Enfermedad crónica autoinmune y sistémica del tejido

conjuntivo, se distingue por excesiva producción de la

matriz extracelular (colágeno).

Fibrosis en la piel y en algunos órganos internos

Daño del endotelio de los vasos pequeños

Isquemia tisular

Alteraciones inmunológicas.

EPIDEMIOLOGÍA

▪ 100 casos por 1 millón de habitantes

▪ Mas común en mujeres 3:1.

▪ La edad media es de 35 a 50 años.

FACTORES DE RIESGO

▪ Factor genetico del 1% que incrementa al unirse a otrosfactores.

▪ La dieta (L-triptófano)

▪ Infecciones por citomegalovirus o parvovirus

Arnett FC, Howard RF, Tan F, et al: Increased prevalence of systemic sclerosis in a Native American tribe in Oklahoma, Arthritis Rheum 39(8):1362–1370, 2006.

FACTORES DE RIESGO

▪ Farmacológicos: Bleomicina, medios de contraste basados engadolinio.

▪ Ocupacional (sílice)

▪ Exposición a disolventes (diluyente de pintura oremovedores, alcoholes minerales, tricloroetileno,tricloroetano, percloroetano, la gasolina, los hidrocarburosalifáticos, halogenado disolventes hidrocarburos y clorurode polivinilo.

McCormic ZD, Khuder SS, Aryal BK, et al: Occupational silica exposure as a risk factor forscleroderma: a meta-analysis, Int Arch Occup Environ Health 83(7):763–769, 2010.

Genes de susceptibilidad

Arnett FC, Gourh P, Shete S, et al: Major histocompatibility complex (MHC) class II alleles, haplotypes and epitopes which confersusceptibility or protection in systemic sclerosis: analyses in 1300 Caucasian, African-American and Hispanic cases and 1000 controls, Ann Rheum Dis 69(5):822–827, 2010.

CROMOSOMA LOCUS SUBCONJUNTO MECANISMO POTENCIAL PATOGÉNICO

▪ HLA 6 DRB1 * 1104, QA1 * 0501, DQB1 * 030 Presentación del antígeno

▪ PTPN22 1p3.2 Topo1 + activación de las células T y B positivo

▪ NLRP1 17p13.2 dcSSc, pulmonar fibrosis, componente inflamatorio procesamiento de IL-1β

▪ IRF5 7q32 factor de transcripción dcSSc necesaria para la inducción de interferón tipo I

▪ STAT4 2q32.3 lcSSc, ACA factor de transcripción para IL-12 e IL-23

▪ BANK1 4q24 dcSSc adaptador involucrado en la señalización de las células B

▪ TNFSF4 1q25 SSc células T co-estimulación

▪ T-bet 17.q21.32 SSc factor de transcripción de las células T Th1

Los autoanticuerpos forman complejos inmunes que a su vez inducen mayor producción de IFN tipo I a través de la señalización de TLR.

Complejo inmune desregulado

en la esclerodermia.

DAMPS, patrones moleculares asociados a daños; ROS, especies reactivas del oxígeno; TGF-β, factor de crecimiento transformante-β.Las células T Th2 o y macrófagos M2 . inducen

la activación de fibroblastos.

Fibroblastos

Activación de células

endoteliales y daño vascular

(causa desconocida)

Extravasación de las células inflamatorias,

monocitos más tarde un

infiltrado con predominio de

linfocitos .

Activación de

fibroblastos

Produciendo matriz

extracelular excesiva

Proceso fibrótico

perpetúado a sí mismo .

DP Bansal, D Gude, G Padsalgi, S Patle, Systemic sclerosis, - Indian Journal of Rheumatology, Elsevier, 2012, p.1-14

Lesión vascular

Activación de las células

endoteliales

C-CAM endotelial 1 y E–

selectina

mediadores vasoactivos , act.

plaquetas

cascadas trombótica y fibrinolítica.

TGF - β y Notch.

