1. Director editorial: Javier de Len Fraga Correccin de estilo:
Dra. Alma Rosa Higuera Murillo, Dra. Rita Gabriela Len Jimnez
Supervisor de edicin: NormaLeticia Garca Carbajal Supervisor de
produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta NOTA La medicina es una ciencia
en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se
requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los
editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin
medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la
fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos
y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona
que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la
informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son
responsables de errores u omi- siones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de
datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la
hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener
certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han
introducido cambios en la dosis recomen- dada o en las
contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular
importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente.
Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin
sobre los va- lores normales. GANONG, FISIOLOGA MDICA Prohibida la
reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin
autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2010, respecto
a la primera edicin en espaol por McGRAW-HILL INTERAMERICANA
EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies,
Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col.
Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F.
Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana,
Reg. Nm. 736 ISBN: 978-607-15-0305-3 Translated from the
twenty-third English edition of: Ganong's Review of a Medical
Physiology Copyright 2010 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights
Reserved ISBN: 978-0-07-160567-0 1234567890 108976543210 Impreso en
China Printed in China
2. vii Contenido Prefacio IX S E C C I N I BASES CELULARES Y
MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA 1 1. Principios generales y
produccin de energa en fisiologa mdica 1 2. Revisin de la fisiologa
celular en fisiologa mdica 31 3. Inmunidad, infeccin e inflamacin
63 S E C C I N I I FISIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS Y MUSCULARES
79 4. Tejido excitable: nervio 79 5. Tejido excitable: msculo 93 6.
Transmisin sinptica y de la unin 115 7. Neurotransmisores y
neuromoduladores 129 8. Propiedades de los receptores sensitivos
149 9. Reflejos 157 S E C C I N I I I NEUROFISIOLOGA CENTRAL Y
PERIFRICA 167 10. Dolor y temperatura 167 11. Vas somatosensitivas
173 12. Vista 181 13. Audicin y equilibrio 203 14. Olfato y gusto
219 15. Actividad elctrica del cerebro, estados de sueo-vigilia y
ritmos circadianos 229 16. Control de la postura y el movimiento
241 17. Sistema nervioso autonmico 261 18. Regulacin hipotalmica de
las funciones hormonales 273 19. Aprendizaje, memoria, lenguaje y
habla 289 S E C C I N I V FISIOLOGA ENDOCRINA Y DE LA REPRODUCCIN
301 20. Glndula tiroides 301 21. Funciones endocrinas del pncreas y
regulacin del metabolismo de carbohidratos 315 22. Mdula y corteza
suprarrenales 337 23. Control hormonal del metabolismo de calcio y
fosfatos y fisiologa de los huesos 363 24. Hipfisis 377 25. Gnadas:
desarrollo y funcin del aparato reproductor 391 S E C C I N V
FISIOLOGA GASTROINTESTINAL 429 26. Caractersticas generales de la
funcin y la regulacin del sistema digestivo 429 27. Digestin,
absorcin y principios nutricionales 451
3. viii CONTENIDO S E C C I N V I I FISIOLOGA RESPIRATORIA 587
35. Funcin pulmonar 587 36. Transporte de gas y pH en los pulmones
609 37. Regulacin de la respiracin 625 S E C C I N V I I I
FISIOLOGA RENAL 639 38. Funcin renal y miccin 639 39. Regulacin de
la composicin y el volumen del lquido extracelular 665 40.
Acidificacin de la orina y excrecin de bicarbonato 679 Respuestas a
las preguntas de opcin mltiple 687 ndice alfabtico 689 28.
Motilidad gastrointestinal 469 29. Funciones transportadora y
metablica del hgado 479 S E C C I N V I FISIOLOGA CARDIOVASCULAR
489 30. Origen del latido cardiaco y actividad elctrica del corazn
489 31. El corazn como bomba 507 32. La sangre como fluido
circulatorio y la dinmica del flujo sanguneo y linftico 521 33.
Mecanismos reguladores cardiovasculares 555 34. Circulacin por
regiones especiales 569
4. ix Nuevo formato de 22 28.5 cm Con base en grupos de
estudiantes e instructores enfocados, aumentamos el tamao, lo cual
brinda espacio en blanco adi- cional para hacer posible el
lucimiento del nuevo programa grfico. Nuevos casos clnicos en
recuadros Resaltados sobre un fondo sombreado para que los lectores
puedan reconocer los casos clnicos en recuadro, se presen- tan
ejemplos de enfermedades que ilustran principios fisiol- gicos
importantes. Nuevas preguntas de opcin mltiple para revisin al
final de cada captulo Algo nuevo en esta edicin: los captulos ahora
concluyen con preguntas de opcin mltiple para revisin. Nuevos
medios Esta edicin se enfoc en la creacin de un novedoso conte-
nido para el lector, el cual se basa en los resultados de apren-
dizaje y la valoracin del desempeo del estudiante. Prefacio De los
autores Estamos muy complacidos por el lanzamiento de la 23 edicin
de Ganong. Fisiologa mdica. Los autores actuales intentaron
preservar los ms altos estndares de excelencia, exactitud y pe-
dagoga desarrollados por Fran Ganong, durante los 46 aos en los que
instruy con este libro a incontables estudiantes en todo el mundo.
Al mismo tiempo, nos adaptamos a las necesidades cambian- tes de
los estudiantes y los profesores en la fisiologa mdica. Por tanto,
adems de las actualizaciones usuales con la investigacin y los
avances ms puestos al da en reas, como la base celular de la
fisiologa y la neurofisiologa, esta edicin agreg auxiliares
pedaggicos y de aprendizaje destacados para los estudiantes.
Estamos muy agradecidos por los mltiples discernimientos, las
sugerencias y las revisiones que recibimos de colegas y estu-
diantes de todo el mundo. Esperamos que disfruten las nuevas
caractersticas de la 23 edicin! Esta edicin es una revisin del
trabajo original del Dr. Fran Ganong. Nuevas ilustraciones en
cuatro colores Hemos trabajado con un gran equipo de ilustradores
mdi- cos, fotgrafos, educadores y estudiantes para conformar un
nuevo programa de ilustracin exacto, actualizado y visual- mente
atractivo. Se han integrado imgenes a todo color, as como cuadros
en todo la obra, los cuales adems incluyen leyendas de figuras
detalladas que aportan informacin o describe el punto clave de la
ilustracin.
5. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 1 de los otros aparatos y sistemas. Este texto
revisa la forma en que funcionan estos aparatos y sistemas y los
medios por los cuales cada uno contribuye a las funciones
corporales en conjunto. En esta seccin se revisan conceptos
generales y principios biofsicos y bioqumicos que son bsicos para
el funcionamiento de todos los aparatos y sistemas. El objetivo del
primer captulo consiste en la revisin de los principios biofsicos y
bioqumicos y la introduccin al anlisis de los componentes
moleculares que contribuyen a la fisiologa celular. En el captulo 2
se revisa la morfologa y fisiologa celular bsica. En el captulo 3
se analizan los procesos inmunitario e inflamatorio, y sus
relaciones con la fisiologa. 1 C A P T U L O 1 Principios generales
y produccin de energa en fisiologa mdica SECCIN I BASES CELULARES Y
MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA O B J E T I V O S Despus de
revisar este captulo, el lector ser capaz de: Nombrar los
diferentes compartimientos de lquido en el cuerpo humano. Definir
moles, equivalentes y osmoles. Definir pH y amortiguador.
Comprender el comportamiento de los electrlitos y definir los
trminos difusin, smosis y tonicidad. Definir y explicar el
potencial de membrana en reposo. Comprender en trminos generales
las estructuras bsicas de la clula: nucletidos, ami- nocidos,
carbohidratos y cidos grasos. Comprender las estructuras complejas
elaboradas a partir de estructuras bsicas: DNA, RNA, protenas y
lpidos. Comprender la participacin de estas estructuras bsicas en
la conformacin de la estructura celular, su funcin y equilibrio
energtico. En organismos unicelulares, todos los procesos vitales
ocurren en una sola clula. Conforme progres la evolucin de los
orga- nismos multicelulares, varios grupos celulares se organizaron
en tejidos y rganos con funciones particulares. En seres humanos y
otros animales vertebrados los grupos celulares especializados
incluyen un aparato digestivo para la digestin y absorcin de
alimentos, un aparato respiratorio para la captacin de O2 y eli-
minacin de CO2 ; un aparato urinario para eliminar productos de
desecho metablico, un aparato cardiovascular para la dis- tribucin
de nutrimentos, O2 , y productos del metabolismo; un aparato
reproductor para perpetuar a la especie; un aparato en- docrino y
el sistema nervioso para coordinar e integrar la funcin
INTRODUCCIN
6. 2 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica El peso molecular de una sustancia es el cociente de la masa
de una molcula de la sustancia con la masa de un doceavo de la masa
de un tomo de carbono-12. La masa molecular es un cociente y por
tanto es adimensional. Un dalton (Da) es la uni- dad de masa que
equivale a un doceavo de la masa de un tomo de carbono-12. Un
kilodalton (kDa= 1 000 Da) es una unidad til para expresar la masa
molecular de las protenas. As, por ejemplo, se puede hablar de una
protena de 64 kDa o estable- cer que la masa molecular de una
protena es de 64 000 Da. No obstante, como el peso molecular es un
cociente adimensional es incorrecto decir que el peso molecular de
la protena es de 64 kDa. Equivalentes El concepto de equivalencia
elctrica es importante en fisiologa porque muchos de los solutos en
el cuerpo se encuentran en for- ma de partculas cargadas. Un
equivalente (eq) es 1 mol de una sustancia ionizada dividida entre
su valencia. Un mol de NaCl se disocia en 1 eq de Na+ y 1 eq de Cl
. Un equivalente de Na+ = 23 g, pero 1 de Ca2+ = 40 g/2 = 20 g. Un
miliequivalente (meq) corresponde a 1/1 000 de 1 equivalente. La
equivalencia elctrica no es necesariamente la misma que la
equivalencia qumica. Un gramo equivalente es el peso de una
sustancia que es qumicamente equivalente a 8.000 g de oxge- no. La
normalidad (N) de una solucin es el nmero de gramos equivalentes en
1 L. Una solucin al 1 N de cido clorhdrico contiene tanto H+ (1 g)
como Cl (35.5 g) equivalentes = (1 g + 35.5 g)/L = 36.5 g/L. AGUA,
ELECTRLITOS Y EQUILIBRIO ACIDOBSICO La molcula de agua (H2 O) es un
solvente ideal para las reaccio- nes fisiolgicas. El agua tiene un
momento de dipolo en el cual el oxgeno desplaza ligeramente los
electrones de los tomos de hidrgeno y crea una separacin de cargas
que lo convier- te en una molcula polar, lo que permite que el agua
disuelva diversos tomos y molculas con carga. Tambin permite que
las molculas de H2 O interacten con otras molculas de agua a travs
de puentes de hidrgeno. La red de puentes de hidrgeno formada en el
agua le da diversas propiedades fundamentales en la fisiologa: (1)
el agua tiene una tensin superficial elevada, (2) el agua posee una
gran capacidad calrica y necesita tem- peraturas elevadas para la
vaporizacin y (3) el agua tiene una constante dielctrica alta. En
trminos simples, el agua es un lquido biolgico excelente que acta
como soluto al tiempo que proporciona una transferencia ptima de
calor y de conduccin de corriente. Los electrlitos (p. ej., NaCl)
son molculas que se disocian en el agua a sus equivalentes catinico
(Na+ ) y aninico (Cl ). Debido a la carga neta en las molculas de
agua, estos electrli- tos no tienden a unirse nuevamente en el
agua. Existen muchos electrlitos importantes en fisiologa, entre
los que resaltan Na+ , K+ , Ca2+ , Mg2+ , Cl y HCO3 . Es importante
notar que los electrlitos y otros compuestos con carga (p. ej.,
protenas) tienen distribucin heterognea en los lquidos corporales
(fig. 1-1B). Estas diferencias desempean una funcin importante en
la fisiologa. PRINCIPIOS GENERALES EL CUERPO COMO UNA SOLUCIN
ORGANIZADA Las clulas que constituyen el cuerpo de los animales
multicelu- lares (excepto las formas de vida ms simple), ya sean
acuticos o terrestres, existen en un mar interno denominado lquido
extracelular (extracellular fluid, ECF) delimitado por el apara- to
integumentario del animal. De este lquido, las clulas captan O2 y
nutrimentos y hacia l vierten sus productos de desecho metablico.
