido por el trofoectodermo de los ru- miantes. Su accin antiluteoltica inhibe la se- crecin de PGF2 y la expresin de los recepto- res estrgenos y de OT Endotelina-1 (ET-1) La ET-1 disminuye la produccin de P por el cuerpo lteo
20. 20. 7 inducida por la LH. En varias especies de mamferos no primates, la PGF2 tiene una accin decisiva en el proceso de lutelisis, mientras que la PGE2 tiene una accin lu- teotrpica estimuladora de la sntesis de P. El rescate del cuerpo lteo durante el em- barazo se produce en el momento de ma- yor sensibilidad a la LH/hCG y su involu- cin parece mediada por un aumento de la sensibilidad a la PGF2 en el cuerpo lteo envejecido. 27, 28 Fig. 1.3. Estructura de las prostaglandinas. Las pros- taglandinas son cidos grasos cclicos derivados del cido prostanoico, con 20 tomos de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo me- tilo terminal. Se diferencian por el grado de satura- cin del anillo ciclopentano y de la cadena lateral aliftica. Las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posicin 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetnico. Las PGs 1 tienen un doble enlace en la cadena aliftica y las 2 tienen dos dobles enlaces. As, la denominacin PGF2 indica que esta prostaglandina tiene un grupo hidroxilo en el car- bono 9 y dos dobles enlaces en la cadena aliftica. La PGF2 disminuye la produccin ov- rica de P en la oveja y puede provocar el aborto al principio del embarazo en la mu- jer, momento en que el cuerpo lteo desem- pea una funcin primordial. Sin embargo, tambin desencadena contracciones del te- ro y, es probable, que esta sea la causa del efecto abortivo en la mujer.29 No se conoce con exactitud el mecanis- mo de accin de la PGF2 en el cuerpo lteo, pero se ha sealado su efecto sobre el n- mero de receptores de la LH/hCG, el flujo sanguneo, un efecto citotxico directo y en el metabolismo de la P y la OT.30-33 En ovinos, la PGF2 aumenta la concen- tracin de OT en la vena del ovario que po- see el cuerpo lteo. Las clulas lteas gran- des tienen receptores de alta afinidad para la PGF2 y quizs sean las clulas diana del efecto luteoltico de esta PG. La accin de la PGF2 parece estar mediado a travs de la produccin de OT por las clulas lteas gran- des y esta hormona, por efecto paracrino, tal vez disminuya la produccin de P en las c- lulas lteas pequeas.33 Por el contrario, los sitios de unin para la LH han sido detectados, fundamental- mente, en las clulas lteas pequeas de di- versas especies, incluyendo la humana. Es probable que estas clulas medien el efecto luteotrpico de la LH por un mecanismo AMPc dependiente. 33 Factores de crecimiento y otras citocinas Las clulas luteales humanas expresan antgeno funcional leucocitario DR en su superficie, lo que sugiere una interaccin fi- siolgica de estas clulas con los linfocitos T durante el ciclo menstrual y las etapas ini- ciales del embarazo. Adems, las clulas mononucleares perifricas estimulan la pro- duccin de P por las clulas luteales, lo que indica su participacin en la regulacin de la funcin del cuerpo lteo.34, 35 Factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). El IGF-I, o somatomedina C, que est presente en la sangre es sintetizado en el hgado por accin de la hormona de crecimiento humana (hGH). Diversos r- ganos, entre ellos el tero y los ovarios,
21. 21. 8 expresan el ARNm de este factor. En el fo- lculo, el IGF-I regula localmente la prolife- racin y diferenciacin de las clulas, el con- trol de la esteroidognesis y tiene un efecto sinrgico con la LH en la produccin de an- drgenos por las clulas tecales. pospone la acumulacin de macrfagos en el cuerpo lteo y prolonga su funcin du- rante la gestacin.39 El TNF- parece mediar su efecto luteo- ltico por inhibicin directa de la expresin de la protena reguladora aguda de la este- roidognesis (StAR), o indirectamente dis- minuyendo la expresin del receptor de la LH/hCG. Los niveles de ARNm de la pro- tena StAR se correlacionan con el incremento de la P en el suero y coinciden con la capaci- dad de produccin de P por el cuerpo lteo, de manera que es posible pueda usarse como un marcador funcional del desarrollo del cuerpo lteo.40 Factor de permeabilidad vascular (FPV) y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Las clulas endoteliales que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta la mitad de la fase ltea, seguido de una disminucin considerable de estas clulas en la fase ltea tarda. 41 El FPV/VEGF se ha hallado en clulas granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo folicular y, despus de la ovula- cin, en las clulas granulosas luteinizadas humanas y de varias especies animales. In- duce la angiognesis, tiene accin mitogni- ca sobre las clulas endoteliales y aumenta la permeabilidad capilar. El FPV/ VEGF se considera responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales y de la angiognesis que ocurre despus de la ovu- lacin. Participa tambin en la formacin del tejido conectivo del estroma durante la for- macin del cuerpo albicans. 