Upload
matiu-beillinson
View
987
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
{
FARMACOLOGIA EN LUTS: UN ACERCAMIENTO AL FUTURO
PROF DR LOPEZ LAUR JDCATEDRA CLINICA UROLOGICA FCM UNCUYO2014
QUE SON LOS LUTS ? FISIOPATOLOGIA FARMACOLOGIA (HIGHLIGTH) NUEVAS CONCEPCIONES
FARMACOLOGICAS
ESQUEMA
HAY UNA DEFINICION DE HBP ?
La ausencia de una definición unificada, en las cuales pueda ser definida la especificidad y sensibilidad ha sido el mayor problema con la HBP.
Este es el principal problema que todavía requiere ser resuelto
FISIOPATOLOGIA
COMPLEJO ANDROGENO/ESTROGENO
DHT y RA
Testosterona
DHT
5a-R
RA (Inactivo)
RA con DHT Ligand (Dimeros)
RA activado entra en núcleo y se une a DNA
Elemento respondedor al
andrógeno (ARE)
Expresión de Genes
Hsp 90
Hsp 70
DHT-complejo del receptor del andrógeno
Factores de crecmiento
Desequilibrio
DHT
T
5AR (1 y 2)
DHT sérico Testosterona sérica (T)
Célula prostática
Crecimiento celularincrementado
Muerte celular
Regulación del crecimiento celular mediante el andrógeno en la próstata
DHT es dos veces más potente que la testosterona:LaDHT exógena mantiene el peso de la próstata a aproximadamente la mitad de la dosis de testosterona en ratas castradas
Wright A, et al. 1999
Concentración de andrógeno prostático (ng/g)
Pes
o de
la p
róst
ata
(mg)
10 252015
DHT
Testosterona
50
300
250
200
150
100
50
0
La próstata concentra el andrógeno al convertir la testosterona en DHT más
potente
Testosterona sérica (ng/dl)
Con
cent
raci
ones
de
T P
rost
átic
o o
de
DH
T
(ng/
g)
2001000 500300
Incluso a un nivel bajo de testosterona sérica, la conversión a DHT mantiene la concentración
intraprostática del andrógeno
DHT
Testosterona
Wright A, et al. 1999
400
30
25
20
15
10
5
0
UROTELIO
EXPRESA NOCICEPTORES Y RECEPTORES MECANICOS
SENSORES MEDIADOS POR RECEPTORES M3
CELULAS INTERSTICIALES Y LAMINA PROPRIA
FACTORES DE CRECIMIENTO-FLUJO MICCIONAL. SISTEMA RhO QUINASA(SISTEMA ACTINA/MIOSINA Y Ca++)
DETRUSOR Y MUSCULO PROSTATICO
RECEPTORES ALFA Y CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS (RECEPTORES DE ESTIRAMIENTO E IRRITACION QUIMICA)
NEUROTRANSMISORES-VIA NEURAL
UROTELIO Y FIBRAS SENSITIVAS
RECEPTORES CANABINOIDES Y ATP/PURINERGICOS
RELACIONADOS CON PROGRESION- LIBERACION DE CITOQUINAS.
OXIDO NITRICO/INFLAMACION Y FACTORES METABOLICOS
Metabolic imbalance and prostate cancer progression .Int J Mol Epidemiol Genet 2010;1(4):248-271
AVANCES SEGÚN TARGETS
ANTIANDROGENOS/AGONISTAS LHRH
1. DEJAN NIVELES DE To INTERMEDIOS2. MEJORAN 4 PTOS EN IPSS3. > FLUJO MAXIMO4. < RPM
HORMONALAging Male 2011;14:53–8.
