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ACTUALIZACIÓN Y AVANCES EN TERAPÉUTICA DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
MELANOMA CUTÁNEO MALIGNO
Sergio Plata PaniaguaResidente 2º año
Complejo Hospitalario de Albacete
04/04/2013
INCIDENCIA
En las últimas décadas se ha visto triplicada
España: Aumento del 11% en los últimos años
3600 casos/año
4% del total de las neoplasias
70-75% de muertes por cáncer cutáneo
1-2% muertes por cáncer de cualquier etiología
Frecuencia aumentada en mujeres (2,7% vs 1,5%)
ETIOLOGÍA
Tumor maligno de los melanocitos, células productoras de melanina que derivan de la cresta neural.
Aparece cuando los melanocitos sufren una transformación maligna y se desarrolla de novo o sobre un nevo preexistente.
Primeras etapas: Crecimiento superficial Importante VIGILANCIA
90% aparecen en piel; Otras localizaciones: Mucosas, u otros lugares derivados de la cresta neural (vulva, vagina, recto, retina, senos nasofaríngeos)
ETIOLOGÍA II
Caracterización molecular: Ámbito activo en investigación
Mutaciones activantes del gen BRAF: Más frecuentes
40-60% Albergan una única transversión de nucleótido (Val Glu). Las menos frecuentes Val Lys ó Arg
Otras mutaciones activantes: NRAS, c-KIT y CDK4 15-20% alberga mutación NRAS
Mutaciones c-KIT se relacionan con melanomas de la mucosa (6-7% de los melanomas)
Mutaciones CDK4 aparecen en un 4% de los melanomas y son también más comunes en melanomas de mucosa.
Otros oncogenes: P13K, AKT, P53, PTEN, Mtor, Bcl-2 y MITF
FACTORES DE RIESGO
• Piel clara (Raza blanca, albinos)• Individuos que se queman con
facilidad y se broncean con dificultad
• Antecedentes familiares• Cabello rubio o pelirrojo• Lesiones precursoras: nevo
displásico, nevos melanocíticos congénitos.
• Situaciones de inmunodeficiencia
Propios del paciente
• Síndrome del nevo displásico hereditario
• Mutaciones heredadas de los genes CDK-N2A y CDK4
• Síndrome FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma)
• Xerodermia pigmentosa
Genéticos
• Exposición solar • Latitud geográfica
Ambientales
CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN
CLARK: Nivel de invasión• Nivel I: Afecta solo a la epidermis (melanoma in situ)• Nivel II: Invasión de la dermis papilar sin alcanzar la interfase papilar reticular de la
dermis• Nivel III: La lesión infiltra e invade la dermis papilar pero no penetra en la dermis
reticular• Nivel IV: Invasión de la dermis reticular sin llegar al tejido subcutáneo• Nivel V: Invasión del tejido subcutáneo a través de la dermis reticular
BRESLOW: Espesor del tumor• MM <0,76 mm• MM 0,76 mm-1,50 mm• MM 1,55 mm-4 mm• MM >4 mm
AJCC: TNM• T: Tumor• N: Ganglios• M: Metástasis
TIPOS
Melanoma de extensión superficial
Subtipo más prevalente (70%)
Más frecuente en raza blanca y mujeres.
Directamente relacionado con la exposición UV
Plano, irregular en forma y color y patrón de crecimiento horizontal radial
Mayor riesgo de metástasis y muerte
TIPOS
Melanoma de extensión superficial
Melanoma nodular
Representa el 10-15% de los melanomas
Lesión de nodular de crecimiento vertical, simétrica y de color uniforme.
Color: Varía desde marrón casi negro a lesiones amelanóticas.
Las lesiones pueden ulcerarse y sangrar de forma espontánea.
Poco frecuente en hombres
TIPOS
Melanoma de extensión superficial
Melanoma nodular
Melanoma lentiginoso acral
Incidencia 5-10% del total de los melanomas
Aparece en palmas de las manos y plantas de pies, mucosas y zona subungueal
Relacionado con factores genéticos más que con UV
Más común en raza negra
TIPOS
Melanoma de extensión superficial
Melanoma nodular
Melanoma lentiginoso acral
Lentigo maligno
5% de los melanomas
Casi exclusivo de personas con edad avanzada expuestos al sol de forma crónica. Más frecuente en la cara.