41 Factor de necrosis tumoral (TNF-). La involucin del cuerpo lteo es promovida por la interaccin de clulas inflamatorias y el TNF. Se han hallado linfocitos T clase 2 en el tejido luteal, pero a diferencia de los macrfagos no aumentan en el momento de la regresin del cuerpo lteo. A travs de mecanismos no precisados, el embarazo Interleucinas (IL). En cocultivos de clulas luteales y de clulas mononucleares de la sangre perifrica, se halla un incremento de la produccin de IL-10 por las clulas lutea- les de mujeres no embarazadas, y de IL-10 e IL-4 por las clulas luteales obtenidas de mujeres embarazadas. La IL-10 y la IL-4 au- mentan la produccin de P en los cultivos de clulas luteales, especialmente de las ob- tenidas del cuerpo lteo de las etapas inicia- les del embarazo. Estos datos indican que los linfocitos perifricos participan en la fun- cin y diferenciacin del cuerpo lteo, prin- cipalmente los linfocitos T tipo 2 (Th2).34 Factor activador de las plaquetas (PAF). Se ha sugerido que este factor es el generador de los pulsos de secrecin de la PGF2 uterina en ovinos, pues es capaz de inducir pulsos episdicos de PGF2 uterina y tiene accin sinrgica con la OT en la liberacin de PGF2. La produccin de PAF es regulada por las hormonas esteroideas y puede ser bloquea- da por el IFN-tau, lo que sugiere su partici- pacin en la liberacin de las PGs durante la lutelisis.38 En primates, la PRL aumenta la produccin de PAF y su mayor produc- cin en el cuerpo lteo se produce el da 13 del ciclo, momento en que comienza la lu- telisis y declina la produccin de P.16 Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Se ha sealado que el EGF puede participar en la esteroidognesis del cuerpo lteo, ya que el cuerpo lteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual y no se han podi- do demostrar en el cuerpo lteo atrsico, ni en el estroma ovrico.37 En el cuerpo lteo, el IGF-I estimula la expresin del receptor estrognico tipo en las clulas lteas, lo que las hace ms sensi- bles a la accin del E2 y determina finalmen- te la hipertrofia de estas clulas.22 Adems, estimula de forma significativa la produc- cin basal de E2 y P, pero no de andrge- nos, lo que sugiere que acta sobre el com- plejo P450arom. Todo parece indicar que la produccin de P y E2 por el cuerpo lteo est controlada por la accin sinrgica de la LH y el IGF-I, mientras que la de los andrgenos es controlada preferentemente por la LH.36
22. 22. 9 Por el contrario, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-), estimulan la produccin de PGs y disminuyen la produc- cin de P por el cuerpo lteo estimulado con LH.42, 43 La IL-8 es una citocina que media la respuesta inflamatoria del endometrio junto con la protena quimiotxica 1 y la COX-2. La concentracin de IL-8 y de COX-2 aumen- ta con la deprivacin de P.12, 43 Endotelina 1 (ET-1). La ET-1 es un pode- roso pptido vasoconstrictor y parece parti- cipar en los mecanismos de la reproduccin. Esta citocina reduce la produccin de P por el cuerpo lteo, tanto en condiciones basales comodespusdelaestimulacincon hCG. 44, 45 La lutelisis est directamente relaciona- da con un aumento de las ERO. Los radica- les libres producen una peroxidacin de los lpidos de la membrana plasmtica de las clulas lteas, con prdida de los receptores para las gonadotropinas, una disminucin de la traduccin de la seal hacia el com- partimiento intracelular y, por lo tanto, una disminucin de la sntesis de esteroides du- rante la regresin ltea. En ratas, durante la lutelisis, se produ- cen cantidades de H2 O2 capaces de modifi- car las funciones celulares. El H2 O2 puede afectar la sntesis de esteroides en distintos niveles: desacopla el receptor de la LH/hCG de los otros componentes del sistema recep- tor; bloquea la sntesis de P dependiente del AMPc, y, adems, interfiere el transporte del colesterol hacia el interior de las mito- condrias. Sin embargo, concentraciones ba- jas de H2 O2 estimulan significativamente la sntesis de P, lo que sugiere una accin mo- duladora del H2 O2 sobre la esteroidogne- sis, especialmente en las clulas de la fase ltea media.33, 50-53 Metaloproteinasas El sistema de metaloproteinasas y su in- hibidor hstico se han implicado en los pro- cesos de la remodelacin hstica, incluidos los cambios durante la lutelisis. El inhibi- dor hstico de la metaloproteinasa-I es una protena que se expresa en las clulas granu- loso-luteales, pero no sufre cambios duran- te la fase luteal y es probable que tampoco participe en la inhibicin de la lutelisis du- rante el embarazo. 54-56 Lipoprotenas de baja densidad (LDL) sea un regulador importante de la esteroi- dognesis del cuerpo lteo. Por otra parte, el IFN- estimula la sntesis de PGs y su ac- cin quizs sea mediada por intermedio de estas sustancias.40, 43, 49 Radicales libres o especies reactivas de oxgeno (ERO) Interferones Interfern-tau (IFN-tau). El IFN-tau es una nueva clase de IFN tipo I que no es in- ducida por virus, a diferencia de otros IFNs. Se produce en el trofoectodermo de los ru- miantes en las primeras etapas del embara- zo durante un perodo relativamente corto de tiempo y tiene una accin esencial en el reconocimiento materno del embarazo en estos animales. El IFN-tau es una seal del embrin con actividad antiluteoltica, que inhibe la secrecin pulstil de PGF2 y la sen- sibilidad uterina a la OT durante el emba- razo temprano. Se considera que suprime la secrecin de PGF2 y evita la expresin de los receptores de la oxitocina y los estr- genos en el tero. Adems, regula el meta- bolismo de las PGs y posiblemente tambin, la relacin PGE/PGF2.46 Xiao y colaboradores, 47 sealaron que la OT es responsable de la liberacin episdi- ca de PGF2 por el tero en los rumiantes y que la atenuacin de sus efectos por el IFN- tau es esencial para prevenir la lutelisis del embarazo en la vaca. Al parecer, ese interfern inhibe la produccin de las PGs inducidas por la OT, al disminuir los OTr, la COX-2 y la sintetasa de las PGs.48 Interfern (IFN-). Disminuye la pro- duccin de estrona (E1 ), E2 y la de P induci- da por la hCG en los cultivos de clulas granulosas luteinizadas, sin afectar la via- bilidad de estas clulas. Este efecto tal vez La sntesis de P por el cuerpo lteo de- pende de la LDL, que aporta el colesterol necesario para la esteroidognesis. La dispo-
