UNIVERSIDAD AUTONOMA DE TAMAULIPASFACULTAD DE MEDICINA

“DR. ALBERTO ROMO CABALLERO”

Tampico, Tamaulipas a enero de 2010

Oncología8° “B”

CATEDRATICO: Dr. Frank Bonilla

ALUMNAS:Briz Sánchez Celina

Martínez Zamarrón AglaeRodríguez Huerta Nancy

• La exposición a factores ambientales y factores relacionados con el estilo de vida

• Genes de susceptibilidad hereditaria

• Específicos

• Genotóxicos

Daño directo del agente químico

Rutas mutagénicas endógenas

Carcinógenos genotóxicos Su interacción con el DNA es especifica

Determinada por:

NUCLEOTIDOS CELULAS HUESPED REPARACIÓN DEL DNA

– Transfieren grupos alquilo simples o complejos así como residuos arilamínicos

– Representan una combinación del defecto de la función correspondiente al producto proteico y el efecto de la alteración funcional de la célula

I

II III

II,III

I

II

I

I

I

Carcinógenos no genotóxicos

Inducción de mecanismos mutagénicos endógenos, que contribuyen a la carcarcinogenicidad.

Efectos hormonales

exógenas endógenasVentaja de

crecimiento

Estos cambios facilitan la migración e invasión que caracteriza al fenotipo maligno

invasiónmutación

• Reparación del DNA– Eliminación de aductos de DNA– Genes oncosupresores

• Pueden ser inactivados por:– Cambios genéticos estructurales– Menor estabilidad del producto proteico– Mutaciones

• Factor de crecimiento β transformante (TGFβ)

EVALUACION DE LA EXPOSICION, DOSIMETRIA INTERNA Y FACTORES DE

SUSCEPTIBILIDAD DEL HUESPED

Estimar el riesgo de cáncer

Basándose en exposiciones individuales y

susceptibilidades genéticas

Incorpora modelos de valoración

Biomarcadores intermedios

EXPOSICION EXTERNA

DOSIS INTERNA

DOSIS BIOLOGICAMENT

E EFICAZ

EFECTO

Control ambiental

Niveles químicos

Aductos macromolecula

res

Niveles de aflatoxina B1

en la dieta

Niveles urinarios de

aflatoxina B1

Aductos de aflatoxina-

proteina en el suero

Paradigma de la EM

Paradigma de la

Aflatoxina B1

EXPOSICION

Primeros efectos

biológicos y genéticos

Alteraciones en la morfología, estructura y

función

Enfermedad clínica

Mutaciones somáticas

Lesiones preneoplasicas

Estudio diagnostico

Carga mutacional de p53 en tejidos

no tumorales

Excreción de fetoproteina

alfaTAC

EFECTO

Paradigma de EM

Paradigma de

Aflatoxina BI

La caracterización de un factor de riesgo

especifico entre los numerosos factores de riesgo posibles es una tarea difícil y limita la potencia estadística

• Combustión incompleta de- carbón, - Petróleo- Gasolina- basuras - Tabaco- carne preparada en la parrilla.

• se encuentran como una mezcla de dos o más de estos compuestos, como el hollín.

Percibal Pott

ALQUITRAN

Benzo[a]pireno

Se absorben con facilidad en:

- Piel

- Pulmones

- Aparato digestivoConcentraciones

atmosfericas 10 μg

benzo[a]pireno/m3

1-20 μg/kgBenzo[a]pireno

Basándose en pruebas científicas existentes sobre carcinogénesis.

Grupo 1: "carcinógeno para el ser humano"

Grupo 2A: "Probablemente carcinógeno para el ser humano”

Grupo 2B: "Posiblemente carcinógeno para el ser humano"

Grupo 3: "No puede ser clasificado respecto a su carcinogenicidad para el ser humano“

Grupo 4: "Probablemente no carcinógeno para el ser humano"