Es menos agresivo y con menor incidencia de metástasis.
TIPOS
Melanoma de extensión superficial
Melanoma nodular
Melanoma lentiginoso acral
Lentigo maligno
Poco comunes:
Lentiginoso mucoso
Desmoplásico
Verrugoso
PREVENCIÓN Y CRIBADO
Detección precoz: Clave para la supervivencia a largo plazo. Pacientes con patología localizado <1mm Supervivencia a largo plazo 90%
•Evitar exposición solar•Evitar los rayos UV artificiales•Proteger a los niños del sol•Usar fotoprotectores solares con FPS>15•Usar ropa adecuada para evitar el sol•Examinar la piel para detectar posibles cambios en lunares o aparición de nuevas lesiones
AsimetríaBordes irregularesColor no uniformeDiámetro: >6 mm
ABCD
E Evolución
PREVENCIÓN Y CRIBADO
FACTORES PRONÓSTICOS Y DE RIESGO
Espesor de Breslow y presencia de ulceración: Factores más importantes-98% pacientes Breslow <0,76 mm sobreviven a los 5 años-Sólo el 40% con Breslow >4mm
Pacientes con afectación ganglionar:-Nº Ganglios afectados (1, 2, 3 ó >4)-Extensión extracapsular-Espesor-Localización (Extremidades frente a otras)-Edad (<50 años frente a >50)
En enfermedad metastásica:-Nº Metástasis-Localización -Nivel sérico de LDH
Estado del ganglio centinela: Uno de los factores más importantes
Enfermedad metastásica
CASO CLÍNICO
VALORACIÓN
Varón de 62 Años
DM tipo II con pie diabético y amputación de segundo dedo de pie izquierdo (2004)
Colecistectomía (2008)
Intervenido por adenoma de próstata (2008)
Estudiado por Dermatología en Abril 2009
Refiere lesión hiperpigmentada en planta de pie derecho de 5 años de evolución, de crecimiento progresivo hasta hacerse de unos 2 cm de diámetro y ulcerarse; junto con adenopatías inguinales derechas de reciente aparición así como linfedema de MID.
ESTUDIO BASAL
PAAF de adenopatía inguinal (24-4-09): metástasis de melanoma.
Biopsia- exéresis de lesión hiperpigmentada y ulcerada en planta de pie derecho (8-5-09): melanoma Clark IV y Breslow 3’5 mm.
PET-TC (27-5-09): afectación linfática metastásica a ambos lados del diafragma: SCI, ICI, paratraqueal izquierda, paraaórtica izquierda, interaortocava, iliaca común derecha, iliaca externa derecha, inguinales profundas e inguinales superficiales (éstas últimas las más voluminosas y que forman conglomerados de hasta 4 cm. de diámetro).
ESTUDIO BASAL
TC (1-6-09): Conglomerados adenopáticos en región inguinal derecha de más de 2 cm. de diámetro, así como adenopatías en región inguinal izquierda, iliaca externa derecha, paraórtica izquierda, interaortocava e hilio renal derecho; no se visualizan adenopatías por encima del diafragma. SNC normal.
En la exploración destaca cicatriz plantar de exéresis del primario en buen estado, conglomerado adenopático inguino-crural derecho de unos 6 cm, linfedema moderado de MID con posibles lesiones satélite de melanoma en región pretibial
MELANOMA METASTÁSICO
Cualquier T; Cualquier N, M1
MM se caracteriza por su mal pronóstico SG: 6-10 meses y Superv. A los 5 años: 4-6%
Factores Pronóstico: LDH sérica, nº y localización de las metástasis y localización inicial de las mismas:
NO Viscerales: Mejor pronóstico
Viscerales: Peor pronóstico (Pulmonares Mejor)
TRATAMIENTO
Varía ligeramente si la enfermedad está limitada o diseminada
INDIVIDUALIZADO: En función del estado general y del grado y características de la enfermedad.
PALIATIVO: Salvo casos aislados Control de síntomas
Aumento de supervivencia
Maximizar la calidad de vida
TRATAMIENTO
• Dacarbazina (DTIC)• Fotemustina• Temozolomida• Platinos+Taxoles
Quimioterapia
• Curativa/Paliativa
Cirugía
Radioterapia
• Ipilimumab• IL-2
Inmunoterapia
• Vemurafenib
Inhibidores de la señal de transducción
QUIMIOTERAPIA
DACARBAZINA (DTIC):
Único agente antineoplásico aprobado por la FDA para tratamiento de MMM.