El ECF se encuentra ms diluido que el agua de mar de hoy en da,
pero su composicin simula estrechamente la que se encontraba en los
ocanos primordiales en los cuales, se su- pone, se origin la vida.
En animales con un sistema vascular cerrado, el ECF se di- vide en
dos componentes: el lquido intersticial y el plasma sanguneo
circulante. El plasma y los elementos celulares de la sangre, sobre
todo los eritrocitos, llenan el sistema vascular y en conjunto
constituyen el volumen sanguneo total. El lquido intersticial es la
porcin del ECF que se encuentra fuera del r- bol vascular, y que
cubre a las clulas. Los lquidos especiales se consideran en
conjunto como lquidos transcelulares, y se revisan ms adelante.
Casi una tercera parte del agua corporal total se encuentra en el
espacio extracelular, y la porcin restante se en- cuentra en el
interior de la clula (lquido intracelular). En el adulto joven varn
promedio, 18% del peso corporal est cons- tituido por protenas y
sustancias relacionadas, 7% se compo- ne de minerales y 15%
corresponde a grasa. El restante 60% es agua. La distribucin del
agua se muestra en la figura 1-1A. El componente intracelular del
agua corporal constituye casi 40% del peso del cuerpo y el
componente extracelular, cerca de 20%. Casi 25% del componente
extracelular se encuentra en el sistema vascular (plasma = 5% del
peso corporal) y 75% se encuentra fuera de los vasos sanguneos
(lquido intersticial = 15% del peso corporal). Todo el volumen
sanguneo representa casi 8% del peso corporal total. El flujo entre
estos espacios est estrictamente regulado. UNIDADES PARA LA MEDICIN
DE LA CONCENTRACIN DE SOLUTOS Para considerar los efectos de varias
sustancias con importancia fisiolgica y las interacciones entre
ellas, el nmero de molculas, cargas elctricas o partculas de una
sustancia por unidad de volumen de un lquido corporal particular a
menudo son ms sig- nificativas que el simple peso de la sustancia
por unidad de volu- men. Por esta razn, las concentraciones
fisiolgicas con frecuen- cia se expresan en trminos de moles,
equivalentes, u osmoles. Moles Un mol es el peso molecular de una
sustancia en gramos, es decir, el peso molecular de una sustancia
en gramos. Cada mol consta de 6 1023 molculas. El milimol (mmol)
consta de 1/1 000 de 1 mol en tanto que el micromol (mol)
representa 1/1 000 000 de un mol. As, 1 mol de NaCl = 23 g + 35.5 g
= 58.5 g, y 1 mmol = 58.5 mg. El mol es la unidad estndar para
expresar la cantidad de sustancias en el sistema internacional de
unidades (SI).
7. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 3 Plasma sanguneo: 5% del peso corporal Lquido
intersticial: 15% del peso corporal Lquido intracelular: 40% del
peso corporal Piel Riones IntestinosEstmago Pulmones Lquido
extracelular: 20% del peso corporal A B 200 150 100 50 0 meq/LH2O
K+ Na+ Cl Prot HCO3 Plasma Lquido extracelular K+ Na+ Cl HCO3
Lquido intersticial K+ Na+ Cl HCO3 Lquido intracelular Capilares
Membranacelular Fosfatos Prot FIGURA 11 Organizacin de los lquidos
y electrlitos corporales en los compartimientos. A) Los lquidos
corporales se dividen en comparti- mientos intracelular y
extracelular (ICF y ECF, respectivamente). Su contribucin al
porcentaje de peso corporal (tomando como referencia un varn adulto
joven sano; existen ligeras variaciones con la edad y el gnero)
destaca el dominio de los lquidos como componente corporal. Los
lquidos transcelulares constituyen un porcentaje muy pequeo de los
lquidos totales, y no se muestran. Las flechas representan el
desplazamiento de lqui- dos entre los compartimientos. B) Los
electrlitos y protenas tienen distribucin desigual entre los
lquidos corporales. Esta distribucin desigual es fundamental para
la fisiologa. Prot , protenas, las cuales tienden a tener una carga
negativa en pH fisiolgico.
8. 4 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica la forma en que se comportan todos los amortiguadores bio-
lgicos en ese sistema. Cuando se agregan cidos a una solucin, hay
disociacin de algunos de los componentes cidos (HA) en su fraccin
de protn (H+ ) y cido libre (A ). Esto con frecuencia se escribe
como una ecuacin: HA H+ + A Segn la ley de accin de masas, en
trminos matemticos se puede definir una relacin para la disociacin
como: Ka = [H+ ] [A ]/[HA] donde Ka es una constante y los
corchetes representan las con- centraciones de los compuestos
individuales. En trminos sencillos, el producto de la concentracin
de protones ([H+ ]) multiplicado por la concentracin de cido libre
([A ]) dividi- do entre la concentracin de cido no disociado ([HA])
es una constante definida (K). Esto puede expresarse de la
siguiente manera: [H+ ] = Ka [HA]/[A ] Si se aade el logaritmo a
cada lado de la ecuacin: log [H+ ] = logKa + log[HA]/[A ] Ambos
lados de la ecuacin se multiplican por 1 con lo que se obtiene: log
[H+ ] = logKa + log[A ]/[HA] Esto puede escribirse en una forma ms
convencional que se conoce como ecuacin de Henderson Hasselbach: pH
= pKa + log [A ]/[HA] Esta ecuacin relativamente simple es de gran
importancia. Un aspecto que se puede notar a simple vista es que la
capacidad amortiguadora de un cido dbil en particular es mejor
cuando su pKa es igual al pH de la solucin, o cuando: [A ] = [HA],
pH = pKa Se pueden aplicar ecuaciones similares a las bases dbiles.
Un amortiguador importante en el cuerpo es el cido carbnico, el
cual es un cido dbil y que se disocia slo en parte en H+ y
bicarbonato: H2 CO3 H+ + HCO3 Si se aade H+ a la solucin de cido
carbnico, el equilibrio se inclina hacia la izquierda y la mayor
parte del H+ aadido se elimina de la solucin. Si se aade OH , se
combinan H+ y OH con lo que se elimina H+ de la solucin. Sin
embargo, la dis- minucin se contrarresta por una mayor disociacin
de H2 CO3 y se minimiza la reduccin en la concentracin de H+ . Una
caracterstica singular del bicarbonato es la relacin entre su
capacidad amortiguadora y la capacidad de los pulmones para
eliminar dixido de carbono del cuerpo. Otros amortiguadores de
importancia biolgica incluyen los fosfatos y las protenas. DIFUSIN
La difusin es el proceso por el cual se expande un gas o una
sustancia en una solucin, debido al movimiento de sus part- culas,
para ocupar todo el volumen disponible. Las partculas pH Y
ACTIVIDAD AMORTIGUADORA La conservacin de una concentracin estable
de iones hidr- geno ([H+ ]) en los lquidos corporales es esencial
para la vida. El pH de una solucin se define como el logaritmo de
base 10 inverso de la concentracin de H+ ([H+ ]), es decir, el
logaritmo negativo de [H+ ]. El pH del agua a 25C, en la cual los
iones de H+ y OH se encuentran en las mismas cantidades, es de 7.0
(fig. 1-2). Por cada unidad de pH por debajo de 7.0, la concentra-
cin de [H+ ] se incrementa 10 veces; por cada unidad de pH por
arriba de 7.0, disminuye 10 veces. El plasma de los individuos
sanos tiene un pH ligeramente alcalino, que se mantiene en un
margen estrecho de 7.35 a 7.45. Por el contrario, el pH gstrico
puede ser bastante cido (en el orden de 2.0) y las secreciones
pancreticas suelen ser muy alcalinas (con pH cercano a 8.0). La
actividad enzimtica y la estructura protenica con frecuencia son
sensibles al pH y en cualquier compartimiento corporal o celular la
conservacin del pH permite la eficiencia mxima de enzimas y
protenas. Las molculas que actan como donadores de H+ en las so-
luciones se consideran cidas, en tanto que aquellas que tien- den a
eliminar H+ de las soluciones se consideran alcalinas. Los cidos
fuertes (p. ej., HCl) o bases fuertes (p. ej., NaOH) se disocian
por completo en el agua y por lo tanto pueden cam- biar ms la
concentracin de [H+ ]en solucin. En compuestos fisiolgicos, la
mayor parte de los cidos o bases se consideran dbiles, es decir,
contribuyen con relativamente pocos H+ o eliminan pocos H+ de la
solucin. El pH corporal se estabiliza por la capacidad
amortiguadora de los lquidos corporales. Un amortiguador es una
sustancia que tiene la capacidad de enlazar o liberar H+ en una
solucin, con lo que se mantie- ne el pH relativamente constante
pese a la adicin de canti- dades considerables de compuestos cidos
o bsicos. Existe un gran nmero de amortiguadores que actan en los
lqui- dos biolgicos en un momento dado. Todos los compuestos
amortiguadores acoplados en una solucin homognea se en- cuentran en
equilibrio con la misma concentracin de iones hidrgeno, lo que se
conoce como principio isohdrico. Una consecuencia de este principio
es que al analizar un sistema amortiguador aislado, se puede
comprender en gran medida 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 101 102
103 104 105 106 107 108 109 1010 1011 1012 1013 1014 pH
Concentracin de H+ (mol/L) CIDOALCALINO Agua pura, [H+] = 107 mol/L
FIGURA 12 Concentracin de protones y pH. Se muestra la con-
centracin relativa de protones (H+ ) para las soluciones en
comparacin con una escala de pH. (Tomada de Alberts B et al:
Molecular Biology of the Cell, 4th ed. Garland Science, 2002.)
9. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 5 nmero de partculas en la solucin por unidad de
volumen. Por esta razn, la concentracin de partculas con actividad
os- mtica suele ser expresada en trminos de osmoles. Un osmol (osm)
equivale al peso molecular en gramos de una sustancia dividida
entre el nmero de partculas en movimiento libre que cada molcula
libera a la solucin. Para las soluciones biolgi- cas, ms a menudo
se utilizan los miliosmoles (mosm; 1/1 000 de 1 osm). Si el soluto
es un compuesto no ionizante, como la gluco- sa, la presin osmtica
es una funcin del nmero de mol- culas de glucosa presentes. Si el
soluto se ioniza y forma una solucin ideal, cada ion es una
partcula con actividad osm- tica. Por ejemplo, el NaCl podra
disociarse en iones de Na+ y Cl , de forma que cada mol en la
solucin proporcionara 2 osm. Un mol de Na2 SO4 se disociara en Na+
, Na+ y SO4 2 originando 3 osm. Sin embargo, los lquidos corporales
no son soluciones ideales, y aunque la disociacin de los
electrlitos fuertes suele ser completa, el nmero de partculas
libres que ejercen un efecto osmtico es reducido a causa de las
interac- ciones entre los iones. Por tanto, la capacidad osmtica
est determinada ms por la concentracin eficaz (actividad) que por
el nmero de equivalentes de un electrlito en una solu- cin. Esto
explica, por ejemplo, que 1 mmol de NaCl por litro en los lquidos
corporales contribuya con un poco menos de 2 mosm de partculas con
actividad osmtica por litro. Mientras ms concentrada sea la
solucin, mayor ser la diferencia para ser una solucin ideal. La
concentracin osmolal de una sustancia en un lquido se mide por el
grado en el cual disminuye el punto de congelacin, en donde 1 mol
de una solucin ideal disminuye el punto de congelacin 1.86C. El
nmero de miliosmoles por litro en una solucin equivale a una
disminucin del punto de congelacin dividido entre 0.00186. La
osmolaridad es el nmero de osmo- les por litro de solucin (p. ej.,
plasma), en tanto que la osmo- lalidad es el nmero de osmoles por
kilogramo de solvente. Por tanto, la osmolaridad se ve afectada por
el volumen de diversos solutos en la solucin y por la temperatura,
en tanto que la os- molalidad no se afecta. Las sustancias con
actividad osmtica en el cuerpo se disuelven en agua y la densidad
de sta es de 1, de forma que las concentraciones osmolales pueden
expresar- se en trminos de osmoles por litro (osm/L) de agua. En
esta (molculas o tomos) de una sustancia disueltas en un solvente
se encuentran en movimiento aleatorio continuo. Una partcula tiene
la misma posibilidad de desplazarse hacia el interior o al exterior
del rea en la cual se encuentra en altas concentraciones. No
obstante, como hay ms partculas en el rea de alta concen- tracin,
el nmero total de partculas que se desplazan a reas de baja
concentracin es mayor; es decir, existe un flujo neto de partculas
de soluto de las reas de alta concentracin a las de baja
concentracin. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de
difusin es proporcional al cuadrado de la distancia de difu- sin.
