Upload
matiut
View
535
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
EPIGENÉTICA
PATRONES DE HIPERMETILACIÓN
EL 70 % DE LOS PACIENTES CON PSA
ELEVADO SOMETIDOS A BIOPSIAS SON (-)
DIAGNÓSTICO PRECOZ
MEJORA DE LA CALIDAD DE
VIDA
EL PSA TIENE UN VALOR PREDICTIVO
DE SÓLO 25-40%
EVITAR BIOPSIAS
INNECESARIAS
NO OLVIDAR
LA EXPOSICION A OXIDANTES Y CARCINOGENOS CAUSAN DAÑO EN GENOMA
INFLAMACION : LLAVE INICIO DE EVENTOS CARCINOGENICOS
.CERRADA RELACION PINHG A CAP VARIANTES GENETICAS (RNASEL,TMPRSSZ)
ES PREVENIBLE
Memorias de la Historia
Etapa de euforia y apatía Modifico la hormonodependencia la
mortalidad del proceso? Hallazgo casual y el PSA Práctica y difusión de la prostatectomía Optimismo no paralelo a la realidad clínica
PSA DUDAS I
UN SOLO PSA EN UN PACIENTE DE ALTO RIESGO, = DE UN CAP DE ALTO GRADO ?
PUEDE EL PSA DIFERENCIAR COMO Y A QUIENES TRATAR AGRESIVAMENTE?
HAY HERRAMIENTAS QUE AYUDEN AL PSA? EL PSA-V ES UNA DE ELLAS? UN SOLO PSA NO ENCASILLA EL PACIENTE
Shariat S. y col Eur Urol 53:457.2008Nogueira L y col. BJU 105:166.2009
SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD PSA
PSA SENSIBILIDAD 1.1 83.4% 2.1 52.6% 2.6 40.5% 3.1 32.2% 4.1 20.5% 6.1 4.6%
ESPECIFICIDAD 38.9% 72.5% 81.1% 86.7% 93.8% 98.5%
Nogueira L . BJU 105166.2009
AUMENTO DE PSA = RECIDIVA?
NO
PUEDE SER PRODUCIDO POR LAS GLANDULAS PERIURETRALES Y POR LAS PARATIROIDES
40% DE LOS PACIENTES CON PSA NO DETECTABLE DESARROLLARAN PROGRESION
PSA Y SCREENING
“ES UNA ACUMULACION DE EVIDENCIA DE EFICACIA ,PERO PERSISTENTEMENTE INCIERTO”
La incidencia de CAP es similar en PSA <4ng/ml que entre 4-10 ng/ml
Andriole G.y col,J.Urol 174:489.2005
Nogueira L y col BJU .105:166.2009
FORMAS MOLECULARES DEL PSAFORMAS MOLECULARES DEL PSAFORMAS MOLECULARES DEL PSA
BPSABPSA ProPSAProPSAOtras formas Otras formas
PSAPSALL
PSAPSAComplejadoComplejado
PSAPSALibreLibre
PSAPSA
PSAPSA--ACTACT PSAPSA--APIAPI PSAPSA--aa2M2M
PSAPSAComplejadoComplejado
FORMAS MOLECULARES DEL PSA
CIRCULANTE EN SUERO
FORMAS MOLECULARES DEL PSA FORMAS MOLECULARES DEL PSA
CIRCULANTE EN SUEROCIRCULANTE EN SUERO
Mikolajczyk S, Marks L, Partin A: Urology 59: 797-802, 2002
ISOFORMAS PSALISOFORMAS PSAISOFORMAS PSALL
PSA pPSA BPSA iPSA
237Si
238 - 244no
Cancer
237no
BPH
232 - 237?no?
