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ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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Un factor importante en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos
(eficacia y seguridad)
Dr. Pedro Alva Plasencia
12012
La ESTABILIDAD es definida como el grado de
resistencia a los cambios físicos y químicos.
Es decir la magnitud a la cual un producto mantiene,
dentro de los límites conocidos, y a través de su
periodo de almacenamiento (vida de estantería) y uso,
las mismas propiedades y características que poseía
en el momento de su manufactura.
22012
Eficacia
Seguridad
Prestigio
Economía
Competencia profesional
32012
Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las
condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su período de vida
útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.
42012
Química
Física
Microbiológica
Terapéutica
Toxicológica
52012
Factores externos:TemperaturaHumedadOxígenoMonóxido de carbonoLuzSonidoMovimiento
Factores propios:pHTamaño de partículaContenido de aguaTipo de envaseGrado de contaminación
62012
CONDICONES AMBIENTALES
◦ OXÍGENO Reacciones de oxidación Radicales libres
Catalizadas por:
Luz
Metales pesados
calor
Oxigeno disuelto (+ activo)
Humedad residual en solidos
Oxigeno disuelto en formas liquidas
Evitar
Desplazando oxigeno disuelto
Uso de antioxidantes
Uso de secuestrantes de metales pesados (EDTA).
2012 7
CONDICONES AMBIENTALES
LUZ◦ Reacciones de fotolisis λ= 200 - 400
◦ Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación)
◦ Evitar
Almacenar al abrigo de la luz
Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar)
2012 8
1. Hidrolisis
2. Oxidación
3. Descomposición fotoquímica
4. Polimerización
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard
7. Racemización
8. Descomposición enzimática
2012 9
Principios activos susceptibles de sufrirla:
◦ Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocaína)
◦ Grupos amidas: (Barbitúricos)
◦ Grupos lactamas: (Acido L-ascórbico)
Catalizada por:
◦ H+ (catálisis ácida)
◦ OH- (catálisis básica)
◦ Otras especies ácidas y básicas
2012 10
Ejemplo: Hidrolisis del acido acetilsalicílico
en disolución.
2012 11
Acido acetilsalicílico Acido salicílico
Control de pH:◦ Utilizar el pH optimo de estabilidad.
◦ Limitaciones: solubilidad, actividad terapeutica del p.a. y
compatibilidad fisiologica
Uso de disolventes:◦ Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad
del medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
Formación de complejos:◦ Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por
incremento de polaridad
2012 12
Inclusión del p.a. en micelas
Modificación de la estructura del p.a.:
◦ Adicionando determinados grupos a la estructura: efecto esterico o polar. (Asegurar que las propiedades farmacológicas permanecen constantes)
2012 13
2012 14
•"Deshágase de los medicamentos vencidos."
•"Siempre debe tirar sus medicamentos una vez que
ha pasado la fecha de expiración de los mismos."
•"Trate de pensar en sus medicamentos vencidos
como si fueran viejos neumáticos de automóvil."
•"Todavía pueden funcionar, pero el fabricante ya no
garantiza su efectividad."
•"Revise sus medicamentos por lo menos una vez al
año y deshágase de los viejitos que no son ya
buenitos."
152012
Sustancia acida con sustancia alcalina
Sustancia cationica con sustancia anionica
Sustancias oxidantes con sustancias de caracter
reductor
Precipitación
Formación de complejos
162012
Colisión de reactantes (moléculas o iones)Número de colisionesConcentración de reactantesColisiones efectivasMoléculas energéticamente activadasColisión rica en energíaVelocidad de reacción química
172012
Es el número de moléculas
de reactantes incluidas en cada
estado de transición de una reacción ( reacción
puede cursar con dos o más estados de transición).
