NBIANeurodegeneration with Brain Iron Accumulation 

Natalia Hernández L.Residente Neurología AdultosH. Del SalvadorJulio/2015

“Proyecto Eutanasia Masiva”

El 28 de octubre de 1940, Julius seleccionó cuidadosamente a más de 60 niños y adolescentes en el Hospital de Brandenburgo, los cuales fueron asesinados bajo su supervisión para investigaciones científicas.

…Describió el efecto de la exposición a CO en el cerebro fetal, aunque también realizó aportes significativos en tumores cerebrales, microcefalia, parálisis cerebral, entre otros. Sin embargo, había otras enfermedades que carecían de interés para Julius. Él mismo rechazó los cerebros de pacientes esquizofrénicos o epilépticos «no por indignación moral, sino porque no podría encontrar nada significativo en ellos».

“Oíd, si vais a matar a toda esa gente, al menos extraed los cerebros para que el material pueda ser utilizado.

…Había material maravilloso entre aquellos cerebros, hermosos defectos mentales, malformaciones y enfermedades infantiles precoces. Me preguntaron que cuántos podía examinar, les contesté que una cantidad ilimitada, cuántos más mejor”

Julius Hallovorden, 1939, Hospital de Branderburgo

Neuropathology in Germany during World War II: Julius Hallervorden (1882-1965) and the Nazi programme of “Euthanasia”. J Med Biogr; 2007

NBIAIntroducción Grupo heterogéneo de patologías

neurodegenerativas caracterizadas por trastornos extrapiramidales y acumulación anormal de Hierro en ganglios de la base

10 tipos de genes han sido identificados -> 8 Autosómicos Recesivos -> 1 Autosómico Dominante -> 1 Ligado al cormosoma X Puede haber acumulación de hierro en GB sin

alteración de su metabolismo: EP, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y Huntington

NBIAEpidemiología

Patología “ultra-rara”, prevalencia estimada 1/1.000.000 habitantes

Mayoría inicia en infancia y adolescencia

Curso progresivo y fatal

Fisiopatología Hierro

Cofactor Enzimático

Multisistémico

Metabolismo aminas

Actividad enzimas

antioxidantes

Síntesis Acidos Grasos

ACUMULACIÓN

Alteración Metabólica IntracelularAgregación de proteímasFormación inclusionesApoptosis y necrosis celularDepósito patológico de Hierro

Stress oxidativo

Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Ke Y, Ming Qian Z. Lancet Neurol 2003; 2:246–253.

Fisiopatología

AumentoRadicales Libres

VITAMINA B5Acido Pantoténico

Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN)

ENFERMEDAD DE HALLOVORDEN- SPATZ

Epónimo abandonado tras el descubrimiento del gen PANK2

Forma más prevalente -> 50% NBIA

PANK2: Intermediario en el metabolismo de ácidos grasos

Neuropatología “Neuronas fantasma”

contradas en GP, putamen y cápsula interna

Esferas Eosinofilicas GP, cuerpo calloso y SB subcortical como precursores de amiloide.

PKANClínicaClásica – Etapas Tempranas Atípica – Etapas Tardías

Rápida progresión/Escalonada Antes de los 6 años Inestabilidad marcha, caídas,

retraso DSM Distonía <EEII (“pie

estriatal”), signos lesión corticoespinal

Retinopatía pigmentaria, pupila de Adie, alteración sácadas.

Postura en opistótonos Síntomas bulbares

->Neumonías, desnutrición

Lenta progresión/ Estabilización Adolescencia-Adultos jóvenes Tartamudeo, disartria, palilalia,

hipofonía, tics Trastornos impulsivos, obsesivos Adolescentes: Distonía (acción)/

Adultos: Parkinsonismo Retinopatía infrecuente Sin Discapacidad Intelectual.

PKANImagenología

Otros: Secuela Intoxicación CO, AMS, neuroferritinopatías

“Decoloración” de GP con área central de depleción neuronal

NBIA VITAMINA B5Acido Pantoténico

AumentoRadicales Libres

Neurodegeneración asociada a Fosfolipasa A2 (PLAN)

Mutación gen PLA2G6: Fosfolipasa A calcio-independiente

-> Homeostasis de Membrana Fosfolipídica, síntesis Prostaglandinas y leucotrienos

• Clínica: - Distrofia Neuroaxonal Infantil: Típica y Atípica - Nueva variante en Adulto

Patología: Limitada por reporte de casos

Acumulación eosinofílica en nervios periféricos, médula, tronco y GB

Cuerpos de Lewy en GB y neocorteza

PLANClínica

Temprana- Distrofia Neuroaxonal Infantil (INAD)

Tardía- Distrofia Neuroaxonal Infantil Atípica (aNAD)

Desde 6 meses a los 3 años Regresión DSM Hipotonía axial que progresa a

tetraplejia Polineuropatía axonal S-M y

disfunción piramidal Atrofia NO, estrabismo,

nistagmus, amaurosis Epilepsia 17% (frontal) -

>Refractaria Fallecen antes de los 10 años

Presentación variable , lenta progresión

Disfunción cerebelosa, ataxia, disartria, hipotonía e hiporreflexia.