Indeno (1,2,3-cd) pireno – 2 B Posible carcinógeno humano

Benzo(a)pireno – 2 A2 A Probable carcinógeno humano

Benzo(a)antraceno – 2 A Probable carcinógeno humano

Benzo(b)fluoranteno – 2 B Posible carcinógeno humano

Benzo(k)fluoranteno – 2 B Posible carcinógeno humano

Benzo(k)fluoranteno – 2 B Posible carcinogeno humano

Dibenzo(ah)antraceno – 2 A Probable carcinógeno humano

Delecion del gen GSTM1

baja actividad de glutation-S-transferasa

> RIESGO DE CA PULMON

LA N-ACETILACION COMO FACTOR DE RIESGO PARA CANCER

Ludwing Rehn 1895

Condensación de aminoácidos y Creatinina durante

pirólisis AMINAS HETEROCICLICAS (MUTAGENAS)

Polimorfismo de la N-acetilacion controlado por 2 alelos autosomicos

NAT1

NAT2

Acetiladores lentos

Acetiladoresrápidos

CA Colon

CA vejiga

CA estómago

CA esófago

CA hígado

CA vejiga

CA pulmón

FORMACION ENDOGENA ESTOMAGO

Alimentos + Vitamina C reduce la tasa de nitrosacion endógena

CA pulmón

CA cavidad oral

CA faringe

CA laringe

CA esófago

CA vejiga

CA pelvis renal

CA páncreas

METODOS PARA DETECCION DE ADUCTOS

En regiones ENDEMICAS

• Campañas de vacunación contra VHB

• Quimioprofilaxis OLTIPRAZ

Activa rutas de desintoxicación de GLUTATION-S-TRANSFERASA

Inhibe CYP1A2 y CYP3A4

Inhibe formación de aductos AFLATOXINA-ADN

• Para evaluar factores de susceptibilidad genética puede utilizarse…

TECNICA SOUTHERNDetecta variaciones genéticas basándose en

el polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción

PCRExige menos cantidad de ADN y no se

restringe a los loci que originan polimorifsmo en los fragmentos de

restricción

• CURIOSO…

LAS INTERACCIONES ENTRE GENES Y MEDIO AMBIENTE SON MAS PRONUNCIADAS A NIVELES MENORES DE EXPOSICON

Por ejemplo:Alelo de riesgo CYP1A1 aumenta el riesgo de CA de

pulmon con menores grados de tabaquismo

Otro ejemplo:

Japoneses que fumaban menos > riesgo CA pulmon. CUANDO TIENEN UN ALELO DE RIESGO

En personas que fuman menos, las susceptibilidades

heredadas pueden ser determinantes del riesgo de

cáncer, pero en personas que fuman mucho…………….

La genética pierde importancia

GEN SUSTRATO CANCER ASOCIADO

COMENTARIO

CYPD6 Debrisoquinadextrometorfan

pulmón + de13 polimorfismosGran variación racial

CYP1A1 HAP Pulmón Polimorfismo funcional en japoneses

CYP2E1 N-nitrosaminas, benceno, uretano,1,3-butadieno

Pulmón Diferentes polimorfismos en grupos étnicos.

NAT 1 Y 2 Aminas aromáticas arilicas y heterocíclica

Vejiga, colon

Gran variación étnica, .

ACTIVACION METABOLICA

ENZIMA SUSTRATO CANCER ASOCIADO

COMENTARIO

Epóxido hidrolasa HAP, aflatoxina Hígado 2 variantes, también enzima de activación

Glutatión-S-transferasa M1

HAP, aminas aromáticas, otros

Pulmón Polimorfismo delecion de todo el gen.

Alcohol deshidrogenasa

Etanol desconocido

ENZIMAS DE DESINTOXICACION

LA EXPOSICION A MUTAGENOS PUEDE OCASIONAR MUTACIONES

ESPECÍFICAS

EJEMPLO:

protooncogen Ki-ras en

adenocarcinomas

Varia según el tejido

G:CA:TTumores colonicos

G:CT:ATumores

pulmonares

DIFERENTES ETIOLOGIAS

• No confundir mutaciones espontaneas mediadas por:

- Mútagenos endógenos- Errores de DNA polimerasa- Daños en oxirradicales- Despurinacion del DNA- Infidelidad de DNA polimerasa

TAMBIEN REALIZAN SUSTITUCIONES G:CT:A

Ideal para el análisis del espectro de mutaciones

Se ha conservado bien a lo largo de la evolución

Tiene 5 dominios con homologia >90% de la secuencia ADN entre

humanos y ratones

Aparece mutado en

muchos tipos de cáncer

Mutaciones en regiones

esenciales para supresión

turmoral, control del ciclo celular,

etc

Tumores de colon:

Sustitucion G:CA:T MUTACIÓN EN N- NITROSAMINA

40% Cancer de pulmón:

Sustitucion G:CT:A HAP

AFLATOXINA B1 y VHBImportantes factores de riesgo para el cáncer de hígado.