Br2(g) ↔ 2Br (g)
Ácido maleico → Ácido fumárico
Calor
H2(g) +I2↔ 2HI(g)
2NO + O2 → 2NO2
2NO → N2O2
N2O2 + O2 → 2NO2
Monomolecular
Bimolecular
Trimolecular
182012
N
N
OCH
3
Cl
NH
CH3
Cl O
NH
Cl
O
NH2
O
NH2OH
H2O
+
H2ODIAZEPAM
BENZOFENONA GLICINA
CARBOSTIRIL
192012
mn
mn BAKdt
dc)(
Expresa la influencia de la concentración
de los reaccionantes sobre la velocidad
de reacción.
aA + bB cC + dD
Descrita en función del tiempo
“m” y “n” no tienen porqué coincidir con los coeficientes
estequiométricos “a” y “b”, sino que se determinan experimentalmente.
Orden de reacción total es el valor suma de los exponentes “n + m”.
202012
Kdt
dc
Kcdt
dc
2Kcdt
dc
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h-1)
Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)
Mol/L
Mol/L
Mol/L
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Tiempo (h)212012
Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )1 ( NaOH )1
Orden total = 1 + 1 = 2
CH3COOC2H5 + NaOH (sol) CH3COONa + C2H5OH
222012
]][[5 OHAmpKdt
dAmp
][][ 5
'
5
'
5 OHkKDondeAmpKdt
dAmp
Amp- + OH- → K5/H2O → Productos
Pero si la solución es tamponada a pH 8 → [OH-] constante:
K5’ = (1,26 L/s. mol) (1,0 x 10-6 mol/L)
K5’ = (1,26 x 10-6 h-1.)
232012
]['
50 AmpKKdt
dAmp
La solubilidad de la ampicilina es 1,11 g/100 mL. La
concentración de una forma típica de ampicilina
es 125 mg./5 mL. ó 2,5 g/100 mL.
Asumiendo que el pH de la solución saturada es 8,
Tendríamos una reacción de seudo orden cero.
Velocidad = (1,26 x 10-6 s-1) (1,11 g/100mL)
Velocidad = (1,4 x 10-6 g/100 mL. s-1)
242012
Periodo de tiempo en el que se espera
que un medicamento esté dentro de
las especificaciones de estabilidad
aprobadas en el Registro Sanitario,
siempre que se conserve bajo las
condiciones definidas en el
etiquetado. ICH-DIGEMID
PERIODO DE VALIDEZ ↔ CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
252012
Periodo de validez establecido mediante datos
obtenidos por estudios de estabilidad a largo
plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado
del producto. El periodo de vida útil está sujeto a
cambios que pueden ser solicitados por el titular
del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a
medida que se generen nuevos datos
comprobatorios de la estabilidad, hasta por un
tiempo máximo de cinco (5) años.
DIGEMID262012
Es un periodo de validez establecido
provisionalmente por un tiempo no
mayor a dos (2) años, estimado por
proyección de datos provenientes de
estudios acelerados de estabilidad,
efectuado en el producto terminado.
DIGEMID272012
Fecha reflejada en el etiquetado del
acondicionamiento de un medicamento que
indica el momento hasta el cual se espera que el
lote del medicamento se mantenga dentro de sus
especificaciones de estabilidad, siempre que se
almacene bajo condiciones de conservación
propuestas.
Después de esta fecha el medicamento no puede
ser utilizado.
FECHA DE
CADUCIDAD=
FECHA DE
COMERCIALIZACIÓN+
PERIODO DE
VALIDEZ282012
Obtener medicamentos lo más estables posibles
Conocer la estabilidad de los medicamentosSelección de la formulación más estable
Selección del acondicionamiento que proporcionemayor estabilidad
Recomendación de las condiciones de conservación
Determinación del periodo de validez delmedicamento.
292012
Criterios estadísticos, que incluyan: tamaño de la muestra e intervalos del ensayo, para asegurar la validez del estudio de estabilidad de la característica ensayada.
Condiciones de almacenamiento para el estudio.
Métodos de ensayo fiables, significativos y específicos.
Ensayos en los envases de comercialización.
Ensayos de medicamentos antes y después de ser reconstituidos.
