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Hiperandrogenismos en Ginecología: SOP y su repercusión en
la reproducción
Dra María Rita Espejo Catena Servicio Ginecología y Obstetricia
Hospital de La Ribera
ESQUEMA
Hiperandrogenismos: Fisiología de los esteroides
Síndrome del Ovario Poliquístico
SOP: Tratamiento para recuperar la fertilidad
HIPERANDROGENISMOS
Exceso de producción de andrógenos
Consecuencias clínicas no deseables
FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER I
Suprarrenal
Gónadas
Placenta
Cerebro
Citocromo P450scc
COLESTEROL
Pregnenolona
FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER II
Células de la teca
Estroma
Androstendiona
DHEA
Testosterona
Zona reticular
DHEA
Androstendiona
Testosterona
Androstendiona
DHEA
DHEA-S
Testosterona
DHT
FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER IV
SHBG
Albúmina
Transcortina
FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS EN LA MUJER V
S
H
B
G
Embarazo
Fase lútea
Estrógenos exógenos
H. Tiroideas
Hipertiroidismo
Cirrosis
Fenitoina, tamoxifeno
Dietas ricas en HC
Andrógenos
Insulina
Prolactina
Cortisol
GH
Hipotiroidismo
Hipoestronismo
Corticoides, danazol..
HIPERANDROGENISMOS
FACTORES PERIFÉRICOS
FACTORES SUPRARRENALES
MISCELÁNEA
FACTORES GONADALES: SOP
SOP: RECUERDO HISTÓRICO
Stein y Leventhal, 1935 :
+ Obesidad, hirsutismo, oligomenorrea
Conferencia Internacional de Consenso,1990:
+ Anovulación crónica
+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo
+ Exclusión de otras patologías
Taller de Consenso, Rotterdam, 2003 (ASRM-ESHRE):
+ Oligo-anovulación crónica
+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo
+ Ovarios Poliquísticos (uni o bilateral)
+ Exclusión de otras patologías
SOP: EPIDEMIOLOGÍA
Trastorno endocrinológico más frecuente en
mujer
4-10% de mujeres en edad reproductiva
75% de mujeres con anovulación presentan
SOP
Edad de inicio: perimenarquia
(Lobo,2003; Guzick, 2004)
SOP: EPIDEMIOLOGÍA II SIGNOS Y SÍNTOMAS
Sintomas Incidencia (%) Nº de casos
Media Rango
Esterilidad 74 35-95 596
Hirsutismo 69 17-83 819
Amenorrea 51 15-77 640
Obesidad 41 16-46 600
HUD 29 6-65 547
Dismenorrea 23 75
Virilización 21 0-28 431
Eumenorrea 12 7-28 395
(Goldzeiher, 1963; Luorno, 2001)
SOP: ETIOLOGÍA
A día de hoy, no se puede identificar una
causa etiológica para el Síndrome de
Ovarios Poliquísticos
Componente hereditario (Urbanek, 2000; Kashar-Miller, 1999;
Fox,1999; William, 2003)
Locus en gen de la insulina:CYP11a
SOP: FISIOPATOLOGÍA
Secreción anómala de gonadotrofinas
Resistencia insulínica
SOP: FISIOPATOLOGÍA II
Pulso 1/90-120 minutos
SOP: FISIOPATOLOGÍA III
TEORÍA DE DOS CÉLULAS DOS GONADOTROPINAS
Células de la teca
Células de la
granulosa
SOP: FISIOPATOLOGÍA IV
TEORIA DE DOS CÉLULAS, DOS GONADOTROPINAS
LH
FSH
CELULA DE LA TECA
CELULA DE LA
GRANULOSA
Colesterol
Androstenodiona
Androstenodiona
Actividad
aromatasa
Estradiol
SOP: FISIOPATOLOGÍA V
Incremento de los pulsos de GnRH LH
Producción incrementada de andrógenos
Disminución de los niveles de FSH