La magnitud de la tendencia de difusin de una regin a otra es
directamente proporcional al rea a travs de la cual ten- dr lugar
la difusin y al gradiente de concentracin o gradiente qumico, el
cual es la diferencia de la concentracin de la sustan- cia que se
difunde dividida entre el grosor de la capa a travs de la cual
ocurre la difusin (ley de difusin de Fick). As, J = DA c x en donde
J es el cociente neto de difusin, D es el coeficiente de difusin, A
es el rea y c/x es el gradiente de concentracin. El signo negativo
indica la direccin de la difusin. Cuando se considera el movimiento
de molculas de mayor a menor concen- tracin, c/x es negativo, as
multiplicando por DA da un va- lor positivo. Las permeabilidades de
los lmites a travs de la cual ocurre la difusin en el cuerpo varan,
pero la difusin es an una fuerza importante que afecta la
distribucin de agua y solutos. SMOSIS Cuando una sustancia se
disuelve en agua, la concentracin de molculas de agua en la solucin
es inferior a la que se encuentra en el agua pura, porque la adicin
de soluto ocasiona que dicha solucin ocupe un mayor volumen en
comparacin con el agua sola. Si la solucin se coloca en un lado de
una membrana que es permeable al agua pero no al soluto, y se
coloca un volumen igual de agua del otro lado, las molculas de agua
se difunden hacia un menor gradiente de concentracin (qumico) a la
solucin (fig. 1-3). Este proceso se denomina smosis y consiste en
la difusin de molculas de solvente hacia la regin en la cual hay
concen- traciones ms elevadas del soluto para el cual la membrana
es impermeable. Este es un importante factor en los procesos fi-
siolgicos. La tendencia para el desplazamiento de molculas de
solvente a la regin con mayor concentracin de solutos puede
evitarse al aplicar presin a la solucin ms concentrada. La pre- sin
necesaria para evitar la migracin de solvente es la presin osmtica
de la solucin. La presin osmtica (al igual que la disminucin de la
presin del vapor, la disminucin del punto de congelacin y la eleva-
cin del punto de ebullicin) depende del nmero ms que del tipo de
partculas en una solucin; esto constituye una propie- dad
coligativa fundamental de las soluciones. En una solucin ideal la
presin osmtica (P) se relaciona con la temperatura y el volumen en
la misma forma que la presin de un gas: P = nRT V donde n es el
nmero de partculas, R es la constante del gas, T es la temperatura
absoluta y V es el volumen. Si T se mantiene constante, es claro
que la presin osmtica es proporcional al Membrana semipermeable
Presin FIGURA 13 Diagrama que representa la smosis. Las molculas de
agua se representan con crculos claros, las molculas de soluto, con
crculos oscuros. En el diagrama del lado izquierdo, se coloca agua
en un lado de la membrana permeable a ella, pero no al soluto, y se
agrega un volumen igual de solucin de soluto en el otro lado. Las
molculas de agua se desplazan siguiendo su gradiente de
concentracin (qumico) hacia la solucin y, como se muestra en el
diagrama del lado derecho, se incrementa el volumen de la solucin.
Como lo indica la flecha del lado derecho, la presin osmtica es
aquella que debera aplicarse para evitar el desplazamiento de las
molculas de agua.
10. 6 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica DIFUSIN NO INICA Algunos cidos y bases dbiles son muy
solubles en la membra- na celular en su forma no disociada,
mientras que no pueden atravesar la membrana en su forma con carga
(es decir, en la forma disociada). En consecuencia, si las molculas
de una sus- tancia no disociada se difunden de uno a otro lado de
la mem- brana y despus se disocian, hay un movimiento neto
apreciable de la sustancia no disociada de un lado de la membrana
al otro. Este fenmeno se conoce como difusin no inica. EFECTO DE
DONNAN Cuando un ion en un lado de la membrana no se puede difundir
a travs de la misma, la distribucin de otros iones para los cua-
les la membrana es permeable se ve afectada en una forma pre-
decible. Por ejemplo, la carga negativa de un anin no difusible
dificulta la difusin de cationes difusibles y favorece la difusin
de aniones difusibles. Considrese la siguiente situacin, X Y m K+
K+ Cl Cl Prot obra, se consideran las concentraciones osmolales ms
que las osmolares, y la osmolalidad se expresa en trminos de
milios- moles por litro (de agua). Obsrvese que aunque una solucin
homognea contenga partculas con actividad osmtica y pueda decirse
que tiene pre- sin osmtica, slo puede ejercer una presin osmtica
cuan- do se encuentra en contacto con otra solucin a travs de una
membrana permeable al solvente pero no al soluto. CONCENTRACIN
OSMOLAL DEL PLASMA: TONICIDAD El punto de congelacin del plasma
humano normal es en promedio 0.54C, lo que corresponde a una
concentracin osmolal en el plasma de 290 mosm/L. Esto equivale a
una pre- sin osmtica en comparacin con el agua pura de 7.3 atm.
Puede esperarse que la osmolalidad sea mayor que esta cifra, porque
la suma de todos los equivalentes de cationes y aniones en el
plasma es mayor de 300. Esta cifra no es tan alta porque el plasma
no es una solucin ideal, y las interacciones inicas reducen el
nmero de partculas libres para ejercer el efecto osmtico. Con
excepcin de los casos en los que ha habido tiempo insuficiente
despus de un cambio sbito en la compo- sicin para que ocurra el
equilibrio, todos los compartimien- tos hdricos del cuerpo se
encuentran en equilibrio osmtico (o muy cerca del mismo). El trmino
tonicidad se utiliza para describir la osmolalidad de una solucin
con respecto al plas- ma. Las soluciones que tienen la misma
osmolalidad que el plasma se denominan isotnicas; aquellas con
mayor osmo- lalidad se denominan hipertnicas en tanto que aquellas
con menores cifras de osmolalidad son hipotnicas. Todas las so-
luciones que al inicio son isoosmticas con el plasma (es decir,
todas aquellas que tienen la misma presin osmtica o depre- sin del
punto de congelamiento que el plasma) permanece- ran isotnicas de
no ser por el hecho de que algunos solutos se difunden hacia las
clulas y otros se metabolizan. As, una solucin salina al 0.9%
permanece isotnica porque no existe desplazamiento neto de
partculas con actividad osmtica de la solucin hacia las clulas, y
las partculas no se metabolizan. Por otra parte, una solucin
glucosada al 5% es isotnica al momento en el que se administra por
va intravenosa, pero la glucosa sufre metabolismo, de forma que el
efecto neto es la aplicacin de una solucin hipotnica. Es importante
notar las contribuciones relativas de diversos componentes del
plasma a la concentracin osmolal total del plasma. De los 290 mosm
presentes en cada litro de plasma nor- mal, casi 20 mosm
corresponden a Na+ y aniones acompaan- tes, sobre todo Cl y HCO 3 .
Otros cationes y aniones contribu- yen relativamente poco. Aunque
la concentracin de protenas plasmticas es muy alta cuando se
expresa en g/L, por lo comn contribuyen con menos de 2 mosm/L por
sus elevados pesos moleculares. Los principales solutos no
electrolticos del plasma son glucosa y urea, que en condiciones
habituales se encuentran en equilibrio con las clulas. Su
participacin con la osmolalidad suele ser cercana a 5 mosm/L pero
puede ser mucho mayor en estados de hiperglucemia o uremia. La
osmolalidad plasmtica total es importante para valorar la
deshidratacin, hidratacin excesiva y otras anomalas de lquidos y
electrlitos (recuadro clnico 1-1). Osmolalidad plasmtica y
enfermedad A diferencia de las clulas vegetales, que tienen paredes
celula- res rgidas, las membranas celulares de animales son
flexibles. Por tanto, las clulas animales se expanden cuando se
exponen a un lquido extracelular hipotnico y reducen su tamao cuan-
do se exponen a lquido extracelular hipertnico. Las clulas
contienen conductos inicos y bombas que pueden ser acti- vadas por
cambios moderados en la osmolalidad; sin embargo pueden ser
superadas bajo ciertas situaciones patolgicas. La hiperosmolalidad
puede causar coma hiperosmolar. Por la parti- cipacin predominante
de los principales solutos y la desviacin que tiene el plasma con
respecto a una solucin ideal, es posible aproximar en trminos
generales la osmolalidad plasmtica con una variante de unos mosm/L
al utilizar la siguiente frmula, en la cual las constantes
convierten las unidades clnicas a mmol de soluto por litro:
Osmolalidad (mosm/L) = 2 [Na+ ] (meq/L) + 0.055 [glucosa] (mg/100
ml) + 0.36[BUN] (mg/100 ml) El BUN es el nitrgeno ureico sanguneo.