Proceso de transición endotelial-

mesenquimal

marcadores endoteliales CD31 y

adquisición de marcadores

mesenquimales α -actina de m. liso

Cerinic MM, Valentini G, Sorano GG, et al: Blood coagulation, fibrinolysis, and markers ofendothelial dysfunction in systemic sclerosis, Semin Arthritis Rheum 32(5):285–295, 2003.

PROCESO DE TRANSICIÓN ENDOTELIAL- MESENQUIMAL

Cambios vascular y endoteliales que contribuyen a SS

● Aumento de endotelinas (Ets)

● El óxido nítrico disminución.

● Factores constrictores derivado del endotelio (EDCF)

●Mediadores inflamatorios

● La hipoxia

● El estrés físico

Desregulación inmune

▪ Desquilibrio de citoquinas Th1/Th2 alterado con un perfil predominante Th2.

▪ Elevada expresión de GATA3 Th2 Síntesis de colágeno y la transdiferenciación de miofibroblastos , induce TGF – β.

Aliprantis AO, Wang J, Fathman JW, et al: Transcription factor T-bet regulates skin sclerosis through its function in innateimmunity and via IL-13, Proc Natl Acad Sci U S A 104(8):2827–2830, 2007.

Disminución de de Foxp3 Produciendo deterioro de la actividad supresora de las células Treg

▪ MONOCITOS IL - 1 , TNF , proteína quimioatrayentede monocitos (MCP - 1 ), Factor de crecimiento derivadode plaquetas (PDGF) , y TGF – β

▪ FIBROCITOS

▪ son CD34 , CD 14+ células progenitoras mesenquimalesderivadas de médula , puede sintetizar colágeno.

▪ En SS experimentan diferenciación en miofibroblastosactivados , pierden CD14 y CD34 y contribuyen a laprogresión de la fibrosis

DIAGNÓSTICO

CRITERIOS

ACR: deben tener (a) o dos de (b), (c), o (d)

Una Ssc proximal

Ulceras digitales

Esclerodactilia

Fibrosis pulmonar (Rx de tórax, TAC)

CREST

Calcinosis

Raynaud

Esófago

eSclerodactilia

Telangiectasias

Menores (los 3)

fenómeno de Raynauddefinido

Asas capilares anormales

Auto anticuerpos específicos

(anticentrómero, antitopoisomeras(SCL-70), y anti-ARN polimerasa

III)

Clasificación

Esclerodermia

Limitada

Piel distal a proximal

Lenta

Difusa

Piel proximal , rápida.

Órganos internos

FASES DEL ENGROSAMIENTO

CUTÁNEO

EDEMATOSA

Inflamación y edema

INDURATIVA

Engrosamiento, prurito. Piel

brillante, tensa.

ATRÓFICA

Piel suave y delgada, telangiectasias.

Verónica Garza-Rodríguez,a Miguel Ángel Villarreal-Alarcón, b, Etiopatogenia y tratamiento de la esclerodermia. Conceptos actuales Jorge Ocampo-Candiania, Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2013;51(5):

0 = normal 1 = leve (B); 2 = moderada (C), y 3 = grave (D).Rango: 0-51

ESCALA DE RODNAN MODIFICADA

Pellizcar la piel en el 17 cuerpo diferentes áreas y subjetivamente promediando el espesor de cada área específica

▪ Fenómeno de Raynaud (FR) es una exagerada vascular respuesta de la circulación arterial digitales provocado por el frío la temperatura ambiente y el estrés emocional.

Raynaud

Ulceraciones digitales e

isquemia severa.

Traumáticas

Isquémicas

Gangrena D

A, Esclerodactilia ( limitada )

B, los cambios Truncal en la enfermedad cutánea difusa.

C, signos inflamatorios en la enfermedad de la piel activa temprana.

D, la contractura del dedo en la fase fibrótica crónica de afectación de la piel en la esclerodermia.

Peribucal. estiramiento dela piel con disminución dela apertura, labios ydeshidratación.

Enfermedad periodontalcon regresión de encías yel aflojamiento de losdientes.

C y D, telangiectasiasen los labios y lalengua.

MANIFESTACIONESORALES.

C y D, de rayos X y TAC abdominal simple de abdomen: pequeña alteración de la motilidad intestinal con pseudo-obstrucción, neumatosis quística intestinal.