302012
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
RECURSOS DE ESTABILIZACIÓN
1º Causas de
alteración
2º Formulación y
acondicionamiento
3º Condiciones de
conservación
4º Periodo de
validez
312012
La ecuación de velocidad de orden cero es:
At = A0 - K0 t t1/2 = A0/2K0 t90 =A0/10K0
Para orden uno:
Ln A = Ln A0 - K t t1/2 = 0,693/K t90 =0,105/K
ln (0.9A0) = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 + ln A0 = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 = - Kt90%
- 0.105 = - Kt90%
t90% = 0.105/K
0.9A0) = A0 – Kt90%
0.9 + A0 = A0 – Kt90%
0.1 A0 = - Kt90%
A0/10 = - Kt90%
t90% = A0/10K322012
E
N
E
R
G
Í
A
L
I
B
R
E
G*
G
ESTADO DE TRANSICIÓN
A + B
C
Avance de la reacción
G* = Energía de activación
La velocidad de reacción no depende de la diferencia
De energía entre reactivos y productos
Si G de C es < que la
de A + B →
EXOTÉRMICA 332012
K = A e(-Ea/RT)
Ecuación de
ArrheniusDonde:
K = Constante de velocidad de reacción de algún orden
A = Constante dependiente de del sistema
Ea = Energía de activación
T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK)
R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol;
1,987 cal /ºK - mol) .342012
352012
1. Se conoce el periodo de expiración (T90) para Tº
ambiente, ¿Cuál es el (T90) para una Tº en el
refrigerador?
2. Si el (T90) se reporta para una Tº en refrigerador,
¿Cuál es el (T90) para una Tº ambiente?
3. Si se conoce el (T90) para Tº ambiente, y se desea
calentar el producto (aumentar solubilidad,
esterilizar), ¿Cuál es el porcentaje de
descomposición esperado a la Tº trabajada?
4. Se da el (T90) para Tº de refrigerador, luego el
producto es puesto a Tº ambiente por un periodo, y
luego es retornado al refrigerador, ¿Cuál será el
nuevo (T90)?362012
Compuesto Reacción Ea (Kcal/mol)
Acido ascórbico
Aspirina
Atropina
Benzocaína
Cloramfenicol
Epinefrina
Procaína
Tiamina
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
23
14
14
19
20
23
14
20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol
con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
372012
1. Objetivo del estudio de estabilidad
2. Características de las muestras a analizar
3. Condiciones de almacenamiento de lasmuestras
4. Frecuencia de muestreo
5. Propiedades a analizar en las muestras acada tiempo de muestreo
6. Presentación y evaluación de los resultados
7. Conclusiones
382012
1. Determinar causas de alteración (luz, agua, etc)
2. Estimación rápida de estabilidad química
3. Determinar cinéticas de degradación
4. Identificar productos de degradación
5. Detectar incompatibilidades
6. Seleccionar formulaciones
7. Seleccionar acondicionamiento
8. Determinar el periodo de validez
9. Determinar la estabilidad en condiciones deconservación esporádicas
10. Determinar la estabilidad durante el uso
11. Determinar la estabilidad en la administración.
392012
La predicción de la vida en estantería debe
adoptarse tras un estudio analítico diseñado
cuidadosamente de los diferentes componentes de
cada producto farmacéutico, para que el estudio
sea significativo.
Garret y Carper, determinaron el t90 de
preparaciones farmacéuticas, utilizando métodos
de ensayos acelerados, sustentados sobre
principios de cinética química .
402012
K 40ºC
K 50ºC
K 60º
K 70º
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
Ó
N
Tiempo (h)
70ºC
60ºC
50ºC
40ºC
30ºC
25ºC
20ºC
Log K
→
1/T ºK
412012
Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de
pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9
Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.
)393
1
298
1(
)987,1)(3,2(
9,22)(log
120
25
K
K06,4)(log
120
25
K
K
5
120
25107,8 x
K
K)109()107,8( 165
25 sxxK
11025 1085,7 sxK sx
sxt 8
11090 1034,11085,7
105,0
añost 25,490422012
Garantizar la estabilidad del producto
durante su comercialización y uso
-Establecer condiciones de conservación
-Establecer el periodo de validez
-Establecer condiciones medioambientales a evitar
-Establecer condiciones y periodo de uso (multidosis, reconstituidos,
etc.)