1ª LINEA
Tasa de respuesta: 15-20% y Supervivencia mediana de 6 meses. Estas tasas se mantienen durante poco tiempo (3-6 meses):
La RC puede lograrse en casos aislados
Poliquimioterapia no ha demostrado mayor efectividad que agentes solos
Dacarbazina se mantiene como control en los EC
QUIMIOTERAPIA
TEMOZOLOMIDA (TMZ):
Metabolito activo igual que DTIC
Ventajas frente a DTIC: Administración oral (BD= 100%)
Muy Lipofila Atraviesa BHE
Buen perfil de toxicidad
QUIMIOTERAPIA
FOTEMUSTINA:
Elevada liposolubilidad Paso BHE
Ensayos iniciales demostraron mejoras en tasas de respuesta globales frente a DTIC (ITT) Sin diferencias estadísticamente significativas en tiempo
hasta la progresión ni SG
Presenta mayor toxicidad hematológica que DTIC
OTROS: Nitrosoureas, alcaloides de la vinca, platinos y taxanos han sido utilizados sin demostrar superioridad a DTIC.
EVIDENCIA CIENTÍFICA
JUN 09- ABR 2010
1ª línea DTIC. Completa 13 ciclos, durante el tratamiento reducción 20% y Neulasta por neutropenias. Enfermedad Estable tras 3º.
RESPUESTA PARCIAL tras 6º (Oct-09): Gran reducción de adenopatías inguinales y retroperitoneales. Desaparición de enfermedad a otros niveles.
Mejoría adicional tras 9º: queda como enf. medible adenopatía interaortocava de 2 cm e iliaca derecha de 1,5 cm.
Se suspende QT tras 13 ciclos por Hb 6.5 y neutrofilos 580, en abril/2010.
SEPT 2010-OCT 2010
Sep-10: Reaparición de adenopatía inguinal derecha, de crecimiento progresivo: 8cm.
TC: Adenopatías generalizadas pero inespecíficas (1 cm la mayor); conglomerado ganglionar inguinal dcho (recidiva); no mtx a otros niveles
Inicia 2ª línea de QT con Fotemustina. Recibió únicamente 3 dosis semanales, con mala tolerancia hematológica y progresión inguinal clínica
RADIOTERAPIA
Se considera como opción terapéutica para pacientes con MM no candidatos a cirugía.
Situaciones que requieren habitualmente RT:
Metástasis óseas
Metástasis cerebrales
NOV-10-ENE 11
Nov-2010 recibe RADIOTERAPIA: 30 Gy sobre zona inguinal derecha, con RESP PARCIAL.
TC BODY DIC-2010: adenopatia inguinal dcha de 6.5 cm sin otros ganglios patológicos significativos.
Dic-10/Ene-11: Recibe 30 Gy adicionales (total 60Gy).
CIRUGÍA
Enfermedad metastásica limitada:
• De elección cuando presente Mtx únicas y en pequeño número• Supone tasas se supervivencia a los 5 años de un 25%• Mtx viscerales más frecuentes: Pulmonares (15-35%) Supervivencia a 5 años: 20%• Mtx abdominales frecuentes en MM Supervivencia a 5 años: 30%• Mtx SNC (8-15%): Cirugía sólo posible en reducido nº de pacientes: Finalidad Paliativa
Supervivencia 5 años: 7%
Enfermedad metastásica diseminada:
• Finalidad PALIATIVA• Indicada en ptes con metástasis accesibles quirúrgicamente y sintomáticas• Candidatos: Mtx GI con sintomatología, ptes con dolor, sangrado o ulceración de la Mtx.
ENERO 2011
Valoración por C. Plástica
Tras RT es remitido a C.Plástica por presentar necrosis de la adenopatia, para valorar cirugía de limpieza-higiene.
RMN: Tumoración neoplásica de 8.5 cm de tamaño pediculada en región inguinal dcha, con infiltración del tejido celular subcutáneo adyacente en región anterior de la raíz del muslo así como al segmento proximal del músculo recto anterior del cuadriceps visualizándose plano de clivaje con las estructuras del paquete vascular inguino-femoral.