23. 23. 10 nibilidad de la LDL-colesterol en la granu- losa avascular es un factor limitante de la sntesis de P en el folculo preovulatorio. Despus de la ovulacin, la neovasculari- zacin del cuerpo lteo permite que la LDL- colesterol llegue a la granulosa luteinizada y pueda ser utilizado el colesterol en la sn- tesis de la P. mente se ha logrado la implantacin en un lugar tan inslito como lo es el testculo. 58 Se conocen mejor los mecanismos hor- monales que actan sobre el organismo de la madre y permiten que ocurra la implan- tacin, que los que actan sobre el blastocito y lo preparan para su implantacin. En los ltimos aos se han desarrollado varios mo- delos experimentales en animales para po- der estudiar la receptividad endometrial, y aspectos esenciales de la implantacin, como: el momento apropiado de desarrollo del endometrio para la implantacin; la re- modelacin endometrial para la adhesin del blastocito, y la invasin del trofoblasto. Sin embargo, debido a las diferencias entre las especies, no siempre se pueden extrapo- lar los resultados al humano. El desarrollo de la histeroscopia, la ul- trasonografa y la resonancia magntica nu- clear (RMN), ha permitido estudiar mejor estos mecanismos en humanos. Estas tc- nicas, unidas a modelos experimentales en mamferos y cultivos de tejidos de clulas endometriales de diferentes fases del ciclo ovrico, son muy utilizadas en la actuali- dad para estudiar la funcin endometrial y han permitido estudiar los mecanismos celulares, bioqumicos y moleculares invo- lucrados en la receptividad uterina y en la implantacin; como, la interaccin celular homotpica y heterotpica, la accin de hor- monas esteroideas, citocinas, factores de crecimiento, agentes inmunomoduladores y la accin de varios agentes farmacolgicos.57 La implantacin se produce normalmen- te en el endometrio, pero ste no admite al embrin si no ha sido preparado convenien- temente por la accin hormonal. Por otra parte, puede haber implantacin fuera del tero humano, en sitios como el ovario o en el mesenterio. En el ratn, experimental- ENDOCRINOLOGA DE LA IMPLANTACIN En el perodo embrionario preimplanta- torio, la comunicacin de la madre con el embrin es mediada por el trofoectodermo. Durante la fase luteal, se producen cambios fisiolgicos en el endometrio que permiten la implantacin del blastocito. En respuesta a seales del embrin, se liberan protenas especficas del embarazo en la sangre mater- na y se producen en el medio uterino una serie de cambios morfolgicos, bioqumicos e inmunolgicos. Estas modificaciones sis- tmicas y locales pueden considerarse como las respuestas maternas para reconocer el embarazo.60 La implantacin del blastocito y el esta- blecimiento del embarazo requiere una deli- cada interaccin entre el embrin y el medio ambiente materno. Este complejo proceso se controla en la interfase madre-embrin por factores del endometrio decidualizado y del propio trofoblasto. Se produce una reaccin inflamatoria local y una respuesta materna inmune sistmica, decisivas para la super- vivencia y desarrollo de la unidad fetopla- centaria.60 El endometrio humano produce una se- rie de pptidos que tienen accin biolgica en la implantacin y en la placentacin, pero no ha sido posible precisar la funcin espe- cfica de la mayora de estas sustancias. El epitelio glandular del endometrio produce varias protenas que parecen participar en las primeras etapas del desarrollo embrio- nario. Varias hormonas y protenas trans- portadoras son producidas por las clulas estromales y probablemente influyen en el metabolismo endometrial. Por otra parte, la matriz proteica extracelular, producida por las clulas estromales, es esencial para la es- tructura e integridad funcional del endome- trio y la adherencia del trofoblasto. Adems, las citocinas y factores de crecimiento tie- nen una accin integradora en el crecimien- to, diferenciacin y en el metabolismo local de los procesos fisiolgicos del endometrio. Finalmente, factores complementarios y otros componentes secretorios participan en el mantenimiento de la asepsia uterina.59
24. 24. 11 El endometrio permite la implantacin dentro de un perodo de tiempo especfico o ventana de implantacin, que es el perodo de mxima receptividad uterina para la ani- dacin. Se piensa que este momento se ha- lla entre los das 19-24 de la fase secretoria del ciclo menstrual. Durante este perodo el endometrio sufre importantes cambios es- tructurales y funcionales inducidos por la accin de los estrgenos y la P, que lo pre- paran para ser receptivo a la implantacin del embrin. La bsqueda de marcadores bioqumicos para identificar esta fase crti- ca es uno de los mayores retos actuales en el estudio de la reproduccin y las tcnicas de reproduccin asistida (RA). 61 El feto puede ser considerado un tras- plante semialognico en el organismo de la madre, puesto que la mitad de su genoma procede del padre. Sin embargo, la madre no rechaza al embrin a pesar de conservar su respuesta inmunolgica y ser gentica e inmunolgicamente diferente a este. Experi- mentos en animales permiten suponer que en la inmunotolerancia materna pueden participar los factores siguientes: la posicin anatmica del feto; la falta de expresin de las molculas clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (HLA) en el tejido trofoblstico; la actividad de anticuer- pos bloqueadores; la modificacin de la res- puesta materna inmune, y finalmente, la sn- tesis placentaria de hormonas y sustancias inmunosupresoras. Entre los cambios importantes de la res- puesta inmune materna durante el embara- zo, se hallan la reduccin de la actividad de las clulas asesinas y el aumento de la sn- tesis de citocinas por los linfocitos T, que inhi- ben la inmunidad mediada por clulas. Es posible que la P tenga una influencia in- munosupresora importante, mediada por una protena llamada factor bloqueador in- ducido por la P o PIBF (PIBF = del ingls progesterone induced blocking factor). No obs- tante, la importancia de cada uno de estos factores no se conoce con exactitud. 