RESPUESTA INMUNE E INFLAMACION

RESPUESTA INMUNE Y FISIOPATOLOGIA DE LA INFLAMACION

Dr. Mario Alberto Rodríguez Goroztieta

R3 Med. Fam.

La respuesta inmune

El significado del término inmune se asocia históricamente a un mecanismo de protección. Deriva de la palabra latina:

immunis que significa: libre, exento de ciertos oficios, obligaciones, impuestos y castigos. El término se extendió

para aplicarlo a personas que, después de haber padecido

una enfermedad infecciosa, como la peste o la viruela,

quedaban exentos de ataques ulteriores.

Rev Fac Med UNAM Vol. 51 No. 3 Mayo-Junio, 2008 La respuesta inmune Gloria Bertha Vega Robledo Coordinación de Educación Médica Continua, Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM.

La evidencia de que productos derivados de las células participantes en la inmunidad pueden mediar respuestas neuroendocrinas, originó la propuesta de que el sistema inmune actúa como un órgano receptor periférico que transmite información al cerebro relacionada con respuestas a estímulos antigénicos externos e internos.


Al respecto, Blalock y Smith postularon que hay una utilización compartida de ligandos y receptores de mediadores inmunes y neuroendocrinos, por lo que llamaron al sistema inmune “el sexto sentido”.


El sistema inmune no existe en un órgano definido. Es un conjunto de tejidos, células y moléculas que interaccionan y forman un frente común para integrar una respuesta: la llamada respuesta inmune.


La mayoría de las veces esta respuesta es de naturaleza defensiva y se produce ante un agente exógeno o endógeno, que resulta extraño al organismo, denominado antígeno (Ag).

El sistema inmune está capacitado para reconocer lo que le es propio y así mantener la individualidad del organismo.


Tipos de inmunidad

Se consideran dos grandes rubros: la inmunidad natural o innata y la específica, adquirida o adaptativa.

Aunque las respuestas de la inmunidad natural y la adquirida muestran diferencias en sus mecanismos de acción, la sinergia entre ambas es esencial para una respuesta inmune totalmente efectiva.


Inmunidad natural o innata. Es la resistencia que existe en un individuo al nacimiento y es de carácter genético.

— Se pone de manifiesto desde la primera vez que se enfrenta a cualquier patógeno; por ello no requiere de sensibilización y es inespecífica.

— Se genera inmediatamente (rápida) ya que no requiere de mecanismos tales como presentación del antígeno o expansión clonal


— No se modifica con exposiciones repetidas al mismo agresor.

— Reconoce a los patógenos principalmente por los grupos o patrones moleculares que comparten (PAMP), p.ej. lipopolisacáridos, ácido teicoico, etcétera.

— Detecta una gran diversidad de tipos de patógenos y células anormales a través de un número limitado de receptores como los toll.


En la inmunidad natural participan barreras de naturaleza anatómica, como la piel, mucosas y células o de naturaleza fisiológica o bioquímica como reflejos, temperatura pH, proteínas, enzimas, complemento, etcétera.


Existen factores que influyen en su efectividad. Éstos pueden ser internos como la edad, el sexo, el grado de nutrición, la fatiga, el estrés, etcétera o externos como la temperatura, la contaminación, las radiaciones, los medicamentos, etcétera.


Otros mecanismos participantes en la inmunidad natural o innata son la inflamación y la fagocitosis, la cual a través de la presentación del antígeno al linfocito, establece una interacción eficaz entre la inmunidad natural y la activación de la específica.

La inmunidad natural o innata es la primera línea de defensa e influye de manera importante en la dirección que seguirá el otro tipo de inmunidad: la específica o adquirida.


Inmunidad específica, adquirida o adaptativa

Este sistema está integrado por la inmunidad celular y la inmunidad humoral.

Inmunidad celularLa célula responsable es el linfocito T. Si el

linfocito T al ser estimulado responde con la producción de citocinas, se denomina de ayuda o cooperador (TH). Si responde principalmente con la secreción de citotoxinas, más la inducción de apoptosis, se denomina: citotóxico.


