Principios de acción Hormonal UCN

Dra. Floria Pancetti - 2013

UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL NORTEFACULTAD DE MEDICINA

PRINCIPIOS DEACCIÓN HORMONAL

Dra. Floria Pancetti

FISIOLOGÍA


Arnold A Berthold (1803-1861)

• En uno de los primeros experimentos endocrinos registrados, el profesor Arnold A. Berthold en 1849 hizo una serie de pruebas en gallos mientras que él era guardia del parque zoológico local.


Castración y reemplazo• Berthold encontró que la cresta del gallo es una estructura andrógeno-dependiente. Después de la castración, la cresta se atrofia, el comportamiento agresivo desaparece, junto con el interés en las gallinas.

• Berthold también encontró que estos cambios inducidos por la castración se podrían invertir mediante la administración de un extracto testicular crudo (o prevenido por el trasplante de los testículos).


Claude Bernard(1813-1878)

Claude Bernard indicó que el sistema endocrino regula el entorno interno de un animal. Las “secreciones internas” eran liberadas por una porción del cuerpo, y viajaba vía la circulación sanguínea a las células blanco distantes. Circa 1854


Bernard quería demostrar que la medicina, para progresar, se debe fundar en la fisiología experimental.


El sistema endocrino mantiene la homeostasis

El concepto que las hormonas actuaban en las células blanco distantes para mantener la estabilidad del entorno interno fue un avance importante en la comprensión fisiológica.

La secreción de la hormona era evocada por un cambio en el entorno y la acción resultante en la célula blanco restauraba el entorno al normal. El regreso al status quo da lugar al mantenimiento de la homeostasis (Cannon)


Charles Edouard Brown-Séquard (1817-1894)

• Brown-Sequard concitó el interés científico en el contenido químico de los testículos con su famosa auto-experimentación. El 1 de junio de 1889, ante la Sociète de Biologic en París, Brown-Sequard informó que había incrementado su fuerza física, sus habilidades mentales y su apetito autoinyectándose un extracto obtenido de testículos de perros y cobayos.

• Esto incitó a investigadores de todo el mundo a entrar en el campo de la organoterapia.


Ernest Henry Starling (1866-1927)

• Además de la ley de Starling, descubrió la importancia de las proteínas séricas.

• En 1902 demostró junto a Bayliss que la secretina estimula la secreción pancreática.

• En 1924 junto a E. B. Vernay demostró la reabsorción de agua por los túbulos del riñón.

• El fue el primero en usar el término hormona


HORMONAS

❑ Las hormonas son mensajeros químicos producidos por las glándulas endocrinas

❑ Ellas coordinan la fisiología y el comportamiento de un individuo mediante la regulación, integración y control de múltiples funciones corporales

❑ Una vez liberadas, viajan a través de la sangre y actúan sobre sus órganos diana

❑ Una hormona en particular sólo es capaz de influenciar células que tienen receptores específicos para esa hormona

❑ Las hormonas tienen una alta afinidad por sus receptoresrequiriéndose pequeñas cantidades de ellas para desencadenar efectos potentes.

Dra. Floria Pancetti – 2013

Funciones de las hormonas y su regulación

Las hormonas comunican sus efectos a través de:

❖ Su interacción con receptores

❖ Sus patrones de secreción

❖ Su concentración en la circulación


Señalización química: clasificación según la distanciarecorrida por la molécula señal hasta su célula diana


ACCIÓN HORMONAL❑ Las hormonas pueden desencadenar efectos a corto y largo plazo

❑ Los efectos a largo plazo involucran síntesis de nuevas proteínas que pueden activar o desactivar otros genes

❑ Las hormonas afectan la tasa de funcionamiento celular (acelerándolao disminuyéndola) y el tamaño celular (p.e. los esteroides anabólicosincrementan la masa muscular)

❑ Aunque la concentración total de hormona es importante, de igual importancia es la receptividad de las células a la hormona

❑ Una alta concentración de hormona tendrá poco efecto si las célulascarecen de receptividad. Un buen ejemplo de esto es el síndrome deinsensibilidad androgénica (o feminización testicular).


DIVERSIDAD QUÍMICA DE LAS HORMONAS

Las hormonas se clasifican en 3 grupos en función de su estructura química: a) Aminas (aminoácidos, tirosina) · Hormonas tiroideas · Catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) b) Proteica y peptídica · Hormonas del páncreas endocrino · Hormonas hipotalámica-hipofisiaria

c) Esteroides (colesterol) · Hormonas de la corteza suprarrenal · Hormonas de las glándulas reproductoras · Metabolitos activos de la vitamina D


Aminas (aminoácidos, tirosina)

Adrenalina (catecolamina)


Proteica y peptídica

insulina

Almacenadaen gránulos desecreción


Esteroides (colesterol)

La síntesis ocurre en la mitocondria y en el retículo endoplásmicoliso. No requiere de expresión de genes, pero si de lapresencia de enzimas específicas que convierten el colesterolen el esteroide correspondiente.