SECRECIÓN ANÓMALA DE GONADOTROFINAS
SOP: FISIOPATOLOGÍA VI
Problema fosforilación post activación
Insulina estimula la producción de andrógenos
Resistencia insulínica (50-60%) (Dunaif, 1989)
Independiente de obesidad
Disminución de la síntesis de SHBG
RESISTENCIA INSULÍNICA
SOP: FISIOPATOLOGÍA VII
SOP: DIAGNOSTICO
Taller de Consenso, Rotterdam, 2003 (ASRM-ESHRE):
+ Oligo-anovulación crónica
+ Evidencia bioquímica y/o clínica de hiperandrogenismo
+ Ovarios Poliquísticos (uni o bilateral)
+ Exclusión de otras patologías
(Se requiere 2 de los 3 primeros)
SOP: DIAGNOSTICO II
ANAMNESIS
+ Antecedentes familiares
+ Historia menstrual
+ Rapidez de aparición de síntomas de hiperandrogenismo
+ Medicación
EXPLORACIÓN FÍSICA
+ Peso, talla, IMC, distribución de grasa corporal
+ TA
SOP: DIAGNOSTICO III
Valoración de manifestaciones clínicas
SOP: DIAGNOSTICO IV
Valoración de manifestaciones clínicas
SOP: DIAGNOSTICO VI
Valoración de hirsutismo
(Escala de Ferriman-Gallwey)
+ Gran variabilidad
+ Puntuación superior a 8
SOP: DIAGNOSTICO VII
Valoración de manifestaciones clínicas
SOP: DIAGNOSTICO VII ACANTOSIS NIGRICANS
SOP: DIAGNOSTICO VIII
HALLAZGOS DE LABORATORIO
+ LH/FSH >2 (30% normal. Zawadski,1992)
+ Testosterona total >90 ng/ml (pero inferior a 200 ng/ml)
+ Androstendiona >240 pg/ml
+ DHEA-S < 400 mg/ml
+ 17 OH Prog <1.9 ng/ml
+ SHBG < 40 nmol/ml
+ PRL >40 ng/ml (15-30%. Niveles variables. Dewailly, 1999)
+ IR insulínica (Glucemia basal/Insulinemia basal <4.5)
SOP: DIAGNOSTICO IX
CRITERIOS ECOGRÁFICOS (Rotterdam, 2003)
Presencia de 12 o más folículos antrales de 2-9 mm y/o
Aumento del volumen ovárico >10 ml
Uni o bilateral
ATENCIÓN: ACO modifican apariencia ovárica
SOP: DIAGNOSTICO X
SOP: DIAGNOSTICO XI
SOP: CONSECUENCIAS MÉDICAS
SINDROME METABÓLICO ( 3 criterios)
Obesidad abdominal (CA >90 cm)
Triglicéridos >150 mg/dl
Colesterol HDL <50 mg/dl
HTA
Intolerancia glucídica ( glucemia basal: 100-125 mg/dl y/o glucemia a
las 2h de 140/199
DM TIPO II
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
CANCER DE ENDOMETRIO
ABORTOS DEL 1er TRIMESTRE 30-50% (Jakubowicz, 2002)
ESTERILIDAD
SOP: TRATAMIENTO
PREVENCIÓN DE LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL
CONTROL DEL HIPERANDROGENISMO
MEJORA DEL ESTADO METABÓLICO
TRATAMIENTO DE LA ESTERILIDAD
SOP Y REPRODUCCIÓN
SOP: TRATAMIENTO-PERDIDA PESO
PÉRDIDA DE PESO >5%
andrógenos insulina
SHBG
(Guzick, 1994)
SOP: TRATAMIENTO- CLOMIFENO
Fármaco de elección sólo o acompañado de pérdida de
peso y/o metformina + coito programado
Agonista/antagonista estrogénico
Efecto sobre hipotálamo hipófisis
50-100 mg/día (max. 250) durante 5 días, 6 ciclos
Tasas de embarazo: 40% (Requena, 2005)
Tasas de embarazo múltiple: 5-10% (Smith, 2005)
SOP: TRATAMIENTO- CLOMIFENO
EFECTOS ADVERSOS
Efecto deletéreo sobre endometrio por efecto antiestrogénico
Producción de moco cervical deficiente
SOP: TRATAMIENTO-ADO
FÁRMACOS SENSIBILIZADORES A LA
INSULINA
En mujeres resistentes a clomifeno
Tratamiento inicial en pacientes