TAC.Dilatación y retención del

contenido gástrico.

B, endoscopia superior: ectasias vasculares

antrales gástricas del estómago que se

presenta como "sandía".

TAC (A) pulmonar normal

Inflamación alveolar ("vidrio

molido")

Panal de abeja.

Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, et al: Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system, Am J Respir Crit Care Med 177:1248–1254, 2008.

Reabsorción de las falanges distales Acroosteólisis

Calcinosis y erosiones articulares.

Escala de Severidad Medsger

crisis renalde esclerodermia

TRATAMIENTO

• Ciclofosfamida, Micofenolato, micofenolato, Azatioprina, Metotrexato

Inmunoterapia:

• Ciclosporina A, Antithymocyte globulina, Sirolimus (rapamicina)

Dirigida de células T

• Rituximab

Dirigida de células B

• IV IG

Inmunoglobulinas intravenosas

• Inhibidores de TNF, Etanercept, Infliximab.

Terapia biológica

• CAT-192 (anti- TGF-β ab), mesilato de imatinib.

Terapia antifibrótico

INMUNOMODULADORES DE AMPLIO ESPECTRO

• inmunosupresor antiproliferativo .

• Su metabolito es un inhibidor inosina 5 'monofosfatodeshidrogenasa.

• Inhibe la síntesis de novo de las purinas, suprimiendo así la proliferación de T y linfocitos B

• 2 grs por dia por 5 años.

Mofetil micofenolato

• Es un medicamento citotóxico.

• 15 mg/kg IV + 10 mg/kg metilprednisolona IV.

Ciclofosfamida

Metotrexate

• Es un análogo del folato. se une competitivamente a dihidrofolato reductasa inhibiendo la síntesis de novo de purinas a la inhibición de la síntesis de ADN

• 7.5 a 15 mg semanales.

Rapamicina (sirolimus)

• Macrólido con propiedades antineoplásicas y antimicóticas.

• Inhibe interleucina IV y la resp Th 2 dependiente.

• También tiene acción inmunosupresora.

• 1 a 11 mg / día

▪ Ciclosporina A

▪ Es un inhibidor de la calcineurina que suprime la activación de células T.

▪ Hasta 5 mg / kg por día.

▪ Nefrotóxica

• IgG policlonal humana consiste en ab antígenosespecíficos.

• Dosis 300-500 mg / kg cada 3-4 semanas

Inmunoglobulina intravenosa:

• Inmunoglobulina IgG policlonal derivado deanimales inmunizados con timocitos humanos.

• Agotamiento de los linfocitos T

• Afecta a las moléculas de adhesión y de expresión delreceptor de quimioquinas superficie y los linfocitos By NK.

Globulina antitimocito

Rituximab

• Anticuerpo monoclonal anti CD20.

Fotoféresis extracorpórea:

• Irradiación de lf con luz UV se busca una respuesta inmune contra los lf reinfundidos.

Mesilato de imatinib.

• Inhibidor de la quinasa de tirosina, bloqueando la unión del ATP inhibie el crecimiento celular y produce apoptosis en las células cancerosas.

Manifestación Terapia Primaria Terapia de segunda línea

Fenómeno de Raynaud vasodilatadores (CCB ) Inhibidores de la PDE5 , la prostaciclina , antagonistas

de la endotelina

Enfermedad renal IECA ARA II , CCB , prostaciclina , el trasplanterenal ( desp de 24 meses)

Piel Micofenolat o mofetilo, ciclofosfamida VIG, ATG , Enf. pulmonar inters. Ciclofosfamida , mofetil micofenolato, azatioprinaHp arterial pulmonar Inhibidores de PDE5, antag. endotelina Atrioseptostomía ,

prostaciclina Transplante de pulmón.Insuficiencia cardíaca Diuréticos, B- BloqueadoresArticulaciones Prednisona , metotrexato, inhibidores de TNF VIG Músculos Prednisona , metotrexato, azatioprina VIGpsicosociales Antidepresivos, analgesicos. Grupos de ayuda