Diagrama simplificado de las principales vías de síntesis de esteroides a partir de colesterol

Ciclopentano perhidrofenantreno


Síntesis de vitamina D

Esteroides (colesterol)


· Estructura proteica y peptídica y catecolamionas, se almacenan en los gránulos de secreción. Se liberan por un mecanismo de exocitosis · Los esteroides y las hormonas tiroideas, no se almacenan en gránulos, forman compartimentos de la célula y salen de la célula por medio de un mecanismo de difusión simple hacia la sangre

FORMAS DE ALMACENAMIENTO Y SECRECIÓN DE HORMONAS EN LAS CÉLULAS


Transporte de hormonas en la circulación y su vida media

Las hormonas esteroidales y tiroideas viajan en la circulaciónunidas a proteínas plasmáticas (globulinas, albúmina).

Las hormonas peptídicas, proteicas y las catecolaminas viajanlibres por la sangre.

Las proteínas de unión se sintetizan en el hígado y alteracionesen las concentraciones séricas de esas proteínas alteran laconcentración total de hormona sérica, pero tiene poco efectoen la concentración de la hormona libre.

Hormona biológicamente activa hormona libre


GLÁNDULAS ENDOCRINAS


Clasificación de las hormonas, según su lugar de síntesis y su función.





Testosterona Desarrollo de testículos, próstata, caracteres sexuales secundarios masculinos

Testículos


HORMONA PÉPTIDO/PROTEÍNA ESTEROIDE AMINOACIDO O DERIVADODE ACIDO GRASO

Hormonashipotalámicas

Hormonas dela pituitaria anterior

Hormona liberadora detirotropina (TRH)Hormona liberadora decorticotropina (CRH)Arginina vasopresina (AVP)Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)Hormona liberadora dehormona del crecimiento (GHRH)SomatostatinaFactor liberador deprolactina (PRF)Dopamina

Hormona estimulante dela tiroides (TSH)Hormona adenocorticotrópica(ACTH)Hormona luteinizante (LH)Hormona folículo estimulante(FSH)Somatotropina/Hormona delcrecimiento (GH)Prolactina (PRL)Hormona estimulante demelanocitos (MSH)

Clasificación de las hormonas, según su naturaleza química


Principales hormonas humanasHORMONA PÉPTIDO/PROTEÍNA ESTEROIDE AMINOACIDO O DERIVADO

DE ACIDO GRASO

Hormonas de lapituitaria posterior

Hormonas tiroideas

Hormonas pancreáticas

Hormonas reguladoras decalcio

OxitocinaArginina vasopresina

InsulinaGlucagónSomatostatinaPolipéptido pancreático

Hormona paratiroidea (PTH)Calcitonina (CT)Péptido relacionado a lahormona paratiroidea (PTHrp)

Tiroxina (T4)Triiodotironina (T3)

1,25-dihidroxi vitamina D

Esteroides adreno-corticales

CortisolAldosteronaDehidroepiandrosterona

Hormonas de lamédula adrenal

AdrenalinaNoradrenalina



DE ACIDO GRASO

Oxido nítrico

Hormonas del aparatoreproductor masculino

Inhibina

TestosteronaDihidrotestosterona

Hormonas del aparatoreproductor femenino

Hormonas reguladorasde sodio y volumenplasmático

Hormonascardiovasculares

InhibinaOxitocinaGonadotrofinaciriónica humana(hCG)Somatotrofina coriónica humana

Péptido natriuréticoatrial (ANP)Arginina vasopresinaRenina angiotensina

Péptido natriuréticoatrial (ANP)EndotelinasEritropoyetinaBradiquinina

EstradiolProgesterona

Aldosterona



DE ACIDO GRASO

Hormonas pineales

Factores de crecimientoo citokinas

Eicosanoides

MelatoninaSerotonina

ProstaglandinasTromboxanosProstaciclinaLeucotrienosLipoxinas

Insulin-like growth factors(IGFs)Factor de crecimientoepidérmico (FGF)Interleucinas (Ils)Factor necróticotumoral (TNF-α)


Vida media de las hormonas en la circulación

Catecolaminas segundos

Hormonas peptídicas minutos

Hormonas esteroidalesy tiroideas horas


REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE HORMONAS

Se realiza de tres maneras:

• Mecanismo de retroalimentación (feedback)

• Control nervioso

• Control cronotrópico dictado por ritmos


Mecanismo de retroalimentación (feedback)

Las hormonas regulan su propia secreción.

Ejemplo clásico:Eje hipotálamo, hipófisis, glándula blanco.

Factores liberadores

hipófisis


Estímulos visuales, auditivos, gustativos, olfatorios, táctiles, dolor y emoción, todos influyen en el patrón de secreción hormonal

Control nervioso


Control cronotrópico

• Ritmicidad neuronal endógena

• Ritmos diurnos, ritmos circadianos (hormona del crecimiento y cortisol), ciclo sueño-vigilia, ritmo estacional


Secreción episódica de hormonas

• El acoplamiento estímulo-respuesta permite al sistema endocrino permanecer alerta a las demandas fisiológicas

• Los episodios de secreción ocurren con diferente periodicidad

• Los pulsos pueden ser tan frecuentes como cada 5-10 minutos


• Los episodios de liberación circhorales ocurren con una frecuencia de app. 1 hora.