DemostrandoEspecificidad

mutágena

El tipo de mutación es resultado de:

- Exposición

- Capacidad de activación metabólica

- Reparación del ADN del huésped

RADIACION IONIZANTERADIACION ULTRAVIOLETA

FIBRAS MINERALES

Suficiente energía para expulsar 1 o + electrones orbitarios de

un átomo o moléculaLiberación local de

grandes cantidades de energía que rompen

fuertes enlaces químicos.

La calidad de una radiacion se expresa

en terminos de la densidad promedio de ionizacion a lo largo de los

recorridos de las particulas cargadas

Es el cociente de la dosis absorbida de una radiación de referencia (RAYOS X) con

la dosis absorbida de una radiación de prueba que

produzca el mismo nivel de efecto biológico.

Radiación de máxima eficacia• LET 100 KeV/mm• Las ionizaciones están separadas por 2nm

Aberraciones cromosómicasLetalidad

celularTransformación

oncogénicaINDUCCIÓN DE

CÁNCER

15% de dosis equivalente eficaz anual total

ENVIROMENTAL PROTECTION AGENCYNivel promedio anual de 4pCi/l de aire como umbral para medidas en casas

• Trabajadores pioneros de rayos X Ca piel

• Mineros de uranita y uranio Ca pulmón

• Pintores de diales de radium tumores oseos

• Thorotrastcancer de higado

• Hiroshima y nagasakileucemias

Supervivientes de Hiroshima y Nagasaki leucemias y tumores solidos

Radioterapia vs dolor en espondilitis anquilosante leucemia

Niños irradiados cancer de tiroides

Intervalo radiacion y aparicion del tumor.

Leucemia periodo de latencia corto

5-7 años despues de Hiroshima y Nagasaki

FACTORES DEL HUESPED DEPENDIENTES DE LA EDAD SON IMPORTANTES

Aun NO EXISTE una prueba clara de la influencia de los factores genéticos, pero también se ha sugerido esta teoría

•ANEMIA DE FANCONI

•XERODERMA PIGMENTOSO

•ATAXIA- TELANGECTASIA

•SINDROME DE BLOOM

Cuando existe una exposición a edad temprana a radiación el riesgo de

inducir un cáncer es MAYOR

RIESGO DE RIESGO DE EVOLUCÓN A CANCEREVOLUCÓN A CANCER

›CA mama

CA tiroides Leucemia

Ca de Sistema respiratorio

La radioterapia induce una una pequeña pero pequeña pero significativasignificativa incidencia de segundos tumores malignos (5%)

BENEFICIOBENEFICIO vs. vs. RIESGORIESGO

Riesgo de un accidente catastrófico y pérdidas económicas

Isla de las Tres Millas

Chernobyl

La capa de ozono de la estratosfera es nuestra

capa protectora

Se estima que una disminución del 1% en la capa de ozono

produce un aumento de 1.56% en el UVB CARCINÓGENO, esto puede llevar un AUMENTO DE

2.7% EN EL CANCER DE PIEL NO MELANOMA

• Transformación de las células normales en células

neoplásicas

• Producción de cambios antigénicos en la piel

• Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra

estos antígenos

MESOTELIOMA: Producido por fibras anfíbolas (patognomónico) El consumo de cigarro actúa de manera sinérgica No invade tejidos subyacentes, pero producen

metástasis

COMO SE DESARROLLA EN LOS COMO SE DESARROLLA EN LOS TRABAJADORES???TRABAJADORES???

Principios y práctica de la oncología. 2 vol autor Vincent t. De Vita.

Ciencia de la oncología clínica

Problemas oncológicos frecuentes Abeloff, M.D.