62 En la tolerancia al feto intervienen com- plejos mecanismos del trofoblasto que evi- tan la vigilancia inmunolgica materna, como son: 1. La ausencia de antgenos de trasplantes clsicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto embrionario. Los antgenos del sistema HLA estn presentes en todas las clulas y de ellos de- pende su identidad inmunolgica. Estos an- tgenos son responsables de la activacin de los linfocitos T, F y de la cascada inmunol- gica contra antgenos extraos. Habitual- mente, el organismo necesita de 12 a 14 das para rechazar un tejido con diferente HLA-I y 40 a 45 das cuando es diferente del HLA-II. El trofoblasto que se encuentra en- tre la madre y el embrin durante todo el em- barazo carece de antgenos de trasplante y slo expresa un nuevo tipo de antgeno, lla- mado HLA-G, que no produce rechazo in- munolgico. Por tanto, la madre no recono- ce la presencia inmunolgica del embrin y por ello no lo ataca.63,64 El segundo mecanis- mo es la presencia del mismo receptor, para un mismo ligando de la decidua y el trofo- blasto. Este es el caso del receptor de la IL-1 tipo I (IL-1r tI), que se localiza en el sincitio- trofoblasto de la interfase maternofetal y que su ligando, la IL-1, es producido por el cito- trofoblasto y por las clulas deciduales. De esta forma, la misma protena producida por el embrin y el endometrio puede activar un nico receptor comn, situado justo entre ellos, lo que posibilita el intercambio de sus efectos.65 La implantacin consta esencialmente de tres fases consecutivas llamadas aposicin, adhesin e invasin. En la aposicin el blastocito se sita de una forma especial y en una zona determinada del tero. La ad- hesin necesita el contacto directo entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por su parte, la invasin consiste en la penetracin del trofoblasto embriona- rio en el endometrio materno (Fig. 1.4). Hay dos formas de interrumpir un em- barazo reciente por accin endocrina. En primer lugar, pueden emplearse agentes que inhiban la produccin de las hormonas indispensables para la anidacin o para la evolucin normal del embarazo.64 En se- Regulacin hormonal de la implantacin
25. 25. 12 gundo lugar, pueden utilizarse las propias hormonas naturales para romper el equili- brio endocrino necesario para el proceso de implantacin. Se ha demostrado que la ad- ministracin de altas dosis de estrgenos despus del coito impide el embarazo. Sin embargo, no hay ninguna razn para supo- ner que los estrgenos puedan provocar la prdida de un embrin ya implantado. El blastocito no est aislado desde el pun- to de vista hormonal. Se comunica con el cuerpo lteo y estimula la produccin de los estrgenos y la P necesaria para mantener la gestacin, hasta que la placenta asuma esta funcin. En el momento de la implanta- cin, el estradiol (E2 ) y la P se hallan en muy bajas concentraciones en los lquidos biol- gicos y es posible que las variaciones hor- monales que determinan el proceso de im- plantacin sean demasiado pequeas para apreciarlas por los mtodos conocidos. La funcin de las hormonas y otros fac- tores autocrinos/paracrinos que regulan la implantacin y el trnsito tubrico son, sin duda alguna, problemas que merecen es- Fig. 1.4. Etapas tempranas de la implantacin Embrionaria. Despus de romper la zona pelcida el blastocito se orienta con la masa celular interna hacia el endometrio. El posicionamiento y orienta- cin garantizan que el trofoectodermo polar se site de frente al sitio de implantacin en primates. Despus de adherido y fijado el blastocito, se pro- duce la penetracin e invasin del sincitiotrofoblas- to hasta contactar con los vasos sanguneos. Reproducido de: Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101. La hCG es el factor luteotrpico ms im- portante en la especie humana. Es una glu- coprotena con una cadena comn con el resto de las hormonas glucoproteicas y una cadena que le confiere su especificidad. Es producida en el sincitiotrofoblasto, se de- tecta en el plasma 8 a 10 das despus del pico de LH, alcanza su nivel mximo en la dcima semana de gestacin y se reduce con posterioridad. Se analiza junto con las hormonas proteicas producidas por la placenta. La hCG tiene efectos fisiolgicos sobre el endometrio, blastocito y, adems, modula el medio ambiente uterino antes de la implan- tacin.52 Su efecto es indirecto, a travs del E2 y la P, pero puede tener una accin endo- metrial directa, pues su aplicacin local al- tera los parmetros secretorios endometria- les. La hCG inhibe significativamente los ni- veles de PRL, protena transportadora 1 de IGF (IGF-BP1) y del factor estimulador de la colonia de macrfagos (MCSF). Por su parte, el VEGF tiene un aumento inicial que es se- guido por una cada de sus niveles intraute- rinos.53 Gonadotropina corinica humana (hCG) La accin de los estrgenos sobre el en- dometrio preparado por la P parece ser esencial para suprimir su resistencia a la implantacin. Experimentos en animales indican que los estrgenos estimulan la pro- duccin de enzimas endometriales que ac- tan sobre el blastocito y provocan la lisis de la zona pelcida, lo que permite que el huevo fecundado se adhiera a la mucosa ute- rina. El aumento preovulatorio de P parece necesario para la ovulacin y la implanta- cin del blastocito, pero la administracin de mifepristona puede inhibir o demorar la ovulacin sin afectar la receptividad del endometrio.54 Estrgenos y progesterona tudios detenidos.51, 65 A continuacin anali- zaremos la accin de las principales hormo- nas que intervienen en la implantacin (cua- dro 1.3).