La frmula tambin es til para detectar concentraciones anormalmente
elevadas de otros solutos. Una osmolaridad plasmtica observada
(medida por disminucin del punto de congelacin) que excede en gran
medida el valor predicho con esta frmula probablemente in- dica la
presencia de sustancias extraas como etanol, manitol (en ocasiones
administrado para reducir osmticamente el vo- lumen de las clulas
con edema) o venenos como etilenglicol o metanol (componentes del
anticongelante para automviles). RECUADRO CLNICO 1-1
11. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 7 de equilibrio entre la entrada y la salida de Cl
. Se denomina po- tencial de equilibrio al potencial de membrana en
el cual existe este equilibrio. Su magnitud puede calcularse con la
ecuacin de Nernst en la siguiente forma: ECl = RT ln [Clo ] FZCl
[Cli ] en donde ECl = potencial de equilibrio para Cl R = constante
de gas T = temperatura absoluta F = faradio (nmero de culombios por
mol de carga) ZCl = valencia de Cl (1) [ClO ] = concentracin de Cl
fuera de la clula [Cli ] = concentracin de Cl en el interior de la
clula La conversin del logaritmo natural al logaritmo de base 10 y
la sustitucin de algunas de las constantes con valores num- ricos
da origen a la siguiente ecuacin: ECl = 61.5 log [Cli ] a 37C [Clo
] Ntese que al convertir a la expresin simplificada el cociente de
la concentracin se invirti porque se elimin la valencia 1 de Cl de
la expresin. El potencial de equilibrio para Cl (ECl ), calculado a
partir de los valores estndar que se presentan en el cuadro 1-1, es
de 70 mV, un valor idntico al potencial de membrana medido en
reposo (70 mV). Por tanto, no se necesitan fuerzas adicionales a
las representadas por los gradientes qumico y elctrico para
explicar la distribucin de Cl a travs de la membrana. Puede
calcularse un potencial de equilibrio similar para K+ (EK ): EK =
RT ln [Ko +] = 61.5log [Ko +] a 37C FZK [Ki +] [Ki +] donde EK =
potencial de equilibrio para K+ ZK = valencia de K+ (+1) [KO + ] =
concentracin de K+ fuera de la clula [Ki + ] = concentracin de K+
en el interior de la clula R, T y F igual que en la ecuacin
anterior En este caso, el gradiente de concentracin se dirige hacia
afuera y el gradiente elctrico hacia el interior de la clula. En
las neuronas motoras espinales de los mamferos, el EK es de 90 mV
(cuadro 1-1). Como el potencial de membrana en reposo es 70 mV, hay
ms de K+ en las neuronas de lo que puede explicar- se por los
gradientes elctricos y qumicos. La situacin para el Na+ es muy
diferente a la del K+ y el Cl . La direccin del gradiente qumico de
Na+ es hacia el interior de la clula, el rea donde se encuentra en
menor concentracin, y el gradiente elctrico sigue la misma
direccin. El valor de ENa es de +60 mV (cuadro 1-1). Debido a que
EK y ENa no son iguales en la cual la membrana (m) entre los
compartimientos X y Y es impermeable a las protenas con carga (Prot
) pero es permea- ble a K+ y Cl . Asumiendo que la concentracin de
aniones y cationes a ambos lados de la membrana sea igual al
inicio. Cl se difunde siguiendo su gradiente de concentracin de Y a
X, en tanto que K+ se desplaza con el Cl de carga negativa porque
posee la carga opuesta. Por tanto [K+ x ] > [K+ y ] Adems, [K+
x] + [Cl x] + [Prot x] > [K+ y] + [Cl y] esto es, se encuentran
ms partculas con actividad osmtica en el lado X que en el lado Y.
Donnan y Gibbs mostraron que en presencia de un ion no difusible,
los iones difusibles se distribuyen de forma tal que el equilibrio
entre sus concentraciones sea igual: [K+ x] = [Cl y] [K+ y] [Cl x]
Despejando, [K+ x] + [Cl x] = [K+ y] + [Cl y] Esto se conoce como
ecuacin de Gibbs-Donnan, la cual se aplica para cualquier par de
cationes y aniones de la misma va- lencia. El efecto de Donnan
sobre la distribucin de iones tiene tres efectos en el cuerpo que
se mencionan a continuacin y se revi- san ms adelante. En primer
lugar, por la presencia de protenas con carga (Prot ) en las
clulas, hay ms partculas con actividad osmtica en las clulas que en
el lquido intersticial, y como las clulas animales tienen paredes
celulares flexibles, la smosis podra favorecer su hinchazn y
eventual ruptura si no fuera porque la Na, K ATPasa bombea iones de
vuelta hacia el exte- rior de la clula. De esta manera, el volumen
y la presin normal de la clula dependen de la Na, K ATPasa. En
segundo lugar, como en condiciones de equilibrio la distribucin de
los iones que pasan a travs de la membrana (m en el ejemplo
utilizado) es asimtrica, existe una diferencia elctrica a ambos
lados de la membrana cuya magnitud puede determinarse por medio de
la ecuacin de Nernst. En el ejemplo mostrado, el lado X tendr carga
negativa con respecto al lado Y. Las cargas se alinean a lo largo
de la membrana, con el gradiente de concentracin para Cl
exactamente equilibrado por el gradiente elctrico dirigido de
manera opuesta y lo mismo ocurre para el K+ . En tercer lu- gar,
como hay ms protenas en el plasma que en el lquido in- tersticial,
hay un efecto de Donnan sobre el desplazamiento de iones a travs de
la pared capilar. FUERZAS QUE ACTAN SOBRE LOS IONES Las fuerzas que
actan a travs de la membrana celular sobre cada ion pueden
analizarse por medios matemticos. Los iones cloruro (Cl ) estn
presentes en mayores concentraciones en el lquido extracelular que
en el interior de la clula, y tienden a di- fundirse siguiendo su
gradiente de concentracin hacia el inte- rior de la clula. El
interior de la clula es negativo con respecto al exterior, y los
iones cloruro son desplazados hacia fuera de las clulas siguiendo
su gradiente elctrico. Se alcanza un estado
12. 8 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica orgnicos son de alta energa. Muchos, por ejemplo el de la
glu- cosa-6-fosfato son enlaces de baja energa cuya hidrlisis pro-
duce 2 a 3 kcal/mol. Algunos de los intermediarios formados en el
metabolismo de carbohidratos son fosfatos de alta energa, pero el
compuesto de fosfatos de alta energa ms importan- te es el
trifosfato de adenosina (ATP). Esta molcula ubicua (fig. 1-4) es el
almacn energtico del cuerpo. Con su hidrlisis a difosfato de
adenosina (ATP) libera energa directamente a procesos tales como la
contraccin muscular, el transporte ac- tivo y la sntesis de muchos
compuestos qumicos. La prdida de otro fosfato para formar
monofosfato de adenosina (AMP) libera ms energa. Otro grupo de
compuestos de alta energa son los tioste- res, derivados aclicos de
mercaptanos. La coenzima A (CoA) es un mercaptano ampliamente
distribuido que contiene ade- nina, ribosa, cido pantotnico y
tioetanolamina (fig. 1-5). La CoA reducida (que suele abreviarse
HSCoA) reacciona con grupos acilo (RCO) para dar origen a derivados
RCOS CoA. Uno de los principales ejemplos es la reaccin de HSCoA
con el cido actico para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA), un
compuesto de importancia fundamental en el metabolismo intermedio.
La acetilcoenzima A contiene cantidades de ener- ga mucho mayores
que el cido actico, y por tanto se combi- na fcilmente con
sustancias en reacciones que de otra forma necesitaran energa
externa.Por lo tanto, a menudo se conoce a la acetil-CoA como
acetato activo. Desde el punto de vista energtico, la formacin de 1
mol de cualquier compuesto con acil-CoA equivale a la formacin de 1
mol de ATP. OXIDACIN BIOLGICA La oxidacin es la combinacin de una
sustancia con O2 , o la prdida de hidrgeno, o bien de electrones.
El proceso in- verso se denomina reduccin. Las reacciones de
oxidacin biolgica son catalizadas por enzimas especficas. Los
cofac- tores (iones simples) o las coenzimas (sustancias orgnicas
no al potencial de membrana, se esperara que la clula gradual-
mente ganara Na+ y perdiera K+ si solamente las fuerzas qumi- cas y
elctricas actuaran a travs de la membrana. Sin embargo, la
concentracin intracelular de Na+ y K+ permanece constante por la
accin de la Na, K ATPasa que transporta en forma activa Na+ hacia
el exterior de la clula y K+ hacia el interior de la mis- ma (en
contra de su respectivo gradiente electroqumico). ORIGEN DEL
POTENCIAL DE MEMBRANA La distribucin de iones a travs de la
membrana celular y la na- turaleza de esta membrana explican el
potencial de membrana. El gradiente de concentracin para el K+
facilita su desplaza- miento hacia afuera de la clula a travs de
los conductos de K+ , pero su gradiente elctrico sigue la direccin
opuesta (hacia el interior de la clula). En consecuencia, se
alcanza un equilibrio en el cual la tendencia del K+ para
desplazarse al exterior de la clula se equilibra por su tendencia a
desplazarse al interior de la misma, y en dicho equilibrio hay un
ligero exceso de cationes fuera de la clula y de aniones en el
interior. Esta situacin se mantiene por la accin de la Na, K
ATPasa, que utiliza la ener- ga obtenida del ATP para bombear K+ de
regreso al interior de la clula y mantiene la concentracin
intracelular de Na+ baja. La Na, K ATPasa desplaza tres molculas de
Na+ fuera de la clula por cada dos de K+ que entran, y por tanto
tambin contribuye al potencial de membrana, lo que se conoce como
bomba electrgena. Cabe resaltar que el nmero de iones que
participan en el potencial de membrana es una fraccin mnima del
nmero total presente y que las concentraciones totales de iones
positivos y negativos son iguales en cualquier sitio, excep- to a
lo largo de la membrana. PRODUCCIN DE ENERGA TRANSFERENCIA DE
ENERGA La energa se almacena en enlaces entre los residuos de cido
fosfrico y ciertos compuestos orgnicos. Debido a que la ener- ga de
formacin de enlaces en algunos de estos fosfatos es par-
ticularmente elevada, se liberan cantidades de energa relativa-
mente grandes (10 a 12 kcal/mol) cuando se hidroliza el enlace. Los
compuestos que contienen dichas uniones se denominan compuestos de
fosfato de alta energa. No todos los fosfatos NH2 N N C O N N HO OH
CH2 C HH H HO Adenina Ribosa P O O O P O O P O O O O Monofosfato 5'
de adenosina (AMP) Difosfato 5' de adenosina (ADP) Trifosfato 5' de
adenosina (ATP) FIGURA 14 Derivados de adenosina ricos en energa.
El trifos- fato de adenosina se degrada hasta su base de purina y
carbohidrato (lado derecho) y en sus derivados de fosfato ricos en
energa (en la parte inferior). (Reproducida con autorizacin de
Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGrawHill, 2003.)
CUADRO 11 Concentracin de algunos iones en el interior y en el
exterior de neuronas motoras espinales de mamferos Concentracin
(mmol/L de H2 O) Ion Interior de la clula Exterior de la clula
Potencial de equilibrio (mV) NA+ 15.0 150.0 +60 K+ 150.0 5.5 90 Cl
9.0 125.0 70 Potencial de membrana en reposo = 70 mV.
13. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 9 protena-citocromo, reoxidando al NAD+ y al NADP+
. El dinu- cletido de flavina y adenina (FAD) se forma cuando se
fosforila la riboflavina formando mononucletido de flavina (FMN),
el cual ms tarde se combina con AMP dando origen al dinucleti- do.
FAD puede aceptar hidrgenos en una forma similar dando origen a sus
derivados hidrogenados (FADH) y dihidrogenados (FADH2 ). El sistema
de flavoprotena-citocromo es una cadena de enzi- mas que transfiere
molculas de hidrgeno al oxgeno, con lo cual se produce agua. Este
proceso ocurre en la mitocondria. Cada en- zima en la cadena es
sometida a reduccin y ms tarde se reoxidan conforme el hidrgeno es
transferido a lo largo de la cadena. Cada una de las enzimas es una
protena con un grupo no protenico protenicas) son sustancias
accesorias que suelen actuar como transportadores para los
productos de la reaccin. A diferen- cia de las enzimas, las
coenzimas pueden catalizar diversas reacciones. Varias coenzimas
actan como aceptores de hidrgeno. Una forma comn de oxidacin
biolgica es la eliminacin de hidr- geno de los grupos ROH, dando
origen a R=O. En dichas reac- ciones de deshidrogenizacin, el
dinucletido de nicotinamida y adenina (NAD+ ) y el fosfato de
dinucletido de dihidronico- tinamida y adenina (NADP+ ) captan
hidrgeno, dando origen a dinucletido de dihidronicotinamida y
adenina (NADH) y fosfato dinucletido de dihidronicotinamida y
adenina (NADPH) (fig. 1-6). El hidrgeno se transfiere entonces al
sistema de flavo- NH2 N N O OH CH2 HH H H Adenina Ribosa 3 fosfato
P O O O O P O O O Pirofosfato Coenzima A P O O O O CH2 C H3C H3C CH
OH H N CH2 CH2 H N CH2 CH2 SH TioetanolaminaAlanina cido pantotnico
OH +R CoAHS CoAC SR HOH O +C O C O C O N N NH2 N N CONH2 CONH2 +N H
R N+ N N CH2O OCH2 H H H H H H H OH* HO OH OH OH P O OH O P O O O +
R'H2 CONH2 H H R N + H+ + R' Adenina Ribosa Ribosa
NicotinamidaDifosfato Coenzima oxidada Coenzima reducida FIGURA 15
Coenzima A (CoA) y sus derivados. Lado izquierdo: frmula de la
coenzima A reducida (HS-CoA) con sus componentes resaltados. Lado
derecho: frmula para la reaccin de CoA con compuestos de
importancia biolgica para formar tiosteres. R, resto de la molcula.