anovuladoras infértiles con SOP
SOP: TRATAMIENTO-ADO
FÁRMACOS SENSIBILIZADORES A LA
INSULINA
Metformina
Rosiglitazona
Pioglitazona Semejantes a troglitazona Insuficiencia hepática
No pruebas de teratogenicidad (Clase B)
(Clase C)
SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA
METFORMINA
Biguanida indicada en el tratamiento de DMNID
Regularización de ciclos menstruales
Efectiva a las 6-8 semanas de iniciado tratamiento
(Nestler,1996)
SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA
METFORMINA: MECANISMO DE ACCIÓN
SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA
Regularidad menstrual
Disminuye niveles de insulina, testosterona total y libre
Incrementa los niveles de SHBG
SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA
PRECAUCIONES
Minimizar efectos gastrointestinales: iniciar dosis bajas
Atención a función renal y hepática
SOP: TRATAMIENTO-METFORMINA
Ovulación en mujeres SOP 46% vs 24% placebo
Asociada con clomifeno: 76% vs 42% sólo clomifeno
Ningún ensayo analizado examina las tasas de embarazo
REVISIÓN COCHRANE 2005 (Lord, 2005)
Tasas de embarazo (Nestler, 1998)
39-58% de pacientes con ciclos ovulatorios
SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS
Inducción de la ovulación en pacientes resistentes a
clomifeno (Hamond, 1983)
Asociar a técnicas de reproducción asistida tras 6m de
tratamiento con CC (Balen, 1999)
Mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación
Mayor riesgo de embarazo múltiple: 30% (Smith, 2005)
SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS
GONADOTROFINAS DE ORIGEN URINARIO
HMG: gonadotropina menopáusica humana: 75 U de FSH
y 75 U de efecto LH (pureza variable)
FSHu: FSH urinaria (Ac anti hCG)
FSH hp: FSH ultrapurificada (filtración en gel)
FSH RECOMBINANTE: ingeniería genética
SOP: TRATAMIENTO- GONADOTROFINAS
Revisión Cochrane (Nugent, 2000): HMG vs FSHu
+ Tasas de embarazo semejantes HMG vs FSHu
+ Tendencia a mejores tasas de embarazo con HMG si se
asocia aGnRH
+ FSHu disminuye riesgo de SHO si no se usa aGnRH: (OR
0.20; IC del 95% 0.08-0.46)
Metaanálisis: FSHr más embarazos con menos dosis (Daya,2002)
¿Qué preparado de gonadotropina?
SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
RESECCIÓN EN CUÑA
SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
INCISIÓN LAPAROSCÓPICA OVÁRICA
SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Mecanismo de acción no conocido
¿Disminución del tamaño ovárico?
¿Trauma local?
Reducción de niveles de androstendiona, testosterona, LH
Ligero incremento de FSH: modificación LH/FSH
EFECTO TRANSITORIO
COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS: adherencias (20-80%)
(Naether,1991; Greenblatt, 1993)
SOP: TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
REVISION COCHRANE 2005:
IOL+/- clomifeno o gonadotrofinas vs gonadotrofinas
Tasas de gestación semejantes
Tasas de aborto espontáneo semejantes
Tasas de embarazos múltiples más bajas con IOL
(1% vs16%)
(Farquhar, 2005)
EFECTOS SOBRE FERTILIDAD DE IOL
SOP Y REPRODUCCIÓN