Inmunidad humoral

El responsable es el linfocito B. Éste, al ser estimulado, se transforma en célula plasmática que es la célula efectora que produce anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig).


Tipos de respuesta

Hay dos tipos de respuesta: la primaria y la secundaria.

Respuesta primaria. En la primera exposición a un agente extraño (sensibilización) la respuesta es débil o ausente y declina con rapidez. Esta respuesta no es inmediata y requiere expansión clonal, lo que dará origen a dos tipos de células: células efectoras y células de memoria.


El responsable de esta respuesta es el linfocito virgen (naive) T o B, que al ser estimulado específicamente por primera vez, forma a partir de una clona más o menos mil células. Estas células se multiplican de dos a cuatro veces cada 24 horas durante 3 a 5 días. Al desaparecer el antígeno, las células efectoras mueren por apoptosis y sobreviven únicamente las células de memoria.


En la respuesta primaria las células efectoras (plasmáticas) derivadas del linfocito B estimulado, secretan anticuerpos o inmunoglobulinas inicial, y principalmente, de la clase M (IgM). Más tarde, se puede iniciar la producción de pequeñas cantidades de alguna otra de sus clases. Las células efectoras derivadas del linfocito T estimulado secretan citocinas (TH) o citotoxinas (TC).


Respuesta secundaria. En la segunda exposición al mismo agente la respuesta que se origina es más intensa, más rápida, específica y duradera, lo que pone de manifiesto la existencia de una memoria inmunológica.

En esta repuesta el anticuerpo que se produce principalmente es G (IgG), pero también pueden aparecer IgA o IgE.

Las exposiciones subsecuentes sólo producen un pequeño incremento en la respuesta,


La inmunidad específica se adquiere de dos formas:

-Activa. Como el término lo indica, el sistema inmune trabaja activamente para montar y consolidar una respuesta contra un agresor, sin importar si su entrada fue espontánea o inducida.

La inmunidad activa se establece cuando el sistema inmune toma contacto con el antígeno, lo cual puede darse de manera natural, a través de una infección, o artificial, por medio de la administración de vacunas.


La inmunidad pasiva se transfiere de manera artificial mediante el paso de células a través de una transfusión sanguínea o de anticuerpos preformados contenidos en los llamados “antisueros” o “antitoxinas”, por ejemplo los que se utilizan para neutralizar picaduras de alacranes, serpientes, arañas, etcétera.


Debido a que el individuo no formó esos anticuerpos a través de su propio sistema inmune, únicamente lo protegerán durante el tiempo en que, de acuerdo a su vida media, estas proteínas desaparezcan al ser metabolizadas. El sistema inmune puede considerarse como un sistema homeostático fisiológico, que dentro de ciertos límites contribuye a la integridad del organismo con neutralización del peligro y preservación de lo propio.


La respuesta inmune adecuadamente regulada protege al huésped de patógenos y otros agresores ambientales. Frecuentemente es imposible erradicar a un organismo patógeno sin destruir células infectadas. El mecanismo de apoptosis minimiza el daño a células cercanas, sin embargo la inflamación local es parte importante de una respuesta efectiva.


Habitualmente el daño es controlado y tolerado; sin embargo, si la inflamación es intensa o crónica y la respuesta inmune mal regulada, se produce daño tisular y disfunción orgánica. Lo anterior, puede originar enfermedades autoinmunes o por hipersensibilidad como la alergia.


FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN:

En el control y manejo del proceso inflamatorio intervienen varios sistema del organismo, neural, endocrino, inmune y psicológico, lo que nos lleva a afirmar que la inflamación es ante todo un proceso del ámbito de la psiconeuroinmunoendocrinología.

En el organismo, una agresión exógena (agentes biológicos, agentes físicos, agentes químicos o traumatismos) o endógena (radicales libres, determinados metabolitos celulares, alteraciones inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es interpretada por el sistema inmune como una señal de alerta.