• Un episodio de liberación mayor a 1 hora pero menos de 24 horas se llama ritmo ultradiano.

• Si la periodicidad es aproximadamente de 24 horas, el ritmo se llama circadiano.

Usualmente referrido como diurno porque el incremento en la actividad secretora ocurre en un periodo del día.

Secreción episódica de hormonas


Control circadiano


❑ GH y prolactina presentan fluctuaciones de 24 h que incrementan al comienzo del sueño.

❑ GH y prolactina intractúan con receptores de la vía JAK/STAT

❑ Vida media de GH en la circulación: 20 min


Perfil vital de secreción de hormona de crecimiento


AHA, anterior hypothalamic area; AR, arcuate nucleus; DMN, dorsomedial nucleus; MB, mammillary body;ME, median eminence; MN, medial nucleus; OC, optic chiasm; PHN, posterior hypothalamic nucleus; POA, preoptic area; PVN, paraventricular nucleus; SCN, suprachiasmatic nucleus; SO, supraoptic nucleus; VMN, ventromedial nucleus.

Núcleos hipotalámicosLos axones transportanlas hormonascomo gránulosde secreciónque son liberados en la hipófisis posterior


Reloj circadiano

Glándula pineal

melatoninadia

noche


MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL

Receptores de superficie Hormonas proteicas y

peptídicas

Receptores intracelulares Hormonas esteroidales y tiroideas

Las hormonas actúan a través de receptores


Receptores de superficie:

1) Receptores acoplados a proteína G.

AdrenalinaGnRH

TSHLHPTH


La fijación del ligando activa una proteína G, que a su vez activa o inhibe a una enzima que genera un segundo mensajero específico o modula un canal iónico,lo cual genera un cambio del potencial de membrana.

Activan a proteínas quinasas ofosfatasas que inciden en laactividad de enzimas (efecto inmediato) oen la expresión génica (efecto a largo plazo).


Receptor deinsulina

Receptor deEGF

2) Receptores con actividad tirosina quinasa


Actividad tirosina quinasaintrínseca. Ej: insulina

Actividad tirosina quinasaextrínseca. Ej: eritropoyetina,interferones

La unión del ligando dimeriza el receptor estimulando su activi-dad catalítica intrínseca o extrínseca.



Receptores intracelulares:

Unen hormonas lipofílicas (esteroidales y tiroideas).

Corresponden a una única cadena polipeptídica con 6 dominios.

H2N COOHA/B

Regiónvariabl

e

CDominio de

unión a DNA

DRegión bisagra

EDominio

deunión delligando

FRegiónvariabl

e



Receptores intracelulares de tipo I: Son citoplasmáticos.

❑ Receptores de glucocorticoides❑ Receptores de mineraolocorticoides❑ Receptores de andrógenos❑ Receptores de progesterona

Se encuentran unidos a proteínas de shock térmico (hsp)como hsp90, hsp70 y hsp56.

Cuando se une el ligando el receptor se suelta de las proteínashsp y dimeriza.

El homodímero transloca al núcleo donde se une a DNA yactúa como factor de transcripción.


Receptores intracelulares de tipo II: Son nucleares.

Se encuentran unidos a DNA y forman heterodímeros.

Pueden actuar como factores de transcripción como monómeros una vez que se une el ligando.

Caso especial: receptor de estrógenos: se une a hsppero transloca entre el núcleo y el citoplasma.


Los esteroides y las hormonas tiroideas también inducenefectos no genómicos mediante interacción directa con receptores de superficie.


Regulación de los receptores hormonales

La regulación puede ocurrir por:

❑ Sobre-regulación (up-regulation) → incremento en la síntesis del receptor

❑ Des-regulación (down regulation) → disminución en la síntesis del receptor

❑ Desensibilización → desacoplamiento del receptor de la vía de transducción de la señal (fosforilación del receptor)


La interacción hormona – receptor depende de:

❑ El número de receptores

❑ La concentración de la hormona circulante

❑ La afinidad entre hormona/receptor

Usualmente menos del 5% de los receptores hormonalesestán ocupados en un momento dado y las respuestasbiológicas máximas se consiguen cuando sólo una fraccióndel número total de receptores están ocupados.


REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL

Retroalimentación negativa:

Es el mecanismo de regulación más común.Las hormonas tienen acciones biológicas que en forma directao indirecta inhiben la secreción de más hormona.

Glucosa en sangre → insulina→ glucosa en sangre→ insulina


Retroalimentación positiva:

Es explosiva.La hormona ejerce acciones que en forma directa o indirecta, causa secreción adicional de la hormona.

Fase preovulatoria estrógeno → LH en la hipófisis anterior

→LH actúa en los ovarios y provoca más secreción de estrógeno.

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