26. 26. 13 Cs: cortisol. dPRP: protena decidual relacionado con la PRL. E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento epidr- mico. hCG: gonadotropina corinica humana. IGF-BP: protena ligadora del factor de crecimiento con accin insulnica. MCSF: factor estimulador de la colonia de macrfagos. P: progesterona. PRL: prolactina. PRLr: receptor de la prolactina. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. Cuadro 1.3. Regulacin hormonal de la implantacin Gonadotropina corinica humana (hCG) Es producida por el sincitiotrofoblasto y esti- mula la produccin de esteroides placentarios Parece tener una accin local directa sobre la secrecin endometrial pues inhibe los niveles de PRL, IGF-BP, MCSF y de VEGF Glucocorticoides El exceso de Cs quizs afecte el desarrollo del embrin preimplantatorio Prolactina En ratas, en bajas concentraciones favorece el crecimiento endometrial y, viceversa, en altas concentraciones Es posible que el dPRP regule el volumen y los electrlitos del lquido amnitico y los fluidos extracelulares fetales Relaxina La relaxina aumenta marcadamente la sntesis proteica y la expresin de lamilina en las clu- las del estroma endometrial de la rata Tiene una accin sinrgica con las hormonas esteroideas en el crecimiento de las clulas del estroma endometrial Activina Parece participar en la implantacin pues la expresin de activina y de sus receptores va- ra segn el estado embrionario Calcitonina Es probable que la calcitonina uterina regule la diferenciacin del blastocito por seales me- diadas por el Ca2+ intracelular Estrgenos y progesterona El mecanismo por el cual los estrgenos participan en la implantacin es poco cono- cido. En ratones, Paria y colaboradores,66 hallaron que el tero receptivo puede sin- tetizar 4-hidroxiestradiol (4-OHE2 ), a partir del E2 , y que este metabolito catecolestr- geno del E2 es capaz de activar al blastocito para su implantacin. Los autores conside- ran que los estrgenos tienen un mecanismo de accin doble en la implantacin. El pri- mero es debido a un mecanismo endocrino mediado por el E2 , por va de sus receptores nucleares, que prepara al tero y, el segun- do, es mediado por un mecanismo paracri- no donde participa el 4-OHE2 uterino, que puede activar el blastocito. Estrgenos + Progesterona La implantacin ocurre slo cuando el estado de activacin del blastocito coincide con un estado receptivo del endometrio que permita la anidacin. Para la supervivencia del blastocito es esencial que la P produzca los cambios se- cretorios y la decidualizacin del endome- trio, previamente modificado por los estr- genos. La P induce la expresin de varios marcadores de la decidualizacin, pero esta transformacin es favorecida por una reduc- cin de la actividad proteoltica durante la decidualizacin endometrial. El E2 aumen- ta esta respuesta pero es incapaz de produ- cirla.67 Por otra parte, la P estimula la pro- duccin de PRL y su receptor (PRLr), de Estrgenos Estimulan la produccin de enzimas endome- triales que participan en la lisis de la zona pelcida y facilitan la implantacin del blastocito En ratones, el 4-hidroxiestradiol sintetizado en el tero, a partir del E2 , activa al blastocito para su implantacin Progesterona (P) La P induce cambios secretorios del endome- trio previamente preparado por los estrge- nos Aumenta la expresin de PRL y del PRLr en el endometrio luteal tardo y en la decidua Aumenta la secrecin de calcitonina en el tero del ratn en el perodo preimplantatorio del blastocito y la protena transportadora de Ca2+ El E2 y la P regulan la secrecin de la mucosa tubrica y la velocidad del paso del embrin por la trompa
27. 27. 14 calcitonina y de la protena transportadora de Ca2+ en el endometrio decidualizado, lo que favorece la implantacin. 68, 69 El acondicionamiento hormonal de la mucosa tubrica tambin es indispensable para la implantacin. La implantacin ocu- rre en 8 a 10 das despus de la ovulacin en la mayora de los embarazos exitosos y el riesgo de aborto temprano aumenta cuando la implantacin es tarda.70 La P y los estr- genos regulan la secrecin de la mucosa tu- brica y la velocidad del paso del huevo por la trompa. Si el huevo fecundado recorre con excesiva rapidez la trompa, llega al te- ro antes que se haya inhibido la resistencia a la implantacin. Por el contrario, si el paso es excesivamente lento el huevo puede lle- gar demasiado tarde para que pueda efec- tuarse la implantacin. El exceso de corticosteroides puede al- terar el patrn normal de crecimiento y di- ferenciacin del feto en primates. Este efec- to es prevenido por la accin de la placenta, que convierte el Cs en cortisona, de mane- ra que poco o ningn Cs es transferido ha- cia el feto. Se ha hallado relacin entre la decidualizacin, in vivo, y el aumento de la capacidad de metabolizar los glucocorticoi- des. La expresin de la 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11-HSD) en la decidua pue- de ser esencial en la regulacin de la exposi- cin del embrin a los corticosteroides antes de la implantacin.71 La calcitonina activa la adenilciclasa y eleva los niveles de Ca2+ en el citoplasma. Esto ocurre durante la aceleracin del desa- rrollo del embrin preimplantatorio y sugie- re que la calcitonina uterina puede regular la diferenciacin del blastocito por interme- dio de seales mediadas por su receptor y el Ca2+ intracelular.61,73 La protena transportadora de Ca2+ se considera