Eur Urol 64: 610.2013
La mayoría de los estudios ponen como límite 200cc el PVR y 5 ml el Qmax en criterio de inclusión
Mejor en próstatas <50 gr con síntomas de déficit almacenaje
> respuesta asociados a alfa bloqueantes
ANTIMUSCARINICOS
Mirabegron y solabegron Dosis de mirabegron (50-100mg/día)
muestran un significativo mejoramiento en IO,frecuencia,urgencia,nicturia volumen miccional a las 12 semanas
Mas sequedad bucal que tolterodine Mejoría en síntomas de almacenamiento Importante mejoría uro dinámica
AGONISTAS BETA 3 ADRENERGICOS
J Urol Suppl 2012;187:756.Eur Urol 2011;60:527–35.
Efecto relajante musculo liso (prostata,detrusor, uretra)
PDE5-Is pueden actuar en diferentes en mdiferentes vias ,incluyendo : upregulating NO/cGMP activity, downregulating Rho-kinase activity, modulating autonomic nervous system overactivity and bladder and prostate afferent nerves, increasing pelvic blood perfusion, and reducing inflammation
INHIBIDORES DE 5 PD
Neurourol Urodyn 2011;30:292–301.
Inhibidores de COX-2 y 5-lipoxygenase (5-LOX), reducen el peso prostático y la hiperplasia,como también la expresión de COX-2 y 5-LOX y la producción de PGE2 y leukotrieno B4
Permite alcanzar la apoptosis y descienden la expresión de GF
Estudios asociados a finasteride o doxazosina mejora IPSS
ANTI-INFLAMATORIOS
La inflamación respuesta : -humoral (citoquinas) -celular (leucocitos, monocitos y macrófagos).
La inflamación es 1 evento autolimitado,
con inicio de citoquinas pro-inflamatorias y liberación de factor de crecimiento y la
angiogénesis seguido por acción anti-inflamatoria mediada por citoquinas.
Receptores de VIT D 3 en uretra, próstata y detrusor
Elocalcitol, un VDR agonist, puede decrecer la proliferación celular del estroma prostático, aún en presencia de factores de crecimiento e inducir apoptosis sin interferir la señal de RA
También inhibe la RhoA/ROKsignaling y limitan la via COX2/PGE
RECEPTORES ANALOGOS A VIT D3
Prostate 2007;67:234–47J Steroid Biochem Mol Biol
2007;103:689–93..
No studies are available in humans due to the hyperthermic effect of these drugs in pilot studies
BLOQUEADORES DE CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS
La eficacia de los extractos de plantas de Cannabis sativa ,fue demostrada en la E.Múltiple en pacientes con LUTS, quienes experimentaron una mejoría en IO,urgencia, fcia y nicturia
CANABINOIDES
Incremento del vol.miccional y descenso de la presión del detrusor .
Los intervalos de contracción vesical no se afectaron
Actúa en la sobre-expresión de NGF
INHIBIDORES DE Rho-KINASAS
ET 1: potente vasoconstrictor. Actúan a nivel detrusor Inhiben CNI The drug has not been tested in humans
BLOQUEADORES DE RECEPTORES PURINERGICOS Y ENZIMA CONVERTIDORA DE ENDOTELINA
Proteínas de composición pro-apoptóticas
NX-1207 Esta droga está en fase 3 de trials clínico
en EE UU Disminuyen la contracción tejido
prostático
INYECCIONES INTRAPROSTATICAS
Investig Drugs 2010; 19:305–10.
PRX302 is a prostate-specific antigen (PSA)-activated protoxin produced via a modified proaerolysin, the inactive precursor of a bacterial cytolytic pore-forming protein.
Interestingly, the protoxin requires proteolytic processing by PSA for activation
Experimentada en monos Histología prometedora
INHIBIDORES ACTIVACION PSA
Previene la exocitosis de las vesículas de Ach
Acción no permanente porque no produce muerte neuronal
Dosis de 100 U. Faltan estudios a doble ciego Podría reemplazar a los alfa bloqueantes
TOXINA BOTULINICA
Nuevos medicamentos en el futuro El tratamiento con un solo fármaco es de
dudosa eficacia Están en duda los alfa bloqueantes Se necesitan mejores estudios
histopatológicos, fisiopatológicos y farmacológicos
CONCLUSIONES