432012
Estudios de estabilidadFechas de caducidadCondiciones de almacenamiento
GMP(good manufacturing practices)
Code of federal regulation (EEUU) establece:
El estudio de estabilidad permitiráestablecer una fecha de expiración delproducto y también sus condiciones dealmacenamiento.La selección de la muestra y su tamañodebe hacerse sobre la base de un criterioestadístico.
1.
2.
442012
En el protocolo experimental deben estarclaramente establecidas las condiciones dealmacenamiento.El estudio deberá realizarse en sus envasesdefinitivos.Deben emplearse métodos de cuantificaciónespecíficos y confiables.Los productos para reconstitución requerirán de2 estudios: antes y después de serreconstituidos.
5.
3.
4.
452012
Es un plan detalladamente descrito que se usa para generar y analizar todos los
datos de estabilidad necesarios para apoyar el período de validez de un producto o el plazo de reensayo de una sustancia. Debe incluir la información siguiente:
Grado técnico y fabricante de la sustancia y los ingredientes
Tipo, tamaño y número de lotes
Tipo, tamaño y calidad del envase primario y cierre
Parámetros de prueba
Métodos de ensayo
Criterios de aceptación
Tiempos de ensayo
Condiciones de almacenamiento para el ensayo
Orientación de los envases durante el almacenamiento
Plan de muestreo
Evaluación y análisis estadístico
Presentación de datos
Período de validez o de reensayo propuesto 462012
Resumen del Informe de estabilidad para un Producto
•Número del Estudio Composición del Envase/Suministrador
•Nombre del Producto/Número del Lote/ Composición del Cierre/Suministrador
Número de Control , Sello/Suministrador
•Código/Número de la Formulación Fabricación/Lugar/Fecha
•Forma de Dosis/Fortaleza Envasador/Lugar/Fecha
•Tipo del lote y tamaño Ubicación de los Datos en la Solicitud
•Condiciones de Almacenamiento Fallos en las Especificaciones
•Sustancia Activa/Lugar de Fabricación/
Número de Lote Período que se informa
•Duración del Estudio
Lotes que se usaron en estudios clínicos y bioestudios (Especificar)
Lotes de formulaciones diferentes
472012
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Según las condiciones de almacenamiento:
ENSAYOS DE ESTRES
ENSAYOS ACELERADOS
ENSAYOS DE VIDA DE ESTANTE
Segun el propósito:
ESTUDIOS FORMALES
ESTUDIOS EN CURSO
482012
Ensayos acelerados: Diseñados para incrementar la velocidad
de degradación química o cambios físicos con el empleo de condiciones de almacenamiento exageradas
Ensayos de Estrés: Se llevan a cabo en las condiciones más
drásticas para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula y los patrones de degradación.
Estudios de Vida de Estante: Los estudios de estabilidad que
se realizan a tiempo y temperatura reales
Ensayos formales: Los estudios de estabilidad que se realizan
para el registro
Estudios en curso: Los estudios de estabilidad que se realizan
para confirmar con la producción en curso el período de validez
provisional otorgado con el registro492012
Condiciones de Almacenamiento Armonizadas según la Zona Climática y Tipo de Estudio
Zona Climática Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento
I,II,III,IV Acelerado 40 C/75 % HR
I, II Vida de Estante 25 C/60 % HR
III Vida de Estante 30 C/30 % HR
IV Vida de Estante a) 30 C/70 % HR
b) 30 C/75 % HR
502012
Zonas climáticasLas cuatro zonas dentro de las cuales el mundo
esta clasificado, sustentado sobre la
prevalencia de las condiciones climáticas
anuales, por ejemplo:
Zona I : Templado
Zona II : Sub-tropical, con posible humedad alta
Zona III : Caliente y seca
Zona IV : Caliente y húmeda
512012
Ensayos de estabilidad. Producto Terminado (PT)
PT
Excipientes
Envase Primario
Tamaño del Lote
Proceso
Formulación
Plazo de Validez/ Condiciones de
Almacenamiento
Presentación
522012
532012
Contenido
Generalidades
Ensayos de Fotoestabilidad
Selección de Lotes
Sistema Cierre/ Contenedor
Especificación
Frecuencia de Ensayo
542012
Contenido
Compromiso de Estabilidad
Evaluación
Declaración/ Etiquetado
Condiciones de Almacenamiento
552012
Ensayo de Fotoestabilidad
El ensayos de fotoestabilidad debeconducirse al menos en un (1) lote primario delproducto, si procede.