FIGURA 16 Estructura de las molculas importantes en las reacciones
de oxidacin y reduccin para producir energa. Arriba: frmula del
dinucletido de nicotinamida y adenina oxidado (NAD+ ). El fosfato
de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADP+ ) tiene un grupo
fosfato adicional que se ubica en el sitio marcado con el
asterisco. Abajo: reaccin por la cual NAD+ y NADP+ se reducen para
formar NADH y NADPH. R, resto de la molcula; R, donador de
hidrgeno.
14. 10 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica pirimidinas tienen estructuras anulares (fig. 1-8). Estas es-
tructuras se unen a la ribosa o a la 2-desoxirribosa para com-
pletar el nuclesido. Cuando se aade un fosfato inorgnico al
nuclesido se forma un nucletido. Los nuclesidos y nucleti- dos
forman la estructura bsica para el RNA y el DNA, as como para
diversas coenzimas y molculas reguladoras (p. ej., NAD+ , NADP+ y
ATP) de importancia fisiolgica (cuadro 1-2). Los cidos nucleicos de
la dieta se digieren y se absorben las purinas y pirimidinas que
contienen, pero la mayor parte de las purinas y pirimidinas se
sintetiza a partir de aminocidos, sobre todo en el hgado. Despus se
sintetizan los nucletidos, RNA y DNA. El RNA se encuentra en
equilibrio dinmico con el conjunto de aminocidos, pero el DNA, una
vez formado, es estable desde el punto de vista metablico durante
toda la vida. Las purinas y pirimidinas liberadas por la degradacin
de nucletidos pueden reutilizarse o catabolizarse. Pequeas
cantidades se excretan sin cambios en la orina. Las pirimidinas son
catabolizadas a aminocidos , alani- na y aminoisobutirato . Estos
aminocidos tienen su gru- po amino en el carbn , antes que el carbn
tpico de los aminocidos con actividad fisiolgica. El
aminoisobutirato es un producto de la degradacin de la timina, y
puede emplearse como medida del recambio de DNA. Los aminocidos se
de- gradan hasta CO2 y NH3 . El cido rico se forma por el
catabolismo de las purinas y por sntesis directa a partir de
pirofosfato de 5-fosforribosil (5-PRPP) y glutamina (fig. 1-9). En
los humanos, el cido rico se excreta a travs de la orina, pero en
otros mamferos el cido rico sufre oxidacin adicional a alantona
antes de su excre- cin. La concentracin normal de cido rico en los
humanos es de casi 4 mg/100 ml (0.24 mmol/L). En el rin, el cido
rico se filtra, reabsorbe y secreta. En condiciones normales, 98%
del cido rico filtrado se reabsorbe y el restante 2% constituye
casi 20% de la cantidad total excretada. El restante 80% proviene
de secrecin tubular. La excrecin de cido rico con un rgimen
alimentario sin purinas es de casi 0.5 g/24 h y en el caso de una
dieta regular es de 1 g/24 h. El exceso de cido rico en sangre u
orina es caracterstico de la gota (recuadro clnico 1-2). unido. La
enzima final en la cadena es la oxidasa de citocromo c, que
transfiere hidrgenos al O2 formando H2 O. Contiene dos tomos de Fe
y tres de Cu y tiene 13 subunidades. El proceso principal por el
cual se forma ATP en el cuer- po es la fosforilacin oxidativa. Este
proceso utiliza la energa proveniente del gradiente de protones a
travs de la membrana mitocondrial para producir enlaces de alta
energa de ATP y se resume en la figura 1-7. Noventa por ciento del
consumo de oxgeno en estado basal es mitocondrial, 80% del cual se
acopla a la sntesis de ATP. Casi 27% del ATP se emplea en la
sntesis de protenas, y 24% lo utiliza la Na, K ATPasa, 9% se gasta
en la gluconeognesis, 6% lo usa la Ca2+ ATPasa, 5% la ATPasa de
miosina y 3% se emplea en la sntesis de urea. BLOQUES MOLECULARES
FUNDAMENTALES NUCLESIDOS, NUCLETIDOS Y CIDOS NUCLEICOS Los
nuclesidos contienen un carbohidrato unido a una base con nitrgeno.
Las bases de importancia fisiolgica, purinas y Membrana externa
Membrana interna H+ ATP ADP N N NN C C C CH C H H H 1 2 3 4 2 1 6 6
5 N C C C C H H H 3 4 5 7 8 9 Ncleo de purina Ncleo de pirimidina
Adenina: 6-amino purina Guanina: 1-amino-6-oxipurina Hipoxantina:
6-oxipurina Xantina: 2,6-dioxipurina Citosina:
4-amino-2-oxipirimidina Uracilo: 2,4-dioxipirimidina Timina:
5-metil-2,4-dioxipirimidina N FIGURA 17 Diagrama simplificado de
transporte de protones a travs de las lminas interna y externa de
la membrana mito- condrial interna. El sistema de transporte de
electrones (sistema de flavoprotena-citocromo) ayuda a crear el
desplazamiento de H+ desde la lmina interna a la lmina externa. El
regreso de los protones siguien- do su gradiente de concentracin
produce ATP. FIGURA 18 Principales purinas y pirimidinas de
importancia fisiolgica. Las estructuras bsicas de la purina y
pirimidinas se mues- tran cerca de las molculas representativas de
cada grupo. Las oxipuri- nas y oxipirimidinas pueden formar
derivados enlicos (hidroxipurinas e hidroxipirimidinas) por la
migracin de hidrgeno a los sustitutos de oxgeno. CUADRO 12
Compuestos que contienen purinas y pirimidinas Tipo de compuesto
Componentes Nuclesido Purina o pirimidinas ms ribosa o
2-desoxirribosa Nucletido (mononucletido) Nuclesido ms residuos de
cido fosfrico cido nucleico Muchos nucletidos que forman una
estructura de doble hlice de dos cadenas de polinucletidos
Nucleoprotenas cido nucleico ms una o ms protenas bsicas simples
Contiene ribosa cido ribonucleico (RNA) Contiene 2-desoxirribosa
cido desoxirribonucleico (DNA)
15. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 11 fraccionan en varios segmentos (exones)
separados por los seg- mentos que no se traducen (intrones). Cerca
del sitio de inicio de la transcripcin del gen existe un promotor,
que es el sitio en el cual se unen la polimerasa de RNA y sus
cofactores. A menudo incluyen la secuencia de
timidina-adenina-timidina- adenina (TATA) lo que da origen a la
secuencia TATA, la cual asegura que la transcripcin inicia en el
punto apropiado. Ms lejos, en la regin 5' se encuentran los
elementos reguladores que incluyen secuencias favorecedoras e
inhibidoras. Se estima que cada gen tiene en promedio cinco sitios
reguladores. Las secuencias reguladoras en ocasiones se encuentran
tambin en la regin del extremo 3'. Ocurre mutacin del gen cuando la
secuencia de bases en el DNA se altera de su secuencia original.
Dicha alteracin puede afectar la estructura protenica y
transmitirse a las clulas hijas despus de la divisin celular. Las
mutaciones puntuales son sustituciones de una sola base. Diversas
modi- ficaciones qumicas (p. ej., alquilacin, intercalacin de com-
puestos, o radiacin ionizante) pueden conducir a cambios en las
secuencias de DNA y a mutaciones. Se denomina genoma al grupo de
genes dentro de la expresin completa del DNA en un organismo. Una
indicacin de la complejidad del DNA es el tamao del genoma haploide
humano (la informacin gentica total); est constituido por 3 109
pares de bases que pueden codificar casi 30 000 genes. La
informacin gen- tica es el plano con las caractersticas heredables
de una clula DNA El cido desoxirribonucleico (DNA) se encuentra en
bacterias, en el ncleo de clulas eucariotas y en las mitocondrias.
Est formado por dos cadenas de nucletidos extremadamente lar- gas
que contienen las bases adenina (A), guanina (G), timina (T) y
citosina (C) (fig. 1-10). Las cadenas se mantienen uni- das por
puentes de hidrgeno entre las bases, con la unin de la adenina con
la timina y la guanina con la citosina. Esta asociacin estable
forma una estructura helicoidal doble (fig. 1-11). La estructura
helicoidal doble del DNA se compacta en la clula por la asociacin
con histonas y se compacta an ms en los cromosomas. Una clula
diploide humana contiene 46 cromosomas. La unidad fundamental del
DNA es un gen, el cual puede de- finirse como la secuencia de
nucletidos de DNA que contiene la informacin para la produccin de
una secuencia ordenada de aminocidos para dar origen a una cadena
polipeptdica. Las protenas codificadas por un gen nico pueden
dividirse ms tarde en varias protenas con actividad fisiolgica
diferente. Se est acumulando informacin a tasas aceleradas con
respecto a la estructura de los genes y de su regulacin. La
estructura bsica de un gen eucariota tpico se muestra en forma
esque- mtica en la figura 1-12. Est constituido por una tira de DNA
que incluye regiones codificadoras y no codificadoras. En las
clulas eucariotas, a diferencia de las procariotas, las porciones
de genes que dictan la formacin de protenas por lo general se C NH
C C HN CO N H O O OC cido rico (excretado en seres humanos) NH NH C
C H2N CO N H OC Alantona (excretado por otros mamferos) NH H
Guanosina 5-PRPP + Glutamina Hipoxantina Adenosina Xantinooxidasa
Xantinooxidasa Xantina FIGURA 19 Sntesis y degradacin de cido rico.
La adenosina se convierte en hipoxantina, que a su vez es
convertida a xantina y esta ltima es convertida a cido rico. Las
ltimas dos reacciones son catali- zadas por la xantinooxidasa. La
guanosina se convierte directamente en xantina, en tanto que 5-PRPP
y glutamina se convierten en cido rico. En algunos mamferos ocurre
una oxidacin adicional del cido rico para formar alantona. Gota La
gota es una enfermedad caracterizada por ataques recurren- tes de
artritis, depsitos de urato en articulaciones, riones y otros
tejidos y elevacin de las concentraciones de cido rico en sangre y
orina. La articulacin que est afectada con ms frecuencia al
principio es la primera articulacin metacarpo- falngica. Hay dos
formas de gota primaria. En la primera, se incrementa la produccin
de cido rico por diversas anomalas enzimticas. En la otra, hay un
dficit selectivo en el transporte tubular renal de cido rico. En la
gota secundaria, las concen- traciones de cido rico en los lquidos
corporales se incremen- tan como consecuencia de disminucin de la
excrecin o incre- mento en la produccin por algn otro proceso
patolgico. Por ejemplo, hay disminucin de la excrecin en pacientes
tratados con diurticos tiazdicos y en aquellos con enfermedad
renal. La produccin se incrementa en casos de leucemia y neumona
por el incremento de la destruccin de leucocitos ricos en cido
rico. El tratamiento de la gota se dirige al alivio de la artritis
aguda con frmacos como la colchicina o antiinflamatorios no
esteroi- deos y a la reduccin de las concentraciones de cido rico
en sangre. La colchicina no afecta el metabolismo de cido rico, y
al parecer alivia los ataques de gota al inhibir la fagocitosis de
cristales de cido rico por los leucocitos, un proceso que en cierta
forma produce los sntomas articulares. La fenilbutazo- na y el
probenecid inhiben la reabsorcin de cido rico en los tbulos
renales. El alopurinol inhibe directamente a la oxidasa de xantina
en la va de degradacin de las purinas, y es uno de los frmacos
utilizados para disminuir la produccin de cido rico. RECUADRO
CLNICO 1-2
16. 12 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica NH2 N N NN CH3 NH2 N N O O NH N O NH N NH2 O O Uracilo (slo
RNA) Fosfato Carbohidrato Nucletido Adenina (DNA y RNA) Guanina
(DNA y RNA) Citosina (DNA y RNA) Timina (slo DNA) O N HN NN O O O O
P O CH2 OO O O P O CH2 O O O O O P O CH2 O O O O O P O CH2 O O O O
O P O CH2 O A B N N O NH2 C O H C C OH H C H P H N O ONCH2 O
Fosfato Base (citosina) Carbohidrato (ribosa) Ribonucletido tpico
NH2 C O H C C OH H C H P H H O OCH2 O Fosfato Base (citosina)
Carbohidrato (desoxirribosa) Desoxirribonucletido tpico OH O O O
FIGURA 110 Estructura bsica de los nucletidos y de los cidos
nucleicos. A) En el lado izquierdo, se muestra el nucletido
citosina con desoxirribosa y en el lado derecho, con ribosa como su
carbohidrato principal. B) Las bases purina, adenina y guanina, se
unen una con otra o con pirimidinas como citosina, timina o uracilo
a travs de un esqueleto de fosfodister entre los radicales
2-desoxirribosilo unidos a bases nucleicas por enlaces
N-glucosdicos. Ntese que los esqueletos tienen polaridad (es decir,
direccin 5 y 3). La timina se encuentra slo en el DNA, en tanto que
en el RNA se encuentra el uracilo.
17. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 13 REPLICACIN: MITOSIS Y MEIOSIS Al momento de cada
divisin de las clulas somticas (mito- sis), se separan las dos
cadenas de DNA, cada una acta como plantilla para la sntesis de una
nueva cadena complementaria. La polimerasa de DNA cataliza esta
reaccin. Cada una de estas dobles hlices formadas de esta manera
van a cada una de las clulas hija, de forma que la cantidad de DNA
en cada clula hija es la misma que se encontraba en la clula
original. El ciclo vital de las clulas que inicia despus de la
mitosis est altamen- te regulado y se conoce como ciclo celular
(fig. 1-13). La fase G1 (o Gap 1) representa un periodo de
crecimiento celular y divide el final de la mitosis de la fase de
sntesis de DNA (fase S). Des- pus de la sntesis de DNA, la clula
entra en otro periodo de crecimiento, la fase G2 (o Gap 2). La
finalizacin de esta etapa se caracteriza por condensacin cromosmica
y el inicio de la mitosis (etapa M). En las clulas germinativas
ocurre divisin con reduccin (miosis) durante la maduracin. El
resultado neto es que cada uno del par de cromosomas termina en
cada una de las clulas germinativas maduras; en consecuencia, cada
una de estas clu- las contiene la mitad del material cromosmico que
se encuen- tra en la clula somtica. Por tanto, cuando un
espermatozoide se une con un vulo, el cigoto resultante tiene el
complemento de DNA completo, la mitad del cual proviene del padre y
la otra mitad de la madre. El trmino ploida en ocasiones se emplea
para referirse al nmero de cromosomas en las clulas. Las c- lulas
diploides normales en reposo son euploides y se transfor- man en
tetraploides justo antes de la divisin. La aneuploida es una
situacin en la cual una clula contiene otra cifra diferen- te al
nmero de cromosomas haploide o un mltiplo exacto del mismo, y este
trastorno es comn en las clulas cancerosas. RNA Las tiras de DNA de
doble hlice no se replican a s mismas, sino que actan como
plantillas para ser ocupadas por bases com- plementarias para la
formacin de cido ribonucleico (RNA) en el ncleo. El RNA difiere del
DNA porque es una molcula monocatenaria, tiene uracilo en lugar de
timina y su fraccin de carbohidrato es ribosa en lugar de
2-desoxirribosa (fig. 1-13). La produccin de RNA a partir de DNA se
denomina transcrip- cin. La transcripcin puede conducir a la
formacin de varios tipos de RNA lo que incluye: RNA mensajero
(mRNA), RNA de transferencia (tRNA), RNA ribosomal (rRNA), y otros
ti- pos de RNA. La transcripcin es catalizada por varias formas de
polimerasa de RNA. a su descendencia. Las protenas formadas a
partir del plano del DNA incluyen toda las enzimas, que a su vez
controlan el metabolismo celular. Cada clula somtica con ncleo
contiene el mensaje gen- tico completo, pese a que existe una gran
diferenciacin y es- pecializacin en las funciones de los diversos
tipos de clulas adultas. Slo pequeas partes del mensaje gentico se
transcri- ben normalmente. As, la informacin gentica por lo general
se mantiene reprimida. No obstante, los genes se ven sujetos a
control espacial y temporal. En primer lugar, bajo condicio- nes
fisiolgicas, la doble hlice requiere una interaccin muy regulada de
las protenas para descubrir la informacin gentica para la
replicacin, transcripcin o ambos. 2.0 nm 3.4 nm Surco menor Surco
mayor G C G G C C AT A A GC A A T T T T FIGURA 111 Estructura
bicatenaria del DNA. La estructura com- pacta tiene casi 2.0 nm de
grosor y 3.4 nm entre cada vuelta completa de la hlice que contiene
los surcos mayor y menor. Se mantiene la estructura de doble hlice
por la formacin de puentes de hidrgeno entre las purinas y
pirimidinas a travs de las tiras individuales de DNA. La adenina
(A) se une a la timina (T) y la citosina (C) se une a la guanina
(G). (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers
Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.) DNA 5' Regin reguladora
Regin promotora basal Sitio de inicio de la transcripcin 5' Regin
no codificadora Intrn Exn Exn Sitio de adicin Poli(A) 3' Regin no
codificadora 3'CAAT TATA AATAAA FIGURA 112 Diagrama de los
componentes de un gen eucariota tpico. La regin que produce los
intrones y exones est delimitada por regiones no codificadoras. La
regin 5 posee tramos de DNA que interactan con las protenas para
facilitar o inhibir la transcripcin. La regin 3 contiene un sitio
de adicin poli(A). (Modificada de Murray RK et al: Harpers
Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.)
18. 14 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica mRNA a partir de un pre-mRNA. Los intrones de algunos ge- nes
son eliminados por los empalmosomas, unidades comple- jas
constituidas por protenas y fragmentos pequeos de RNA. Otros
intrones son eliminados por autoempalme por el RNA que contienen. A
causa de los intrones y del empalme, puede formarse ms de un mRNA a
partir del mismo gen. La mayor parte de las formas de RNA en la
clula participa en la traduccin o sntesis de protenas. En la figura
1-15 se muestra un esquema sencillo de la transicin de la
transcripcin a la traduccin. En el citoplasma, los ribosomas
proporcionan una plantilla para el tRNA para suministrar aminocidos
espe- cficos a una cadena polipeptdica creciente basada en secuen-
cias especficas en el mRNA. Las molculas de mRNA son ms pequeas que
las molculas de DNA y cada una representa la transcripcin de un
segmento pequeo de la cadena de DNA. En la figura 1-14 se muestra
la transcripcin tpica de un mRNA. Cuando est activado en forma
apropiada, la transcrip- cin del gen en el pre-mRNA inicia en el
sitio caperuza (sitio cap) y termina casi 20 bases despus de la
secuencia AATAAA. La transcripcin de RNA est cubierta en el ncleo
por la adi- cin de trifosfato de 7-metilguanosina al extremo 5';
esta cubier- ta es necesaria para la unin apropiada al ribosoma. Se
aaden casi 100 bases de cola de poli(A) al segmento no traducido en
el extremo 3' para ayudar a mantener la estabilidad del mRNA. El
pre-mRNA formado por la cubierta y la adicin de la cola de poli(A)
es procesado por eliminacin de los intrones y una vez que se ha
completado la modificacin postranscripcional, el mRNA maduro se
desplaza al citoplasma. La modificacin postranscripcional del
pre-mRNA es un proceso regulado en el cual puede ocurrir empalme
diferencial para formar ms de un Mitosis G2 Crecimiento y actividad
finales antes de la mitosis S Replicacin de DNA Interfase Fase
mitsica G1 Replicacin de los centriolos Telofase Anafase Metafase
Profase Citocinesia FIGURA 113 Secuencia de eventos durante el
ciclo celular. Inmediatamente despus de la mitosis (M) la clula
entra en una fase de inactividad (G1) antes de la fase de sntesis
de DNA (S), una segunda fase de inactividad (G2) y de vuelta a la
mitosis. En conjunto, las fases G1, S y G2 se denominan interfase
(I).
19. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 15 AMINOCIDOS Y PROTENAS AMINOCIDOS En el cuadro
1-3 se presentan los aminocidos que constituyen las estructuras
bsicas de las protenas. Estos aminocidos a menudo se refieren por
sus abreviaturas de tres letras o de una sola letra. Varios
aminocidos de importancia, como la orniti- na, 5-hidroxitriptfano,
l-dopa, taurina y tiroxina (T4 ) se en- cuentran en el cuerpo pero
estn en las protenas. En animales superiores, los ismeros levgiros
(L) de los aminocidos son la nica forma natural que se encuentra en
las protenas. Los ismeros L de hormonas como la tiroxina son mucho
ms acti- vos que los ismeros dextrgiros (D). Los aminocidos pueden
presentar reacciones cidas, neutrales o alcalinas, lo cual de-
pende de las proporciones relativas de grupos cidos (COOH) o bsicos
(NH2 ) libres en la molcula. Algunos son amino- cidos esenciales
desde el punto de vista nutricional, es decir, deben obtenerse de
la dieta, porque no se pueden sintetizar en el organismo. La
arginina y la histidina deben proporcionarse a travs del rgimen
alimentario durante periodos de crecimien- to rpido o recuperacin
de enfermedades, por lo que se les conoce como aminocidos
esenciales condicionales. Los res- tantes son aminocidos no
esenciales pues se pueden sintetizar in vivo en cantidades
suficientes para satisfacer las necesidades metablicas. Poli(A)
Poli(A) Poli(A) Gen mRNA Pre- mRNA Procesamiento de RNA DNA en el
extremo Intrones Exones Cap (caperuza) Transcripcin DNA en el
extremo Traduccin FIGURA 114 Transcripcin de mRNA tpico. Se
muestran los pasos en la transcripcin de un gen tpico a mRNA. Cap,
sitio caperuza (sitio cap). (Modificada de Baxter JD: Principles of
endocrinology. En: Cecil Textbook of Medicine, 16th ed. Wyngaarden
JB, Smith LH Jr (editors). Saunders, 1982.) Con fines de
comparacin, las molculas de tRNA contienen 70 a 80 bases
nitrogenadas, en comparacin con cientos que hay en el mRNA y ms de
3 mil millones en el DNA. Modificacin despus de la transcripcin
Modificacin despus de la traduccin Traduccin DNA Separacin de
cadenas AminocidoAdenilato de tRNA Complejo de
tRNA-aminocido-adenilato A3 A2 A1 Cadena peptdica RNA mensajero
Tripletes que codifican A3 A4 A 2A4 A1 Ribosoma Enzima activadora
Tira de RNA formada a partir de una tira de DNA (transcripcin)
FIGURA 115 Esquema de la transcripcin a la traduccin. A partir de
la molcula de DNA, se produce RNA mensajero el cual se presenta al
ribosoma. Es en el ribosoma donde el tRNA cargado se iguala con sus
codones complementarios de mRNA para colocar el aminocido y
aumentar de tamao la cadena polipeptdica. El DNA y RNA se
representan como lneas con mltiples proyecciones cortas que
representan las bases individuales. Los cuadros pequeos marcados
con la letra A representan los aminocidos individuales.