aa´sComplejadoPatología
PSAL
ISOFORMAS PSALISOFORMAS PSAISOFORMAS PSALL
pPSA
pPSA*
pPSA
pPSA*
CancerCancer
PSA
BPSA
PSA
BPSA
BPHBPH
PlasmaseminalPlasmaseminal
SANGRESANGRE
Célula
epitelial
prostática
* multiples isoformas de pPSA
PróstataPrPróóstatastata
Mikolajczyk S, Marks L, Partin A: Urology 59: 797-802, 2002
% PSA% PSALL/PSA/PSATT →→ ↓↓ en CaPen CaP
% In PSA/PSA% In PSA/PSALL →→ ↓↓ en CaP. Asociado con HPBen CaP. Asociado con HPB
% BPSA = % BPSA = BPSABPSA/PSA/PSALL →→ ↑↑ en HPB en HPB →→ ↑↑ con volumen con volumen
prostprostááticotico
% pro PSA = pro PSA/PSA% pro PSA = pro PSA/PSALL →→ ↑↑ en CaP. Asociado con en CaP. Asociado con
ccááncer agresivoncer agresivo
AsociaciAsociacióón de las diferentesn de las diferentes
IsoformasIsoformas de PSAde PSAL L con con CaPCaP
PSA
LAS VARIABLES DE PSA (PSA-V, PRO PSA, PSA-D, ISOFORMAS) NO HAN APORTADO MEJORAS DEFINITIVAS EN LOS RESULTADOS FINALES TERAPEUTICOS.(Ipiens A. y col. Actas Urol. Esp.30:239.2006)
EL PSA ESTA MAS EN RELACION CON VOLUMEN Y PROGRESION DE LA HBP, QUE CON CA.(Stamey y col. J.Urol:172.1297.2004)
ESTA MUERTO EL PSA COMO MARCADOR DEL CÁNCER DE PROSTATA?
(Catalona W. y col . AUA News may 2007)
Tiene gran poder para predecir volumen y resultados de tratamientos
¡ NO ¡
DNA BiomarkersMarcadores epigenéticos: Hipermetilación de CpGs en diversos genes (GSTP1,
APC, ARF, p16, etc)
Proteínas codificadas por genes de fusión:
TMPRSS2: ERG
Pérdida de la heterocigocidad: búsqueda de microsatélites
Está basado en la premisa de que el ADN tumoral es liberado a
diferentes fluidos corporales, y puede ser detectado por los
patrones de metilación anormales, específicos de las células
malignizadas.
Metilación del ADN como Biomarcador
La mayoría de los estudios han utilizado suero o plasma como
fuente de ADN tumoral (Laird P. Nat. Rev. Cancer, 2003)
¿Orina?
D.Marzese
ENDOTHELIN-1 IMMUNOSTAINING AS A PROGNOSTIC MARKER OF pT3a ADENOCARCINOMA ON PROSTATE BIOPSIES
J. MENARD1, K. JOSEPH2, M. LORENZATO2, A. DURLACH2, T. PEREZ1, P. BIREMBAUT2, F. STAERMAN1
1: Department of Urology and Andrology, CHU Reims, France2: Department of Pathology, CHU Reims, France
PREDICTIVE MARKERS OF pT3a ON BIOPSIES
20.7
51.9
16.711.1
71.973.3
48.642.9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PSA>10ng/ml Gleason>7 Ki-67>5% ET-1>2
pT2
pT3a
%
p=0.001
p=0.004
p=0.052 p=0.000036
CONCLUSION Preoperative PSA, Biopsy Gleason score
and ET-1 were independently associated with extracapsular invasion
ET-1 expression should be studied thoroughly on biopsies to validate its usefulness in prostate cancer staging
ET-1 might be considered before planning active surveillance or treatment strategy in clinically localized prostate cancer
HUMAN KALLIKREIN 2(hK2)
ES UN PRODUCTO DEL GEN KLK 2. 80% SECUENCIA IDENTICA A PSA ES REGULADO POR ANDRGENOS EN PROSTATA,PLASMA SEMINAL ES 1% DEL PSA EL KLK2 SE TRANFORMA EL proPSA EN PSA
ACTIVO ESTA EN RELACION CON EXTENSION EXTRACAPS
ENFERMEDAD AVANZADA
AUMENTO hK2 ES SINONIMO DECAP AGRESIVO
PSA ESPECIFICO DE MEMBRANA
Este marcador (PSMA) se encuentra en todas las células de la próstata. El antígeno prostático específico de membrana es un muy sensible, pero no ha demostrado se mejor que el PSA. Su uso actual se limita a formar parte de una gammagrafía nuclear para observar la propagación del cáncer de próstata. Se están llevando a cabo estudios de algunos tratamientos potenciales de inmunoterapia para el cáncer de próstata basados en el PSMA.
PSMA
Esta embebido dentro de la membrana celular de la cel. epitelial prostática
Función desconocida Un anticuerpo anti PSAMA detecta recurrencia
bioquímica y METS. prostática Es + útil que la TC y RMN para detectar spread
linfático No esta completa// aceptado en uso clínico
Urokinasa tipo plasminógenos activador receptor (uPAR) La activación de cascada de plasminógeno contribuye a
degradación de matrix extracelular durante progresión del CAP.