Las condiciones estándares del ensayo de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B
562012
Número de lotes: Al menos 3 lotes primarios (para ensayos
acelerados y de vida de estante).
Tipos de lotes: 2 pueden ser como mínimo de escala piloto.
(misma formulación, mismo envase, proceso semejante, mismacalidad, mismas especificaciones del producto de comercializa-
ción.) El tercero puede ser menor, si se justifica (Ej. 25 000 o 50
000 tabletas).
Estudios para cada tamaño de envase a menos que se apliquenmétodos de « bracketing o matrixing » (entre paréntesis o matricial)
Siempre que sea posible, fabricados con diferentes lotes de sustancia activa
Selección de Lotes
572012
Estudios realizados en la forma de dosis envasadas en el sistema cierre/ contenedor propuesto para la comercialización (incluyendo, cuando corresponda cualquier envase secundario y etiqueta).
Cualquier estudio realizado en el producto fuera de su envase primario o con otro material de envase debe considerarse parte de estudios de estrés o información de apoyo, respectivamente.
582012
Una especificación es la lista de ensayos de referen-cia, de procedimientos analíticos, criterios de aceptación (incluyendo el concepto de diferentes criterios de aceptación para la liberación y para especificaciones de la vida de estante). (ICH Q6A y Q6B).
Las especificaciones para los productos de degradación se establecen en Q3B.
592012
Incluyen el ensayo de los atributos del producto susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y con probabilidad de influenciar la calidad, seguridad y/ o eficacia.
Son atributos físicos, químicos, biológicos y micro-biológicos, contenido de preservos (como antioxidan-tes y preservos anitimicrobianos) y ensayos de funcio-nalidad como entrega de dosis en sistemas de entrega.
Los procedimientos analíticos completamente validados e indicadores de la estabilidad.
Especificaciones
602012
Las diferencias entre la especificación de libera-ción y la de vida de estante para preservos antimi-crobianos se deben respaldar con una correlación validada del contenido químico y la efectividad del preservo demostrada en el desarrollo del producto en su formulación final.
Con o sin diferencia entre ambas especificaciones, a un lote primario de estabilidad se le realiza el ensayo de efectividad de preservo al final del plazo de validez propuesto (además de su contenido).
Especificaciones
612012
Estudios a Largo Plazo: Frecuencia suficiente para establecer el perfil de estabilidad del producto
Para productos con plazo de validez de 12 meses:
0, 3, 6, 9, 12 (Cada 3 meses el primer año)
18, 24 (Cada 6 meses el segundo año)
36, 48, 60 (Anualmente, hasta los 5 años)
622012
Estudios acelerados: Se recomienda un estudio con un mínimo de 3 puntos incluyendo el inicial y final. Para un estudio de 6 meses:
Inicial 0 mes
Intermedio 3 meses
Final 6 meses
Si existen sospechas de cambios se puede incluir un cuarto punto o añadir más muestras al punto final
632012
Estudios en condiciones intermedias de almace-namiento: Se recomienda un mínimo de 4 puntos incluyendo el inicial y el final.
Para un estudio de 12 meses:
Inicial 0 mes
Intermedios 6 y 9 meses
Final 12 meses
642012
Se pueden aplicar diseños con frecuencia de ensayo reducida o con ciertos factores de combinación, que
no se ensayan todos, siempre y cuando se justifiquen (Ej. Corchetes o
Matrices).