20. 16 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica protenas. En esta obra las cadenas de aminocidos que con-
tienen dos a 10 residuos de aminocidos se denominan pp- tidos,
aquellas con ms de 10 pero menos de 100 residuos de aminocidos se
denominan polipptidos y las cadenas con 100 o ms se denominan
protenas. RESERVA DE AMINOCIDOS En el tubo digestivo se absorben
pequeas cantidades de pro- tenas y tambin algunos pptidos, la mayor
parte de las prote- nas se digiere y sus aminocidos constituyentes
se absorben. Las propias protenas corporales sufren hidrlisis
continua a aminocidos y se resintetizan. La tasa de recambio de
prote- nas endgenas promedia 80 a 100 g/da, y es ms intensa en la
mucosa intestinal y prcticamente nula en la colgena, una protena
estructural extracelular. Los aminocidos formados por
desdoblamiento protenico endgeno son idnticos a los derivados de
las protenas ingeridas. En conjunto forman la reserva de aminocidos
que satisface las necesidades corpo- rales (fig. 1-16). PROTENAS
Las protenas estn constituidas por grandes cantidades de aminocidos
unidos en cadenas por enlaces peptdicos que unen un grupo amino con
el grupo carboxlico de otro ami- nocido (figura 1-17). Adems,
algunas protenas contienen carbohidratos (glucoprotenas) y lpidos
(lipoprotenas). Las cadenas ms cortas de aminocidos se denominan
pptidos o polipptidos. No se han definido bien los lmites para de-
nominar a estas estructuras como pptidos, polipptidos o CUADRO 13
Aminocidos que se encuentran en las protenas* Aminocidos con
cadenas laterales alifticas Aminocidos con cadenas laterales cidas
o sus amidas Alanina (Ala, A) cido asprtico (Asp, D) Valina (Val,
V) Asparagina (Asn, N) Leucina (Leu, L) Glutamina (Gln, Q)
Isoleucina (Ile, I) cido glutmico (Glu, E) Aminocidos sustituidos
con hidroxilo cido carboxiglutmico b (Gla) Serina (Ser, S)
Aminocidos con cadenas laterales que contienen grupos bsicos
Treonina (Thr, T) Argininac (Arg, R) Aminocidos que contienen
azufre Lisina (Lys, K) Cistena (Cys, C) Hidroxilisinab (Hyl)
Metionina (Met, M) Histidinac (His, H) Selenocistenaa Iminocidos
(contienen grupos imino, pero no grupos amino) Aminocidos con
cadenas laterales con anillos aromticos Prolina (Pro, P)
Fenilalanina (Phe, F) 4-hidroxiprolinab (Hyp) Tirosina (Tyr, Y)
3-hidroxiprolinab Triptfano (Trp, W) *Los marcados en negritas son
aminocidos esenciales. Las abreviaturas generalmente aceptadas, de
tres letras y de una letra para los aminocidos se muestran en
parntesis. a La selenocistena es un aminocido poco comn en el cual
el azufre de la cistena se sustituye por selenio. El codn UGA suele
ser el codn de interrupcin, pero en ciertas situaciones codifica
selenocistena. b No hay tRNA para estos cuatro aminocidos; se
forman por modificacin despus de la traduccin del aminocido
correspondiente no modificado en el enlace peptdico . Hay tRNA para
la selenocistena y los 20 aminocidos restantes, y se incorporan en
pptidos y protenas bajo control gentico directo. c La arginina e
histidina en ocasiones se denominan aminocidos condicionalmente
esenciales ; no son necesarios para la conservacin del equilibrio
de nitrgeno, pero son nece- sarios para el crecimiento normal.
Protenas inertes (cabello, etc.) Reserva de aminocidos Protenas
corporalesDieta Urea NH4 + Reserva metablica comn Transaminacin
Aminacin Desaminacin Purinas, pirimidinas Hormonas,
neurotransmisores Creatina Excrecin urinaria FIGURA 116 Aminocidos
en el cuerpo. Hay una amplia red de recambio de aminocidos en el
cuerpo. Los cuadros representan grandes acumulaciones de aminocidos
y algunos de los intercambios comunes se representan con flechas.
Obsrvese que la mayor parte de los aminocidos proviene de la dieta
y terminan en protenas, sin em- bargo, una gran proporcin de
aminocidos se interconvierte y pueden entrar y salir de la reserva
metablica comn a travs de reacciones de aminacin.
21. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 17 une a la subunidad 60S, y el tRNA se une a
ambas. Conforme se aaden aminocidos en el orden dictado por el
codn, el ribo- soma se desplaza a lo largo de la molcula de mRNA en
forma de collar. La traduccin se interrumpe en uno de tres codones
de interrupcin, o codones sin sentido (UGA, UAA o UAG) y la cadena
polipeptdica se libera. Las molculas de tRNA se utili- zan de
nuevo. Las molculas del mRNA por lo comn se vuel- ven a usar casi
10 veces antes de su sustitucin. Es comn que tengan ms de un
ribosoma en una cadena de mRNA a la vez. La cadena de mRNA ms su
grupo de ribosomas es visible en la microscopia electrnica como un
agregado de ribosomas deno- minado polirribosoma. MODIFICACIN
DESPUS DE LA TRADUCCIN Despus de la formacin de la cadena
polipeptdica, se dobla en su forma biolgica y puede modificarse an
ms por una o ms combinaciones de reacciones que incluyen
hidroxilacin, carboxilacin, glucosilacin o fosforilacin de los
residuos de aminocidos; el desdoblamiento de los enlaces peptdicos
que convierte a un polipptido grande a una forma menor y por el
plegamiento, empaquetamiento o plegamiento con empaqueta- miento de
la protena a su configuracin final, a menudo com- pleja. El
plegamiento de protenas es un proceso complejo que depende sobre
todo de la secuencia de aminocidos en la cadena polipeptdica. Sin
embargo, en algunas situaciones, las prote- nas recin sintetizadas
se asocian con otras protenas denomi- nadas chaperones, que evitan
el contacto inapropiado con otras protenas y que aseguran la
conformacin final apropiada de la protena recin sintetizada. Las
protenas tambin contienen informacin que ayuda a dirigirlas a los
compartimientos celulares individuales. Muchas protenas que sern
secretadas o almacenadas en organelos y la mayor parte de las
protenas transmembrana poseen en su extremo amino terminal una seal
peptdica (secuencia prin- cipal) que las gua al retculo
endoplsmico. La secuencia est constituida por 15 a 30 residuos de
aminocidos predominan- temente hidrfobos. La seal peptdica, una vez
sintetizada, se une a una partcula de reconocimiento de seal (SRP),
una molcula compleja constituida por seis polipptidos y RNA 7S, uno
de los RNA ms pequeos. La SRP interrumpe la traduc- cin hasta que
se une con un translocn, un poro en el retcu- lo endoplsmico de
estructura heterotrimrica constituido por protenas Sec 61. El
ribosoma tambin se une, y la seal peptdi- ca conduce al crecimiento
de la cadena peptdica en la cavidad del retculo endoplsmico (fig.
1-18). La seal peptdica es des- El orden de los aminocidos en la
cadena pptica se de- nomina estructura primaria de una protena. Las
cadenas se tuercen y pliegan en formas complejas; el trmino
estructura secundaria de una protena se refiere a la disposicin
espacial producida por el torcimiento y plegamiento. Una estructura
se- cundaria comn es la formacin de espirales regulares con 3.7
residuos de aminocidos por vuelta (hlice ). Otra estructura
secundaria comn es la lmina . Una lmina antiparalela se forma
cuando las cadenas polipeptdicas extendidas se pliegan hacia atrs y
hacia adelante una con otra y se forman puentes de hidrgeno entre
los enlaces peptdicos de las cadenas cerca- nas. Tambin se pueden
formar de lminas paralelas entre las cadenas polipeptdicas. La
estructura terciaria de una pro- tena es la disposicin de las
cadenas plegadas en capas, crista- les o fibras. Muchas molculas
protenicas estn constituidas por varias protenas o subunidades (p.
ej., la hemoglobina), y el trmino estructura cuaternaria se emplea
para referirse a la disposicin de las subunidades en una estructura
funcional. SNTESIS DE PROTENAS La sntesis de protenas (traduccin)
es la conversin de la informacin codificada en el mRNA a protenas
(fig. 1-15). Como se describi antes, cuando el mRNA definitivo
alcanza un ribosoma en el citoplasma, dicta la formacin de una
cade- na polipeptdica. Los aminocidos en el citoplasma se activan
por la combinacin con una enzima y monofosfato de adeno- sina
(adenilato) y cada aminocido activado se combina con una molcula
especfica de tRNA. Hay al menos un tRNA por cada 20 aminocidos no
modificados que se encuentran en grandes cantidades en las protenas
corporales de animales, pero algunos aminocidos tienen ms de un
tRNA. El complejo de tRNA-aminocido-adenilato se une a una
plantilla de mRNA, un proceso que ocurre en los ribosomas. El tRNA
reconoce el punto apropiado para unirse a la plantilla de mRNA
porque en su extremo activo tiene un grupo de tres bases que son
comple- mentarias con tres bases en un punto particular de la
cadena de mRNA. El cdigo gentico est constituido por tripletes
(codo- nes), que son secuencias de tres purinas, pirimidinas o
combi- naciones de purinas y pirimidinas; cada codn se relaciona
con un aminocido en particular. La traduccin por lo comn inicia en
el ribosoma con una se- cuencia AUG (transcrita desde una secuencia
ATG en el gen), la cual codifica a la metionina. Se aade el
aminocido amino terminal y se aumenta la longitud de la cadena con
un ami- nocido a la vez. El mRNA se une a la subunidad 40S del ri-
bosoma durante la sntesis, la cadena polipeptdica formada se H H H
C OH HN R O R C H C H N O C H C RO N CH Aminocido Cadena
polipeptdica FIGURA 117 Estructura de aminocidos y formacin de
enlaces peptdicos. Las lneas punteadas muestran los sitios donde se
forman los enlaces peptdicos entre los aminocidos. El rea resaltada
indica la liberacin de H2 O. R, resto del aminocido. Por ejemplo,
en la glicina, R = H; en el glutamato, R = (CH2 )2 COO .
