Fallo biológico carmona 2013_definitivo

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Presentacin de PowerPoint

El fracaso de una terapia biolgica: teoras de la inmunoresistencia al

frmaco. Dr. Alejandro Muoz Jimnez. Reumatlogo.

H. U. Virgen de Valme (Sevilla). alejandrogaleno@hotmail.com

Carmona, 16 de marzo del 2013

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

1/3 no respondedores o respuesta baja.

Switching TNF Mejora No relacionado con la diana teraputica (s del frmaco).

Potencia inmunognica.

Anti-drug antibodies (ADAb).

Teora: responsable de la disminucin de eficacia/EA.

Multitud de estudios: ADAb Eficacia.

Poder predictivo (eleccin del frmaco).

Farmacia personalizada y mejor perfil coste/efectividad.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

Fallo primario y secundario.

Acciones tras aparicin ADAb:

o Cambio de dosis. Reduccin del intervalo (IFX). o Cambio a otro anti-TNF. o Cambio a otra diana (anti-IL-6, anti-CD20).

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb)

INCREMENTO EN SU ACLARAMIENTO

DISMINUCIN EN LOS NIVELES SRICOS

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb)

NEUTRALIZACIN

DIFICULTA LA FIJACIN AL RECEPTOR TNF

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb)

FARMACODINMICA Y FARMACOCINTICA

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb)

VARIABLES FARMACOCINTICAS INDIVIDUALES

USO DOSIS ESTANDAR

DOSIS DE FRMACO NO SEA SUFICIENTE PARA SUPERAR EL EFECTO NEGATIVO DE LA INMUNOGENICIDAD

(PERSONALIZACIN TERAPUTICA)

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIN

NO SIEMPRE LA PRESENCIA DE ADAb, SE ASOCIA A POCA EFICACIA FARMACOLGICA

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

DETECCIN ADAb

Dos mtodos:

o ELISA o RIA (istopos radioactivos).

Antigen binding test ABT-. FALSOS POSITIVOS: altas concentraciones de de FR (Ig M).

o Ig M forma complejos con la porcin Fc de IgG (frmaco). o Enmascarar a determinados eptopos.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

DETECCIN ADAb

NUEVAS LNEAS DE DETECCIN:

Ig Lambda (2012)

Tratamiento con derivados cidos.

Adalimumab. 21/30 (cidos). 5/30 (Elisa).

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

DETECCIN ADAb

NUEVAS LNEAS DE DETECCIN:

Nuevos protocolos de RIA. IFX. Cromatografa. 16/58 (cromatografa) 2/58 (ELISA).

ADAb (Anti-Drugs Antibodies)

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-IFX antibodies

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-IFX antibodies

Tericamente el ms inmunognico de todos. Rango: 6-61%. Menor respuesta clnica. Menor concentracin srica del frmaco. Mayor EA.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-IFX antibodies

Ningn estudio de PsA y CD, ha relacionado los niveles sricos de IFX y la presencia

de ADAb.

CD: ningn estudio ha demostrado relacin entre ADAb y eficacia clnica.

Davanaugh et al. La presencia de ADAb es similar entre pacientes con escalada de dosis y dosis estable.

AR: la disminucin de la concentracin del frmaco a los 1.5 meses de su iniciacin, se correlacion con la presencia de ADAb. Buen factor predicitivo.

EA: la mayor concentracin de ADAb se localizaba en torno a los 6 meses y se mantenan incluso tras 2 aos de tratamiento.

3mg/kg/ en AR y 5mg/kg/ en EA.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-IFX antibodies

Gottlieb et al.

PsA : ADAb (3mg/kg) >ADAb (5mg/Kg).

CD: ADAb (forma prolongada)< ADAb (forma episdica). > 4 aos despus del tratamiento: ADAb (persistencia de IFX en el suero).

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-ADA antibodies

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-ADA antibodies

A pesar de ser humano completamente: Inmunognico.

Frecuencia de deteccin de ADAb: 0.04%-87%.

Papp et al (2011).

Psoriasis: presencia de ADAb = prdida de eficacia con el tratamiento.

Bartels et al (2011). AR: la ausencia de ADAb = remisin clnica + mejor respuesta al tratamiento con

ADA. Aparicin: poco despus de la induccin de tratamiento. Primeras 28 semanas de tratamiento (67%).

Efectos adversos:

Controversia.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-ADA antibodies

SIN EFECTOS SOBRE EA:

o Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:50816.

o Papp K, Crowley J, Ortonne JP, et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis:

efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J Dermatol 2011;164:43441.

o Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-

term outcome of adalimumab therapy in Crohns disease. Gastroenterology 2009;137:162840.

CON EFECTOS SOBRE EA:

o Korswagen LA, Bartelds GM, Krieckaert CL, et al. Venous and arterial Thromboembolic events in adalimumab-treated patients with antiadalimumab antibodies: a case series and cohort study. Arthritis Rheum 2011;63:87783.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-CZP antibodies

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-CZP antibodies

Frecuencia de deteccin: 3-25%. Reich et al (2012)

La mayor incidencia de ADAb se registr en pacientes con psoriasis que fueron retratados despus de un periodo sin tratamiento.

Lichtenstein et al (2010)

CD. Alta incidencia tras retratamiento.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-CZP antibodies

AR: ABAb (modesta reduccin de la respuesta).

APs: ABAd (sin asociacin).

La mayora de los estudios no relacionan la presencia de ADAb con disminucin en la

respuesta clnica.

EA: 1 estudio. CD. Sin asociacin.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-GLM antibodies

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-GLM antibodies

Frecuencia de deteccin: 0-7%.

Estudios de poco tiempo y con escaso nmero de pacientes.

GO-RAISE:

2 aos. EA. Anti-GLM (4.1%). 50% de los pacientes con >24 semanas de tto eran ADAb-negativos. Sin asociacin con efectos adversos.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-ETN antibodies

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

Anti-ETN antibodies

Es el menos inmnognico (Fab/mltiples eptopos).

Frecuencia de deteccin: 0-18%.

Sin asociacin (>3 aos):

Niveles de frmaco en suero. Actividad del frmaco. EA.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INMUNOSUPRESORES

AZA, MTX y 6-MP: reducen la produccin de ADAb.

Sin datos para la LFN.

Corticoides.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

METOTREXATO

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

METOTREXATO

MLTIPLES ESTUDIOS:

ETN-ABAb y MTX: sin estudios (baja frecuencia de ETN-ABAb).

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

METOTREXATO

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE.

o Uso clnico: controvertido. o Reductor de ABAd.

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

ESTUDIOS FUTUROS

Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

ESTUDIOS FUTUROS

Estudios muy variables.

Tiempo. Nmero de pacientes. Enfermedades (AR, Aps, CD, EA,) Protocolos utilizados. Frmacos utilizados. Dosis. Intervalos