Frecuencia de Ensayo
652012
Las condiciones y duración del estudio cubren el almace-namiento, embarque y uso, y prueban la estabilidad tér-mica y la sensibilidad a la humedad o el potencial de pér-dida de solvente.
Los productos para reconstituir requieren estudios de estabilidad formales después de la reconstitución para brindar información sobre la preparación, almacenamien-to y período de uso para el producto diluido o reconsti-tuido.
Condiciones de Almacenamiento
662012
Los Estudios del Producto Reconstituido se realizan a través de todo el período de uso de lotes primarios como parte del estudio de estabilidad formal, al inicio y al final del estudio. Si no está terminado el estudio de vida de estante a largo plazo antes de la solicitud del registro se realiza a los 12 meses.
Los Estudios a Largo Plazo son como mínimo de 12 meses al solicitar el registro y se extienden hasta cubrir la vida de estante propuesta. (Los datos del estudio acelerado
y de condiciones intermedias se usan para evaluar el efecto de cortas salidas fuera de las condiciones establecidas, como sucede en el despacho)
Condiciones de Almacenamiento
672012
Tipo de Estudio Condiciones de almacenamiento Tiempo Mínimo
Largo Plazo
25 C 2 C/ 60% HR 5%
ó
* 30 C 2 C/ 65% HR 5%
12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Acelerado 40 C 2 C/ 75% HR 5% 6 meses
Caso General
Condiciones de Almacenamiento
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
682012
• Cambio del 5% en la valoración, o no alcanzar el criterio deaceptación de potencia al emplear métodos biológicos oinmunológicos;
• Productos de degradación superiores al límite de aceptación;
• No alcanzar el criterio de aceptación para la descripción,atributos físicos, y ensayo de funcionalidad (Ej. Color, separaciónde fases, resuspendibilidad, caking, dureza, entrega de dosis poractuación); sin embargo, para estudios acelerados algunoscambios físicos resultan lógicos;
• pH fuera de especificaciones;
• Disolución fuera de especificaciones en 12 unidades.
692012
Permeabilidad de los envases primarios
• Productos envasados en envases impermeables: No se requieren estudios en ninguna condición de humedad controlada.
• Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables: Requieren evaluación adicional de la potencial pérdida de agua en condiciones de baja humedad.
702012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Largo Plazo25 C 2 C/ 40% HR 5%
ó
* 30 C 2 C/ 35% HR 5%
12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables
Acelerado 40 C 2 C/ no más de 25% HR 6 meses
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
712012
PérdidaCondición de almacenamiento Tiempo del
estudio
* 5% 40 C 2 C/ 25% HR 5% 3 meses
Cambios significativos en la pérdida de agua
* Para envases de 1 mL o menos, si se justifica puede ser apropiado
722012
65% HR 35% HR 1,9
Humedad Relativa Alternativa
Humedad Relativa de Referencia
Relación de pérdida de agua a una temperatura
dada
60% HR 25% HR 1,9
60% HR 40% HR 1,5
Ejemplo para determinación de la pérdida de agua a una misma temperatura
75% HR 25% HR 3,0
Ej. Para calcular la pérdida a 75% HR se multiplica la pérdida medida al 25% HR X 3 (Se requiere demostrar primero que la
pérdida es lineal) 732012
Tipo de EstudioCondiciones de
AlmacenamientoTiempo Mínimo
de Estudio
Largo plazo 5 C 3 C 12 meses
* Acelerado 25 C 2 C/ 60% HR 5% 6 meses
Productos de almacenamiento en refrigeración. (2 a 8 C)
* Si ocurre un cambio significativo entre los 3 y 6 meses, la vida deestante se basará en los datos disponibles a largo plazo. Si ocurre en losprimeros 3 meses, discutir y respaldar con un lote por 3 meses con mayorfrecuencia de ensayo. En estos casos no se requieren 6 meses de estudio
742012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Largo Plazo -20 C 5 C 12 meses
Para productos con almacenamiento en congelación
Estudio de 1 lote a temperatura de 5 ° C ± 3 °C,o 25 °C ± 2 °C durante un período de tiempoapropiado
752012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Caso a caso Caso a caso Caso a caso
Productos con almacenamiento por debajo de – 20 C
762012