22. 18 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica anormales se metabolizan con rapidez en individuos con hemo-
globinopatas congnitas. CATABOLISMO DE AMINOCIDOS Los fragmentos de
cadena corta producidos por el catabolis- mo de aminocidos,
carbohidratos y lpidos son muy similares (vase adelante). A partir
de esta reserva metablica comn de intermediarios, pueden
sintetizarse carbohidratos, protenas y lpidos. Estos fragmentos
pueden entrar en el ciclo del cido ctrico, una va final comn de
catabolismo en la cual son des- doblados hasta tomos de hidrgeno y
CO2 . La interconversin de aminocidos implica la transferencia,
eliminacin o forma- cin de grupos amino. En muchos tejidos ocurren
reacciones de transaminacin, la conversin de un aminocido al
cetocido correspondiente con la conversin simultnea de otro cetoci-
do a aminocido: Alanina + -Cetoglutarato Piruvato + Glutamato Las
transaminasas que participan en estas reacciones tam- bin estn
presentes en la circulacin. Cuando se daan muchas clulas activas
como consecuencia de un proceso patolgico, se elevan las
concentraciones de transaminasas sricas. Un ejem- plo es el
incremento de la aminotransferasa de aspartato (AST) plasmtica
despus del infarto miocrdico. La desaminacin oxidativa de
aminocidos ocurre en el hgado. Se forma un iminocido por
deshidrogenacin y este compuesto sufre hidrlisis al cetocido
correspondiente, con la produccin de NH4 + : Aminocido + NAD+
Iminocido + NADH + H+ Iminocido + H2 O Cetocido + NH4 + En la
figura 1-19 se resumen las interconversiones entre la reserva de
aminocidos y la reserva metablica comn. Se dice que aminocidos como
leucina, isoleucina, fenilalanina y ti- rosina son cetgenos porque
se convierten a acetoacetato, un cuerpo cetnico (vase adelante). La
alanina y muchos otros aminocidos son glucognicos o gluconeognicos
es decir, dan origen a compuestos que pueden convertirse con
facilidad a glucosa. FORMACIN DE UREA La mayor parte del NH4 +
formado por desaminacin de ami- nocidos en el hgado se convierte a
urea, la cual se excreta a travs de la orina. A partir de NH4 + se
forma fosfato de car- bamoilo, y en la mitocondria se transfiere a
la ornitina y se forma citrulina. La enzima involucrada es la
carbamoiltrans- ferasa de ornitina. La citrulina se convierte a
arginina, despus de lo cual se separa la urea y se regenera la
ornitina (ciclo de la urea; fig. 1-20). La reaccin total en el
ciclo de la urea con- sume 3 ATP (no mostrados) y por tanto
necesita cantidades significativas de energa. La mayor parte de la
urea se forma en el hgado, y en casos de hepatopata grave el
nitrgeno ureico sanguneo (BUN) disminuye en tanto que las cifras de
NH3 en sangre se elevan (cap. 29). La deficiencia congnita de
carba- moiltransferasa de ornitina tambin puede producir intoxica-
cin por NH3 , incluso en individuos heterocigotos para esta
deficiencia. doblada a continuacin del resto del pptido por una
peptidasa de seal, en tanto que el resto de la cadena peptdica
todava se est sintetizando. Las SRP no son las nicas seales que
ayudan a dirigir las protenas al sitio apropiado en el interior o
en el ex- terior de las clulas; otras secuencias de seales,
modificaciones despus de la traduccin o ambas (p. ej.,
glucosilacin) pueden servir para esta funcin. DEGRADACIN DE
PROTENAS Al igual que la sntesis de protenas, la degradacin
protenica es un proceso complejo cuidadosamente regulado. Se
calcula que en trminos generales, ms de 30% de las protenas de
sntesis reciente es anormal, esto puede suceder por plegamiento in-
apropiado de la protena. Las protenas viejas normales tambin deben
ser eliminadas y sustituidas. La conjugacin de protenas con la
ubiquitina, un polipptido de 74 aminocidos, las mar- ca para su
degradacin. El polipptido est muy protegido y se presenta en
especies que van desde bacterias hasta seres huma- nos. El proceso
de unin con la ubiquitina se denomina ubiqui- tinacin, y en algunos
casos, existe la unin con mltiples mo- lculas de ubiquitina
(poliubiquitinacin). La ubiquitinacin de protenas citoplsmicas, que
incluye a las protenas integra- les del retculo endoplsmico, las
marca para su degradacin en multisubunidades de partculas
proteolticas o proteasomas. La ubiquitinacin de protenas de
membrana, como los receptores de hormona de crecimiento, tambin las
marca para degrada- cin; sin embargo pueden ser degradadas en los
lisosomas o a travs de los proteasomas. Existe un equilibrio obvio
entre la tasa de produccin de una protena y su destruccin, de forma
que la conjugacin con ubi- quitina es de gran importancia en la
fisiologa celular. Las tasas a las cuales se metabolizan las
protenas individuales varan, y el cuerpo tiene mecanismos por los
cuales las protenas anormales son identificadas y degradadas con
mayor rapidez que los cons- tituyentes corporales normales. Por
ejemplo, las hemoglobinas 5' 3' N N N N N N N N CCCC UAA SRP FIGURA
118 Traduccin de protenas en el retculo endopls- mico con base en
la hiptesis de la seal. Los ribosomas sintetizan una protena que se
desplaza a lo largo del mRNA desde el extremo 5 al extremo 3.
Cuando el pptido seal de una protena destinada para secrecin, la
membrana celular, o los lisosomas surgen de una unidad grande del
ribosoma, se unen a la partcula de reconocimiento de seal (SRP) y
esto detiene ms la traduccin hasta que se une a un translocn en el
retculo endoplsmico. N, extremo amino de la protena; C, extremo
carboxilasa de la protena. (Reproducida con autorizacin de Pe- rara
E, Lingappa VR: Transport of proteins into and across the
endoplasmic reticulum membrane. In: Protein Transfer and Organelle
Biogenesis. Das RC, Robbins PW (editors). Academic Press,
1988.)
23. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en
fisiologa mdica 19 FUNCIONES METABLICAS DE LOS AMINOCIDOS Adems de
proporcionar la estructura bsica para la formacin de protenas, los
aminocidos tienen funciones metablicas. Las hormonas tiroideas,
catecolaminas, histamina, serotonina, melatonina e intermediarios
en el ciclo de la urea se forman a partir de aminocidos especficos.
La metionina y la cistena proporcionan el azufre contenido en las
protenas, CoA, tauri- na y otros compuestos de importancia
biolgica. La metionina se convierte a S-adenosilmetionina, que es
un agente metilante activo en la sntesis de compuestos como la
adrenalina. CARBOHIDRATOS Los carbohidratos son molculas orgnicas
constituidas por cantidades iguales de carbono y H2 O. Los
carbohidratos sim- ples o monosacridos, incluyen pentosas
(carbohidratos de cinco carbonos; p. ej., ribosa) y hexosas (seis
carbonos; p. ej., glucosa) que tienen participaciones estructurales
(p. ej., como parte de los nucletidos revisados antes) y
funcionales (p. ej., inositol 1,4,5 trifosfato, el cual acta como
molcula de sea- lizacin celular) en el organismo. Los monosacridos
pueden unirse para formar disacridos (p. ej., sacarosa) o
polisacridos (p. ej., glucgeno). La colocacin de radicales
carbohidrato en las protenas (glucoprotenas) colabora en la
sealizacin celu- lar y, en el caso de algunos receptores, al
reconocimiento de las Transaminasa Transaminasa Transaminasa
Carboxicinasa de fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Aspartato Citrato
-Cetoglutarato Succinil-CoA Fumarato Fosfoenolpiruvato CO2 CO2
PiruvatoAlanina Acetil-CoA Glutamato Histidina Prolina Glutamina
Arginina Isoleucina Metionina Valina Hidroxiprolina Serina Cistena
Treonina Glicina Tirosina Fenilalanina Propionato Glucosa Triptfano
Lactato FIGURA 119 Participacin del ciclo del cido ctrico en la
transaminacin y gluconeognesis. Las flechas gruesas indican la va
principal de gluconeognesis. Obsrvense las mltiples posiciones de
entrada para grupos de aminocidos en el ciclo del cido ctrico.
(Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers
Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.) NH2 + NH3 + NH3 + NH4 +
NH3 H3N+ Argininosuccinato H2N C HN COO COO HC (CH2)3 (CH2)3 HC O
NH3 + H2N C Pi HN COO HC (CH2)3 FumaratoAspartato Citrulina + NO
Arginina Fosfato de carbamoilo Urea Ornitina O NH2 C NH2 Citoplasma
Mitocondria FIGURA 120 Ciclo de la urea. El procesamiento de NH3 a
urea por excrecin contiene varios pasos coordinados en el
citoplasma y en la mitocondria. La produccin de fosfato de
carbamoilo y su conversin a citrulina ocurren en la mitocondria, en
tanto que los procesos restantes ocurren en el citoplasma.
24. 20 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa
mdica poca conversin neta de lpidos a carbohidratos en el
organismo, ya que con excepcin de la produccin cuantitativamente
irrele- vante a partir de glicerol, no existe una va para la
conversin. CICLO DEL CIDO CTRICO El ciclo del cido ctrico (ciclo de
Krebs, ciclo de los cidos tri- carboxlicos) es una secuencia de
reacciones a travs de las cua- les la acetil-CoA se metabolizan a
CO2 y tomos de hidrgeno. En primer lugar la acetil-CoA se condensa
con el anin de un cido de cuatro carbonos, el oxaloacetato, para
formar citrato y HS-CoA. En una serie de siete reacciones
subsiguientes, se sepa- ran dos molculas de CO2 , lo que ocasiona
la regeneracin del oxaloacetato (fig. 1-22). Se transfieren cuatro
pares de tomos de hidrgeno a la cadena de flavoprotena-citocromo,
lo que da ori- gen a 12ATP y cuatro molculas de agua, de las cuales
dos se uti- lizan en el ciclo. El ciclo del cido ctrico es la va
comn para la oxidacin hasta CO2 y agua de carbohidratos, lpidos y
algunos aminocidos. El principal sitio de entrada es a travs de la
acetil- CoA, pero diversos aminocidos pueden convertirse a
productos intermedios del ciclo del cido ctrico por desaminacin. El
ciclo requiere oxgeno y no funciona en condiciones anaerobias.
PRODUCCIN DE ENERGA La produccin neta de compuestos de fosfato
ricos en energa durante el metabolismo de la glucosa y glucgeno
hasta piru- vato depende del hecho de que el metabolismo sea a
travs de la va de Embden-Meyerhof o la va de monofosfato de hexo-
sas. Por oxidacin a nivel del sustrato, la conversin de 1 mol de
fosfogliceraldehdo a fosfoglicerato genera 1 mol de ATP, y la
conversin de 1 mol de fosfoenolpiruvato a piruvato genera otro. Un
mol de glucosa-6-fosfato produce, a travs de la va de
Embden-Meyerhof, 2 moles de fosfogliceraldehdo y se ge- neran 4
moles de ATP por mol de glucosa metabolizada hasta piruvato. Todas
estas reacciones ocurren en ausencia de O2 y en consecuencia
representan la produccin anaerobia de ener- ga. Sin embargo, se
emplea 1 mol de ATP en la formacin de fructosa 1,6-difosfato a
partir de fructosa 6-fosfato y 1 mol en la fosforilacin de la
glucosa cuando sta penetra a la clula. En consecuencia, cuando se
forma piruvato por medios anaerobios a partir de glucgeno, existe
la produccin neta de 3 moles de ATP por mol de glucosa-6-fosfato;
sin embargo, cuando se for- ma piruvato a partir de 1 mol de
glucosa sangunea, la ganancia neta es de slo 2 moles de ATP. Es
necesario el suministro de NAD+ para la conversin de
fosfogliceraldehdo a fosfoglicerato. Bajo condiciones anaero- bias
(gluclisis anaerobia) es de esperarse que se produzca un bloqueo de
la gluclisis en el paso de la conversin de fosfogli- ceraldehdo tan
pronto como el NAD+ disponible se convierta a NADH. Sin embargo, el
piruvato puede aceptar el hidrgeno del NADH, dando origen a NAD+ y
lactato: Piruvato + NADH Lactato + NAD+ En esta forma, el
metabolismo de la glucosa y la produccin de energa pueden
continuarse por un tiempo sin O2 disponible. El lactato acumulado
se convierte de nuevo a piruvato cuando se restablece el suministro
de O2 , con lo cual NADH transfiere su hidrgeno a la cadena de
flavoprotena-citocromo. molculas de sealizacin. En esta seccin se
revisar el papel fundamental de los carbohidratos en la fisiologa,
la produccin y el almacenamiento de energa. Los carbohidratos
provenientes de la dieta estn constitui- dos en una mayor parte por
polmeros de hexosas, de los cuales los ms importantes incluyen
glucosa, galactosa y fructosa (fig. 1-21). La mayor parte de los
monosacridos se encuentra en el organismo en forma de ismeros
dextrgiros (ismeros D). El principal producto de la digestin de
carbohidratos y el princi- pal carbohidrato circulante es la
glucosa. La concentracin nor- mal de glucosa plasmtica en ayuno de
sangre venosa perifrica es de 70 a 110 mg/100 ml (3.9 a 6.1
mmol/L). En sangre arterial, la concentracin plasmtica de glu