Extensión local de la enfermedad: Se desestima intervención paliativa
INMUNOTERAPIA
Inmunoterapia mayor relevancia en melanoma que en otros tipos de cánceres.
Nuevos tratamientos Gran avance en MM
Mejora de supervivencia global
Nuevas dianas terapéuticas
Fármacos
IL-2
Ipilimumab/Tremelimumab
Vemurafenib
INTERLEUKINA-2
Ampliamente estudiada en MMM
Aprobado por la FDA:
600000 UI/Kg cada 8h día 1-5 ciclo 1 y día 15-19 del ciclo 2 (max. 14 dosis/ciclo)
Tasa de respuesta del 16% (Duraderas 4%)
28% de ptes con respuesta incluyendo el 59% con RC no progresaron tras una mediana de seguimiento de 62 meses
Efectos adversos Sólo indicado en ptes con buen estado general (Hiperpermeabilidad capilar)
*Interferón alfa 2B No aprobado por la EMEA ni FDA para el tto en MMM
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Anticuerpo monoclonal humano
Actúa indirectamente como regulador inmune
Impide la actividad del antígeno 4 de Linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), impidiendo su función (regulador por disminución de activación de Cels. T)
Dosis: 3mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 4 dosis.
Desaconsejado en enfermedad rápidamente progresiva o diseminada extensa No se obtienen grandes beneficios
IPILIMUMAB (YERVOY®)
IPILIMUMAB: REACCIONES ADVERSAS
Reacciones adversas: AAri
• Graves: Suspensión del tratamiento + Corticoide:• Gastrointestinales: Diarrea o colitis grado 3 ó 4• Hepáticas: ALT o AST >8 ó Bilirrubina total >5• Endocrinas: Inflamación de los órganos del sistema endocrino.• Piel: Erupción de grado 4 o prurito grado 3• Neurológicas: Neuropatía motora o sensitiva grado 3 ó 3• Otros:
• Acontecimientos relacionados con el sistema inmunitario grado >3• Trastornos oculares relacionados con el sistema inmune de grado 2
que NO responden al tto inmunosupresor tópico
• Moderadas-leves: Grados menores. Corticoide+ Omisión de dosis Ipilimumab
IPILIMUMAB (YERVOY)
Pacientes Naïve: 502 pacientes• Inclusión: No tratados por enf. Metastásica.• Alatorizacón 1:1 a ipilimumab + DTIC vs. Placebo + DTIC. Estratificación según ECOG y estadío metastásico• Variable principal: SG• Resultados: SG 11,2 meses vs. 9,1 meses; Tasas de supervivencia: • 1 año: 47,3% vs 36,3%• 2 años: 28,5% vs 17,9%• 3 años: 20,9% vs 12,2%
• Efectos adversos más relevantes: Inmunes
Ensayos:Pacientes pretratados: 676 pacientes• Inclusión: Ptes MM irresecable o metastásico estadío III ó IV con fracaso a líneas anteriores• Aleatorización 3:1:1 a recibir: Ipilimumab+Vacuna peptidica gp-100; Ipilimumab solo; Vacuna peptidica• Variable principal: SG• Resultados: SG 10 /10,1 meses (Ipilimimab/Ipilimumab+Vacuna) vs. 6,4 meses (p<0,001)• Análisis a 1 año: Ptes con ipilimumab 45% vivos vs. 25% vacuna sola.• Efectos adversos: • Diarrea […]• Muchos requirieron la administración de antiinflamatorios potentes como corticoides y en 4 casos infliximab.
VEMURAFENIB (ZELBORAF®)
Inhibidor selectivo del oncogen BRAF
Uso en BRAF mutado. No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO la regula
VEMURAFENIB
Inhibidor selectivo del oncogen BRAF
Uso en BRAF mutado (BRAF V600). No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO la regula
Detección mutación por Cobas 4800.
Indicado especialmente en pacientes muy sintomáticos con gran masa tumoral ya que tiene una rápida respuesta.