Aplica siempre que los estudios a largo plazo con loslotes primarios no cubren la vida de estante otorgadacon la aprobación, con el objetivo de continuar losestudios post aprobación para establecer firmementela vida de estante
• Se emplea el mismo protocolo de los lotes primarios
• Si hay cambios significativos en los estudios acelerados del compromiso, se deben realizar también estudios en la condición intermedia
• Si hay cambios significativos en el estudio acelerado con lotes primarios el compromiso implica estudios intermedios o acelerados 772012
Tiempo incompleto: Continuar los estudios a largo plazo durante la vida de estante propuesta y los estudios acelerados por 6 meses;
Menos de 3 lotes de producción: Continuar los estudios a largo plazo a través de la vida de estante y los estudios acelerados por 3 meses y colocar lotes de producción adicionales para un total de 3 en estudios a largo plazo y acelerados;
Lotes Pilotos: Colocar los 3 primeros lotes de producción en estudios a largo plazo por el tiempo de la vida de estante y acelerados por 6 meses. 782012
La evaluación y presentación de la información de estabilidadrequiere enfoque sistemático de los resultados de ensayosfísicos, químicos, biológicos y microbiológicos y atributosparticulares de las formas de dosis (Ej. Disolución);
El propósito del estudio de estabilidad es –basado en losensayos de un mínimo de 3 lotes del producto-establecerla vida de estante e instrucciones de almacenamiento aplicablesa los futuros lotes fabricados y envasados en circunstanciassimilares, por lo que el grado de variabilidad de los lotesindividuales afecta la confianza de que éstos se mantengandentro de las especificaciones a través de su vida de estante;
792012
Ante degradación o variabilidad muy pequeñanormalmente no es necesario realizar análisisestadísticos, sino que se justifica la omisión;
Un enfoque adecuado para analizar los datosde un atributo cuantitativo que se espera quecambie con el tiempo, es determinar el tiempo enel cual la curva de degradación intersecta elcriterio de aceptación de la especificación conuna confianza del 95%, una cola. Si el análisismuestra variabilidad lote a lote pequeña se debecombinar los datos en un estimado general.
802012
Para ello se aplica primero un ensayo estadísticoadecuado (por ejemplo, valores para el nivel designificación del rechazo de más de 0,25) a laspendientes de las líneas de regresión y los interceptos atiempo cero para los lotes individuales. Si no esadecuado combinar los datos de varios lotes, la vidamedia general deberá basarse en el tiempo mínimo quese espera que un lote se mantenga dentro del criterio deaceptación.
812012
Si se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada delos datos de tiempo real de las condiciones a largo plazo. Estajustificación se debe basar en el conocimiento del mecanismo dedegradación, los resultados de los ensayos acelarados, la bondad delmodelo matemático escogido, el tamaño de los lotes y la existencia dedatos de apoyo para la estabilidad. Esta extrapolación asume que elmismo patrón de degradación aplica más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe considerar no solamente el contenido,sino también los productos de degradación y los demás atributos.Cuando proceda se debe tomar en cuenta el balance de masa.
822012
La forma en la que se declara el almacenamiento estaráde acuerdo con los requerimientosnacionales/internacionales y estará basada en la evaluaciónde la estabilidad del producto.
Se brindarán instrucciones específicas cuando aplique, porejemplo, « No Congelar »
No deben emplearse términos ambiguos como«Temperatura Ambiente»
832012
El equipo debe ser capaz de controlar rangos detemperatura de ± 2°C y humedad relativa de ± 5% RH.
Deben supervisarse las temperaturas y humedadesdurante el almacenamiento del estudio de estabilidad.
Los cambios cortos del sistema debido al abrir la puertade los equipos se aceptan como inevitables. El efecto dealgunos errores que podrían afectar los resultados deestabilidad, deben informarse.
Errores que exceden estos rangos (es decir, ± 2°C y/o ±5% RH) por más de 24 horas deben describirse, yevaluarse en el informe del estudio.