un regulador de la concentracin del calcio intracitoplasmtico y se expresa en el epitelioendometrialdurante el perodo Calcitonina Glucocorticoides Prolactina (PRL) El endometrio humano puede sintetizar PRL o un pptido decidual relacionado con la PRL (dPRP) durante la fase luteal tarda y el embarazo. La funcin biolgica de la PRL y su receptor, en la implantacin y mantenimiento del embarazo, es sugerida por la afectacin de la fertilidad en ratones con alteraciones en la PRL. Esta hormona aumenta el crecimiento celular del endome- trio en bajas concentraciones y lo inhibe en concentraciones elevadas. Su efecto dual sugiere que su accin es mediada por meca- nismos autocrinos/paracrinos. Durante la gestacin, es posible que el dPRP regule el Relaxina volumen y los electrlitos del lquido am- nitico y los fluidos extracelulares fetales.70 En las ratas, la relaxina aumenta la sn- tesis proteica y la expresin de lamilina en las clulas del estroma endometrial y, en ac- cin sinrgica con las hormonas esteroideas, promueve el crecimiento de las clulas del estroma. La lamilina se considera un mar- cador de la transformacin decidual de las clulas del estroma en ratones, y es necesa- ria para la adhesin y penetracin del tro- foblasto en el estroma.72 La expresin de activina y sus recepto- res depende del estado embrionario. La activina endometrial y sus receptores pare- cen participar en la preparacin del embrin preimplantatorio y en la interaccin endo- metrio-embrin. Activina En el ratn, la P regula la secrecin de calcitonina en el tero gravdico y la admi- nistracin de mifepristona, un antiproges- tgeno, disminuye drsticamente su expre- sin en el endometrio y afecta severamente la implantacin de los embriones. La expre- sin de calcitonina en el epitelio glandular se limita al breve perodo que precede a la implantacin del blastocito y la expresin del ARNm de su receptor se eleva en el em- brin, entre el estadio de 1 a 8 clulas, lo que sugiere que este pptido tiene una participa- cin crtica en la preparacin del blastocito y la receptividad uterina.61,73
28. 28. 15 Fig. 1.5. Posibles sitios de accin de las hormonas y factores locales en la implantacin. CSF-1: factor estimulante de colonia tipo 1. E2 : estradiol. EGF: factor de crecimiento epidrmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina corinica humana. IL-1: inter- leucina 1. LIF: factor inhibidor de la leucemia. P: progesterona. PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1. PGs: prostaglandinas. PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TF: factor tisular. TGF-: factor de crecimiento transformante . VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. go, su participacin en la implantacin es menos conocida que su participacin en la lutelisis, el mantenimiento del embarazo y en el parto. 78 Sistema renina-angiotensina (SRA) Existen receptores de la angiotensina II en la placenta y el tero, lo que sugiere una accin autocrina/paracrina de esta hormo- na. Es posible que el SRA uteroplacentario participe en la implantacin y la placenta- cin, estimulando la decidualizacin y la angiognesis. Adems, la angiotensina-II puede regular la sntesis y la secrecin de otras hormonas formadas en la placenta.25 Prostaglandinas (PGs) El endometrio produce PGF2, alcanzan- do sus mayores valores en la mitad de la fase luteal y los mnimos durante la ovula- cin. Las PGs quizs participen en la im- plantacin del blastocito, pues la mifepris- tona, un antiprogestgeno que tiene efecto antiimplantatorio, inhibe tambin la secre- cin de PGs.65,79 Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin La implantacin depende de una interac- cin y sincronizacin apropiada entre el blastocito en desarrollo y las modificaciones del endometrio, en respuesta a una serie de seales producidas por el embrin preim- plantatorio. As, se producen cambios sist- micos y locales que establecen un breve pe- rodo de receptividad endometrial o ventana de implantacin. Estos procesos son media- dos por las hormonas esteroideas ovricas y una variedad de sustancias. Algunas de s- tas influyen en el crecimiento y desarrollo de la placenta, mientras que otras partici- pan en la limitacin de la invasin del trofo- blasto. Un delicado equilibrio y una interac- cin precisa entre varias hormonas y facto- res autocrinos/paracrinos son crticos para que se produzca y mantenga la gestacin74-77 (Fig. 1.5). Macrfagos de implantacin en presencia del embrin, lo que indica su participacin en la implan- tacin, por medio de la regulacin local de la concentracin del Ca2+ . La P aumenta la expresin del ARNm de esta protena en el tero, pero no sucede as con los estrgenos.69 Los macrfagos y linfocitos producen ci- tocinas y otras sustancias que participan en los mecanismos del embarazo. Sin embar- La regulacin de la implantacin huma- na no se conoce con exactitud. Evidencias obtenidas en ratas, sugieren una participa- cin esencial de varios mediadores autocri- nos/paracrinos, pero las diferencias entre especies no permiten extrapolar los resul- tados a la concepcin humana. La creacin de los dispositivos de microdilisis uterina ha permitido reconocer varias citocinas en el medio ambiente uterino durante la fase folicular y luteal, en mujeres no embaraza- das. As, estas sustancias incluyen la IL-1, IL-1, IL-6, el factor inhibidor de la leuce- mia (LIF), MCSF, EGF, VEGF, la IGF-BP1 y otras citocinas (cuadro 1.4).