Administración oral: 960 mg bid
Inhibidores BRAF: Resistencias al fármaco
VEMURAFENIB (ZELBORAF®)
Ensayos:Pacientes naïve: 667 pacientes
Aleatorización: Vemurafenib 960 mg bid vs. DTIC 1000 mg/m2/3 semanas (1:1). Todos ECOG 0-1
Variable estudio: SG y SLP
Resultados: SG fue claramente superior en el grupo VM
Mediana de SLP: 6,87 meses VMF vs 1,64 DTIC (2 años)
Pacientes pretratados: 132 pacientes
49% habían fallado a >= 2 tratamientos
Variable principal: RC
Mediana de seguimiento: 12,9 meses
Resultados:
Tasa de respuesta: 53%; 8 pacientes alcanzaron RC
Mediana de supervicencia global: 15,9 meses
Tasa de supervivencia a: 6 meses: 77%; 12 msese: 58%
Mediana de duración de respuesta: 6,7 meses
ENERO-MARZO 2011
3ª LÍNEA: IPILIMUMAB
INICIO TTO CON IPILIMUMAB (Programa de acceso expandido” (USO COMPASIVO)) entre Enero y Marzo-2011 x 4 DOSIS c/3 semanas.
Toxicidad: Diarrea G1 autolimitada.
RESPUESTA PARCIAL tanto de la masa inguinal como de linfedema MID. Mejoría de las molestias locales.
MARZO 2011
PRIMERA CIRUGÍA PALIATIVA
MEJORIA LOCAL: Se pudo proceder a cirugía de limpieza. Desbridamiento parcial de necrosis de lesion, manteniendo la puesta a plano a nivel de superficie cutánea (fondo aun necrosado).
TAC (Mayo-2011): Cambios post-cirugía en ingle con algo de captación de contraste. Resto sin enfermedad (SE DECIDE ACTITUD EXPECTANTE).
OCTUBRE 2011
PROGRESIÓN INGUINAL TRAS ILP 6 MESES
6 meses tras fin de IPL: Presenta recrecimiento desde hace 1 mes de lesión inguinal dcha a la exploración, con mazacotes ulcerados, necróticos y sangrantes, de 6.5 cm. Aparecen cutánides en zona de rodilla derecha.
C.PLASTICA: Plantean esperar a tratamiento por Oncología previo a nueva “toilette” ganglionar.
OCTUBRE-11 A ENERO-12
4ª LINEA IPILIMUMAB
Según protocolo del programa de Acceso expandido (USO COMPASIVO), se administra RETRATAMIENTO IPILIMUMAB. 4 dosis: última el 4/01/12.
Toxicidad: Mínima diarrea G1.
RESPUESTA PARCIAL durante el tratamiento del mazacote (se desprenden trozos necróticos, y también menos volumen en espesor). Mejoría del linfedema. Mejoría clara de cutánides en rodilla derecha.
JUNIO-12
SEGUNDA CIRUGÍA PALIATIVA MAYO-12: PROGRESION GANGLIONAR LOCAL (4 meses tras fin Rtto
Ipilimumab). TAC TAP (24/05): la lesión inguinal superficial de partes blandas mide 9X3cm, la afectación profunda no muestra cambios significativos; no otros hallazgos.
Junio-12: NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (DESBRIDAMIENTO). Un mes tras la intervención, la mtx vuelve a crecer, así como recrecimiento de cutánides en zona tibial.
Se solicita estudio BRAF
JULIO-OCTUBRE 2012
5ª LINEA CARBO-TAXOL Julio-12: Inicia QT con CARBO-TAXOL. Completa 5 ciclos, último en
octubre-12:
Toxicidad hematológica (Anemia a pesar de EPO precisando transfusión en 3 ocasiones)
Trombopenia leve, reducción 25% en 5º ciclo
Taquicardias con la anemia que cedieron con la transfusión,
Astenia G1-2
Artromialgias G1
Finalmente se suspende por la toxicidad y escasa respuesta alcanzada.
ENF ESTABLE DE ADENOPATÍA INGUINAL, MEJORÍA CLÍNICA DE CUTÁNIDES EN RODILLA Y LINFEDEMA MID (sin cumplir criterios RP).
ENERO 2013
TERCERA CIRUGÍA PALIATIVA ENERO-13: Adenopatía inguinal 15cm, sin cambios en afectación
profunda ni cutánides. NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (Enero-13). Desbridamiento y puesta a plano.
Valorado en Consultas en febrero-13, estable, no enfermedad sistémica en TC.