La urokinasa se une al receptor especifico y elevados niveles del receptor, uPAR, están elevados en la progresión del CAP
Aun en investigacion
EPCA (early prostate cancer antigen)
La matriz nuclear maneja la organización nuclear.
Alteración en las proteínas nucleares EPCA y EPCA-2 están alteradas y elevadas en CAP.
Por ELLISA, la determinación de EPCA-2 tiene 94% sensitividad y 92% especificidad para detección de CAP
Es necesaria una validación de estudios independientes
Leman S. y col .Urology 69:714.2007
ANTICUERPOS PROSTATO-ESPECIFICOS
Cáncer puede producir auto-ac. en respuesta en tumor asociado a ag.
AMACR( metabolismo tej. prostático) Sensibilidad 97% y especificidad 92% Faltan estudios de validación
Minelli A Anticancer Res. 25.2005
PCA 3
Es un RNA no codificado próstato-especifico que se sobre-expresa 60 a 100 veces en 95% de los CAP y en las Mets.
Detecta alteraciones nucleares Se detecta en las células en orina luego de T.Rectal por
PCR 66% sensibilidad y 89% especificidad En pacientes c/ PSA < 4ng/ml, sensibilidad 74% y
especificidad 91% Supera al PSA Alta// preciso para enfermedad confinada Util en pacientes c/PSA elevado y BX negativa No influye el vol. Prostático No aprobado por FDA
Deras I. y col. J.Urol 179:1587.2008Getzemberg R. AUA News Vol 12 2007
Nogueira L. BJU 105.166.2010
GSTP-1 HIPERMETILACION
ES UN GEN DE UNA ENZIMA QUE PROTEGE EL DNA FRENTE A RADICALES LIBRES
La perdida de expresión de GSTP-1, promueve la hipermetilaciòn alterando el genoma y desarrollando PIN HG y CAP
Se detecta en tejido, orina, fluido seminal y plasma.
CONCLUSIONES
El PSA esta lejos de ser perfecto Se reiteran innecesarias BX Sobrediagnóstico y sobretratamiento en
canceres clínicamente insignificantes Aceptable sensibilidad y especificidad
Promesa de desarrollar nuevos marcadores
CLAVES: PSA-PCA3-TMPRSS2-EG
PCA 3: CA PROSTATA GENE 3 ALTO NIVEL EXPRESION EN CAP NULO NIVEL EN HBP 90% CAP`TIENEN SOBREEXPRESION SE DOSA EN ORINA C/PCA3 < 5 : BX + 14% C/PCA3 >100: BX + 69%
PCA3 (PROGENSA)
PCA3 SCORE < 25: TUMOR BAJO GRADO
PCA SCORE >50 : TUMOR ALTO GRADO
NO AFECTA TAMAÑO PROSTATA SE CORRELATA CON GRADO
TUMORAL
SE UTILIZA EN PSA CRONICA// ALTOS C/BX NEGATIVA
PCA 3
LA MAYOR INCOGNITA ES LA PRECISION PARA DIFERENCIAR TUMORES INDOLENTES VS SIGNIFICATIVOS
ES + SENSITIVO PARA TUMORES DE ALTO GRADO E INVASIVOS
PCA3
RNA no codificante codificado por el gen DD3.
Específico de la próstata.
Altamente expresado en CaP , Y en metástasis de CaP.
Los niveles de PCA3 mRNA se pueden medir en el sedimento urinario después del masaje prostático.
Se han desarrollado hasta el momento 3 tests diagnósticos:
El PCA3 aún requiere mayores estudios, ya que los mayores problemas se presentan en la reproducibilidad y estandarización.
1)2003: Fluorescent- based RT PCR. (Hessel et al.)2)Upm3 (Bostwick Laboratories, Glen Allen, VA)3) APTIMA (Gen probed Incorporated, San Diego, CA): ES EL ÚNICO REACTIVO DISPONIBLE EN EL COMERCIO EN LA ACTUALIDAD.
TMPRSS2-ERG
ES UN GEN DE FUSION SE DESARROLLA POR RT-PCR SE PUEDE DETECTAR EN ORINA ESPECIFICIDAD > 90%