Adulta*• Distonía, Parkinsonismo y

espasticidad con trastornos Psiquiátricos y cognitivos

• Menor: St. Cerebelosos, sin ECG y EMG alterado.

PLANImagenología

INAD: Atrofia cerebelosa (100%), Hiperseñal en T2: SB, cuerpo calloso y quiasma óptico

aNAD: Atrofia cerebral y cerebelar

* Todas las formas: Hipointensidad T2 GB (tardías)

Neurodegeneración asociada a Proteína de Membrana Mitocondrial (MPAN)

Mutación del gen c19orf12 Función de proteína poco conocida - Rol energético y metabolismo ácidos grasos

Clínica: - Primera década: Trastornos piramidales, atrofia óptica, disartria, distonía en pies y manos, conductuales y psiquiátricos. Etapas avanzadas puede comprometerse 1era y 2da MTN.

- Adulto: Variable, parkinsonismo, trastornos de la marcha, cognitivo-conductuales , incontinencia urinaria y fecal-> Pueden tener progresión rápida y terminal*

PatologíaSinucleinopatía que evidencia cuerpos de Lewy en GB y cortezaPérdida neuronal central y periférica

MPANImagenología

T2: Acumulación hierro en GB y SN

Hiperintensidad lámina medular

Atrofia Cortical y cerebelar en etapas avanzadas

T1 se ha descrito hiperseñal en caudado y putamen

Neurodegeneración asociada a Proteína Beta-Hélice (BPAN)

Encefalopatía estática asociado a neurodegeneración en la infancia (SENDA)

Unica forma de NBIA con patrón dominante ligada al cromosoma X -> mujeres (hombres fallecen)

Mutación del gen WDR45-> proteína autofágica

Característicamente presenta dos fases clínicas dentro del curso de la enfermedad:

1) Infancia: Retraso DSM, Epilepsia, signos piramidales y trastornos del sueño 2) Adulto: Parkinsonismo, distonía y demencia

BPANImagenología

Etapas tempranas: Normal

Hipointensidad T2 de GP, SN, pedúnculos cerebrales

Otros: Cuerpo calloso delgado, atrofia cerebelosa y cerebral.

Neurodegeneración asociada a Hidroxilasa de ácidos grasos (FAHN)

Mutación del gen FA2H

-> Hidroxilación de Ac. grasos Originalmente

descrita como causa de leucodistrofia y formas de paraplejia espástica hereditaria ( HSP32)

Clínica: Primera década, espasticidad progresiva, distonía, disfunción cerebelosa, atrofia NO, DI progresiva.

Puede presentar hipointensidad GP en T2, Hiperseñal en SB, atrofia progresiva de cuerpo callosos, cerebelo, puente y médula

Neurodegeneración asociada a proteína COASY (CoPAN)

2 familias descritas en la literatura Mutación del gen que codifica para Coenzima A sintetasa (COASY)

Clínica: Primera década, trastornos de la marcha, DI, distonía oromandibular, disartria, espasticidad progresiva, neuropatía axonal, parkinsonismo

Hipointensidad no homogénea en T2 de GP

Neuroferritinopatías

Mutación del gen que codifica para la cadena liviana de Ferritina (transportador de Fe)-> Aumento de los depósitos cerebrales

Herencia autosómica dominante Descrito en países de Europa, USA y JapónCaracterística: Inhabitual durante la infancia

Clínica: Síndrome coreico, distónico, parkinsonismo, deterioro cognitivo tardío.

- Distonía orofacial acción-inducida - Presentación asimétrica

Hipointensidad en T2 de caudado, putamen, tálamo, GP, SN y núcleo rojo

Otras NBIA

Aceruloplasminemia

Presentación Adulto

Bajos niveles de ceruloplasmina, alteración tráfico de Cu y Fe

Anemia microcítica, DM, retinopatia

Distonía facial, corea, temblor, parkinsonismo, ataxia y deterioro cognitivo

Sd. Woodhouse-Sakati

Mutación del gen DCAF17 -> proteína nucleolar y regulación transcripción

Descrito en A. Saudita

Hipogonadismo, DM, arritmias

Hipoacusia SN, DI, sd. Extrapiramidal

Hipointensidad T2 GB y SB

Sd. Kufor-Rakeb

Mutación gen APT13A2 -> ATPasa lisosonal

Parkinsonismo juvenil/ PARK9

PSN mirada, mini mioclonías faciales-dedos y fauces, temblor

MRI sin alteraciones iniciales

Respuesta inicial levodopa-> fluctúan

TratamientoSINTOMÁTICO

Distonía Parkinsonismo Espasticidad

• PKAN - “Tormenta Distónica”: Puede ocurrir sin precipitantes y causar fracturas de huesos largos, Siempre descartar patología médica concomitante.

• DBS: No hay estudios que lo sustenten, solo reporte de casos.• Quelantes de Hierro (Deferiprona) Mejoría radiológica pero no en outcome clínico

• Futuras Terapias Sustituir defectos enzimáticos

• Soporte Kinesiológico y fisioterapéutico• Manejo Nutricional/ GTT