842012
Para el registro de principios activos oespecialidades farmacéuticas, cuando lamolécula o producto farmacéutico lo permita sedeben realizar estudios forzados a 40ºC 2ºC yuna humedad relativa (HR) del 75% 5% por unperiodo de seis meses.Para el caso de ensayos a largo plazo, latemperatura será de 25ºC 2ºC y una HR de60% 5%, por un periodo de 12 meses.
Si existieran cambios en los estudios acelerados,debe realizarse un estudio a 30ºC y una HR de60%.
852012
862012
872012
Se recomienda que para productos que tienenenvases semipermeables, como gotas nasales, enenvases de plástico, se trabajen a 10 - 20 % de HR.
Estudios formales de estabilidad, consisten enensayos primarios para mostrar que la sustanciamedicamentosa permanecerá dentro de un valorespecificado, durante el periodo de re-ensayo (Elprimer ensayo se considera aquel realizado antes desalir al mercado), manteniendo bajo condiciones dealmacenamiento normales.
882012
Los estudios deben incluir ensayos estadísticos
de homogeneidad de las pendientes interlotes
(valores p para rechazar igualdad menores de
0,25). Si son homogéneos se considera el total de
datos y si existe diferencia se considera el lote
con la mayor pendiente.
En la etiqueta debe ir el rango de temperaturas
de mantenimiento establecida. No debe
utilizarse los términos "Temperatura Ambiente".
892012
902012
Un cambio significativo en los ensayos , significa:
Pérdida del 5% de su potencia
Cantidad del producto de degradación mayor que ellimite.
El producto excede en su pH límite.
La disolución excede los límites para 12 tabletas ocápsulas.
Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases,resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otrasconsideradas para el acaso importante.
912012
92
Interceptos comunes
Pendientes comunes
Interceptos diferentes
Pendientes comunes
Interceptos comunes
Pendientes diferentes
Interceptos diferentes
Pendientes diferentes
2012
932012
Table 11.4.1 ANCOVA Table for Data Set 1
Source of variation df Sum of Squares F Statistic P value
Intercepts 5 0.60 2.85 0.038
Time 1 21.52 503.24 <0.001
Different in Slopes 5 0.35 1.64 0.186
Error 25 1.07
Source: Ruberg and Stegeman (1991).
942012
Lote de Tabletas que reportan tener 50 mgEl fabricante indicó que se realice la producción con un 4% de exceso (52 mg)Se eligieron al azar tres tabletas para cada tiempo a ensayar
Meses mg Promedio0 510 510 53 51.673 513 503 52 51.006 506 526 48 50.009 499 519 51 50.3312 4912 4812 47 48.0018 4718 4518 49 47.00
Cinética de degradación de orden cero (C = Co - Kt)
y = -0.2667x + 51.8
R2 = 0.6054
44
46
48
50
52
54
0 5 10 15 20
Meses
mg
p.a
.
Tratamiento estadístico para la determinación del
periodo de expiración, según la FDA.
952012
Intervalo de confianza de X para un Y dado:
2
2
,)(
)(1)(
XX
XX
NStY xy
El valor de t es para N – 2 g.l. ,
para el 95% (0,975) el valor de t
es 2,12.
962012
g
XXXXNgbStXgX xy
1
)(/])(/)1[(]/)([)( 22
,
Donde:
22
2
,
2
)(
)(
XXb
Stg
xy
Intervalo de confianza de Y para un X dado:
972012
2
2
,)(
)(11)(
XX
XX
NStY xy
g
XXXXNgNbStXgX xy
1
)(/])(/)1()1[(]/)([)( 22
,
22
2
,
2
)(
)(
XXb
Stg
xy
Para predecir un intervalo de Y con un X dado:
Para predecir un intervalo de X con un Y especificado:
982012
Intervalos de confianza para la pendiente y
el intercepto:
Para pendiente (b):
2
,
)(
)()(
XX
StbStb
xY
b
992012
Para intercepto (a):
2
2
,)(
1)()(
XX
X
NStaSta xYa
10
02012
10
12012