29. 29. 16 Macrfagos Producen citocinas que contribuyen al desa- rrollo del embarazo clulas epiteliales endometriales y facilita la implantacin Endotelina-1 (ET-1). Interviene en la regulacin local del endometrio durante la implantacin y el embarazo temprano Factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). Participa en la angiognesis durante la placentacin, y la diferenciacin celular del trofoblasto y del endometrio. Influye sobre la capacidad de transporte de la superficie lumi- nal uterina La interleucina 1 (IL-1). Es producida por el blastocito, induce la formacin de su propio receptor en el estroma endometrial, se une al blastocito y facilita la implantacin cido retinoico Factores de hemostasis El factor hstico (TF), es un iniciador primario de la hemostasis por medio del factor de acti- vacin Xa El inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), es un inhibidor rpido del acti- vador de plasmingeno de tipo hstico Es producido por los embriones de mamferos y es esencial para su desarrollo. Su dficit pro- duce la muerte de los embriones Factor estimulante de colonia tipo 1 (CSF-1). Su sntesis es regulada por el E2 y la P. Acta so- bre el embrin y el endometrio. Promueve o impide la fijacin del blastocito, segn las con- diciones Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Acta so- bre el endometrio, favorece su desarrollo y posibilita la implantacin del blastocito Factores de crecimiento transformantes (TGF). El TGF- regula el crecimiento y diferencia- cin de las clulas endometriales y participa en la implantacin. El TGF- participa en la transformacin del citotrofoblasto en sincitio y limita su invasin Factor de crecimiento epidrmico (EGF). Parti- cipa en el crecimiento y diferenciacin de las Citocinas y factores de crecimiento Prostaglandinas Sistema renina angiotensina Participa en la implantacin y placentacin. La angiotensina- regula la sntesis de las hormo- nas placentarias Cuadro 1.4. Regulacin autocrina/paracrina de la implantacin E2 : estradiol. P: progesterona. PGF2: prostaglandina-F2. . Factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoprotena que estimula la proliferacin y diferenciacin de los fagocitos mononucleares. Es producido por el epitelio uterino y su sntesis parece estar regulada por la accin sinrgica del E2 y la P. Las clulas diana son el embrin y el endometrio,dondeseuneasureceptor(CSF-1r), presente en la decidua y el trofoblasto, y pro- mueve la fijacin del blastocito. Los ratones osteopetrticos, con ausencia total de CSF-1 en el tero y la placenta, tienen un porcenta- je ms bajo de implantacin y viabilidad fe- tal. Esta situacin puede revertirse con la administracin de CSF-1 exgeno.64 Por el contrario, otros autores han de- mostrado que la administracin de CSF-1 a ratones normales, durante el perodo de preimplantacin, inhibe la implantacin y reduce la supervivencia del feto. Estas dis- crepancias pueden estar relacionadas con el momento de su administracin y/o con di- ferencias en su concentracin.80 Factores de crecimiento y otras citocinas Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es un polipptido que regula, in vitro, la proli- feracin y diferenciacin de clulas de la l- nea hematopoytica, embrionaria, neuronal, endotelial y osteoblstica. Se expresa en el tero grvido y en el blastocisto durante el perodo periimplantatorio. En humanos, se ha localizado por tcnicas inmunohisto- qumicas en el epitelio y estroma uterino. La PGF2 quizs participen en la implantacin del blastocito
30. 30. 17 Su concentracin aumenta significativamen- te en la mitad de la fase luteal y durante la implantacin, lo que sugiere su participa- cin en este proceso pues no parece partici- par en el desarrollo del blastocito. En rato- nes transgnicos sin el gen del LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarro- llan, efecto que puede ser revertido con la administracin de LIF exgeno.81-83 Factor de crecimiento transformante y y factor de crecimiento epidrmico. El TGF- se ha hallado en las clulas epitelia- les endometriales en la fase proliferativa. Su concentracin disminuye y alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a aumentar en la fase secretoria tarda, cuan- do el embrin se halla en la cavidad uterina. Estos hallazgos sugieren una posible parti- cipacin en la implantacin del blastocito y en la proliferacin del trofoblasto. Su accin es similar a la del EGF que, en sinergismo con los estrgenos y la P, puede regular el crecimiento y la diferenciacin de las clu- las epiteliales endometriales para facilitar la implantacin. El TGF- es producido por las clulas deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por la accin de la urocinasa trofoblstica activadora del plasmingeno. Limita la accin de las pro- teasas y es capaz de transformar el citotrofo- blasto invasor en sincitiotrofoblasto no in- vasor. De esta forma, el tero modula la ac- cin invasiva del trofoblasto.84-86 durante la implantacin embrionaria y el VEGF tiene una participacin fundamental en este proceso. Al parecer, el blastocito se- grega una sustancia que neutraliza antago- nistas solubles del VEGF y sensibiliza el endometrio a su accin. El VEGF participa en la placentacin y, adems de su accin angiognica, parece influir la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina y la diferenciacin celular del epitelio glandu- lar y del trofoblasto.88. 89 Factor de crecimiento endotelial y vascu- lar (VEGF). La neoangiognesis es crucial Endotelina-1 (ET-1). La ET-1 se ha locali- zado en la cavidad endometrial, donde au- menta durante el perodo implantatorio, y se ha sealado que puede participar en la regulacin paracrina del endometrio y del embrin durante la implantacin y el emba- razo temprano. Se localiza principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, glan- dular, en los vasos capilares y en el miome- trio. Es producida principalmente por las clulas del epitelio endometrial y, en peque- as cantidades, por las clulas del estroma y del embrin. Se han detectado sitios recep- tores para la endotelina en el miometrio y en el endometrio. 87 La supervivencia del blastocito implan- tado requiere que el trofoblasto acceda a la circulacin materna, lo que se alcanza cuan- do el trofoblasto abre una brecha en los ca- pilares y las vnulas endometriales. El cito- trofoblasto extravelloso penetra las arterias espirales e induce su transformacin mor- folgica en una rica red vascular con un flu- jo elevado y poca resistencia. Este proceso Factores de hemostasis Sistema de la interleucina-1. La IL-1 y la IL-1 se han detectado en los macrfagos del endometrio, las clulas endoteliales, el ovocito y en el embrin preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las clulas epiteliales del endometrio humano durante todo el ci- clo menstrual y alcanza sus niveles mxi- mos durante la fase ltea. El bloqueo del IL-1r-tI con su antagonista (IL-1ra) impide la implantacin en el ratn y, al parecer, su accin no es por efecto txico, pues no afecta in vitro el desarrollo embrionario precoz o tardo.65,90 Se ha propuesto que la unin de la IL-1 a su receptor es un paso necesario en la im- plantacin y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r-tI por todo el epitelio lu- minal para que pueda iniciarse una interac- cin apropiada donde quiera que el embrin se fije. Una vez que el embrin se ha fijado, su propia secrecin de IL-1, induce la forma- cin de IL-1r-tI en el estroma vecino y facilita la implantacin. La concentracin de ARNm de la IL-1 aumenta en el blastocito adheri- do, lo que supone una participacin impor- tante de esta en la implantacin.91-93
31. 31. 18 proporciona al embrin una fuente indispen- sable de oxgeno y nutrientes, pero tambin el riesgo de una hemorragia decidual que puede provocar el aborto. La invasin endovascular del trofoblasto ocurre dentro de la matriz de las clulas estromales endo- metriales decidualizadas, que estn tempo- ral y espacialmente situadas para crear un medio local favorecedor de la hemostasia que contrarresta la tendencia a la hemorra- gia. llo de los embriones de mamferos. La de- privacin severa de vitamina A ocasiona infertilidad en las ratas; y los embriones de ratonas con afectacin de los genes que ex- presan el cido retinoico, desarrollan mal- formaciones fetales severas y mueren en la mitad de la gestacin. El cido retinoico pro- ducido por el embrin de mamfero implan- tado parece esencial para su desarrollo y su dficit produce la muerte del embrin en etapas tempranas del embarazo.96, 97 El cido retinoico es un derivado activo de la vitamina A, importante para el desarro- cido retinoico Se ha demostrado que las clulas deci- duales de la fase luteal y del endometrio del embarazo expresan dos factores con efecto modulador crucial en la hemostasis: 1. El factor hstico (TF), que es un iniciador pri- mario de la hemostasis por va del factor de activacin Xa, y 2. El inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), que es un inhibidor rpido del activador de plasmin- geno de tipo hstico. El aumento coordinado del TF y PAI-1 es un mecanismo por el cual las clulas deciduales controlan la hemos- tasis local durante la invasin endovascu- lar del trofoblasto. Estudios en cultivos de clulas estromales endometriales y decidua- les, aisladas del endometrio del primer tri- mestre, demuestran que los progestgenos aumentan el TF y el PAI-1 por medio de fac- tores autocrinos/paracrinos.94, 95 Los activadores del plasmingeno, jun- to con las metaloprotenasas de matriz (MMP), degradan la mayor parte de los componentes de la matriz del estroma en- dometrial que sufre un rpido recambio. Los progestgenos inhiben la actividad catalti- ca de la colagenasa intersticial, que es una metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), y de la estromalisina, que es una MMP-3. La in- hibicin de las proteasas y metaloprotei- nasas por los progestgenos modula la ad- hesin, migracin y diferenciacin del tro- foblasto. En contrario, la disminucin de P promueve la degradacin del endometrio e induce los cambios caractersticos del endo- metrio premenstrual.67 1. McCracken JA, Custer EE and Lamsa JC. Luteo- lysis: a neuroendocrine mediated event. Physiol Rev 1999; 79:263. 2. Kotwica J, Skarzynski D, Miszkiel G, et al. Oxy- tocin modulates the pulsatile secretion of prostaglandin F2alpha in initiated luteolysis in cattle. Res Vet Sci 1999; 66:1. 3. Ottander U, Hosokawa K, Liu K, et al. Phase- dependent influence of nonsteroidogenic cells on steroidogenesis and prostaglandin produc- tion by the human corpus luteum. Biol Reprod 2000; 62:655. 4. Dekel N. La maduracin del ovocito In: J Remohi, C Simn, A Pellicer and F Bonilla- Musoles Eds. Reproduccin Humana McGraw- Hill/Interamericana de Espaa 1996:24. 5. Yuan W, Wang XN and Greenwald GS. Follicle stimulating hormone, human chorionic gonado- tropin, and prolactin receptors in hamster corpora lutea or dispersed luteal cells during pregnancy. Biol Reprod 1995; 52:313. 6. Nishimori K, Dunkel L, Hsueh AJW, et al. Expression of luteinizing hormone and chorio- nic gonadotropin receptor messenger ribonu- cleic acid in human corpora lutea during mens- trual cycle and pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1444. 7. Tekpetey FR and Armstrong DT. Catecholestro- gen modulation of steroid production by rat luteal cells: Mechanism of action. Mol Cell Endocrinol 1994; 101:49. 8. Viergutz T, Loehrke B, Poehland R, et al. Expres- sion of estrogen receptor alpha and beta in the rhesus monkey corpus luteum during the mens- trual cycle: regulation by luteinizing hormone and progesterone. J Reprod Fertil 2000; 118:153. 9. Kohen P, Castro A, Caballero-Campo P et al. A putative stimulatory role of progesterone acting via progesterone receptors in the steroidogenic cells of the human corpus luteum. J Clin Endo- crinol Metab 1999; 84:4239. 10. Duffy DM, Hess DL and Stouffer RL. Acute administration of a 3 beta-hydroxysteroid dehy- drogenase inhibitor to rhesus monkeys at the midluteal phase of the menstrual cycle: evi- dence for possible autocrine regulation of the primate corpus luteum by progesterone. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1587. BIBLIOGRAFA
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35. 35. 22 Captulo 2 ENDOCRINOLOGA DE LA GESTACIN ENDOCRINOLOGA DE LA PLACENTA Hormonas proteicas de la placenta Hormonas hipotalmicas producidas por la placenta Hormonas hipofisarias producidas por la placenta Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Hormonas esteroideas de la placenta Estrgenos Progesterona Glucocorticoides Biosntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria Regulacin de la esteroidognesis en el embara- zo Importancia de los esteroides plasmticos y urina- rios en la viabilidad fetal Factores autocrinos/paracrinos de la placenta Macrfagos placentarios Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos o endorfinas Aminas bigenas xido nitroso cido retinoico Otras protenas placentarias con actividad biolgica Protena ligadora de la CRH Protena placentaria 14 Protena placentaria 12 Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos Regulacin fetal del parto BIBLIOGRAFA ENDOCRINOLOGA DEL PARTO Maduracin fetal final Mecanismos hormonales del parto Oxitocina Bloqueo de la progesterona Relacin progesterona/estrgenos Corticosteroides Hormona liberadora de corticotropina RELACIONES HORMONALES EN EL EMBARAZO Hormonas esteroideas Tiroxina y triyodotironina Insulina Paratohormon