Los receptores de membrana de los macrófagos y los mastocitos reaccionan al estímulo liberando una serie de mediadores de la inflamación ya sean de origen lipídico derivados del ácido araquidónico (postaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) o pequeñas proteínas (citoquinas proinflamatorios) que desencadenan una serie de reacciones con la intención de neutralizar la agresión ante el agente patógeno

A nivel intracelular se activa el factor de transcripción nuclear F-kB que induce la expresión de determinados genes que codifican para proteínas proinflamatorias como las citoquinas (IL-1,IL-4, IL-6,IL-8) interferones (IFN-γ), factores de necrosis tumoral (TNF-α) etc).

Paralelamente, en la membrana celular la enzima fosfolipasa A2 descompone los fosfolípidos de membrana en glicerol y ácido araquidónico, que será el sustrato que utilizará la enzima ciclooxigenasa (COX) para producir prostaglandinas (como la PGE2) en el caso de los macrófagos y PGD2 en el caso de los mastocitos) y tromboxanos (TXA2 en plaquetas), o el sustrato de la enzima lipooxigenadsa (LOX) para producir leucotrienos y lipoxinas.

En la inflamación aguda, una vez controlada la agresión, los macrófagos y leucocitos proceden a la reparación tisular liberando nuevos mediadores, esta vez citoquinas antiinflamatorias (IL-10, factores de crecimiento, TGFB y otros) para restaurar la homeostasis.

REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN: En el control y regulación del proceso inflamatorio intervienen de forma activa diferentes sistemas.

A nivel endocrino a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal las hormona córticotropa (CRH) actúa como hormona proinflamatoria estimulando los mastocitos y macrófagos (de la epidermis produciendo enfermedades de la piel, por ejemplo) y desencadenando la respuesta inflamatoria.

A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción inflamatoria ejercen una acción de control por feed-back sobre laglándula endocrina hipotálamo, regulando según necesidad la secreción de CRH.

En el mismo eje las glándulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamación secretando glucocorticoides (cortisol), con efecto antiinflamatorio, esta regulación también es dependiente de un mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen las propias sustancias proinflamatorias sobre la glándula endocrina suprarrenal.

A nivel neural, el sistema autónomo parasimpático también ejerce una función de regulación de la inflamación, el nervio vago vía uno de sus principales neurotransmisores (acetilcolina) actúa con efecto antiinflamatorio, atenuando la producción de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de los macrófagos, este efecto estaría producido porque el nervio vago posee terminaciones aferentes que harían un chequeo de la inflamación periférica y enviarían esta información al sistema nervioso central. Este a través del nervio vago y sus terminaciones eferentes liberaría acetilcolina produciendo un potente efecto antiinflamatorio.

Determinados experimentos establecen que la acetilcolina atenúa la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8) pero que no tiene ningún efecto inhibidor sobre la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10), lo que explicaría, en parte, el efecto beneficioso de ejercicios de relajación, que estimulan el sistema nervioso parasimpático y la secreción de acetilcolina, sobre desordenes inflamatorios en la piel.

El estrés psicológico tendría en los sistemas endocrino y neural, un efecto relevante aumentando la secreción de CRH y menguando la secreción de acetilcolina. La regulación neuronal es mucho más específica y local que la regulación endocrina o humoral.

A nivel inmunológico macrófagos, mastocitos y neutrófilos polimorfonucleados ejercen un control total en la respuesta inflamatoria ya que son sus receptores, a los que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen en marcha la cascada fisiológica que define la inflamación.

Los macrófagos son sensores de la señal inflamatoria interaccionando con el sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino en el intento del organismo por regular la respuesta inflamatoria. Ejercerán esta funcion mediante la producción de citocinas que tendrán un efecto sobre las inervaciones nerviosas tisulares.

En la inflamación crónica los mediadores proinflamatorios continúan actuando más allá de la eliminación del daño inicial, ya sea porque el insulto continua o porque otros estímulos siguen activando la señal de alerta.

CELULAS PRINCIPALES:

A partir de la célula madre pluripotencial se diferencian las diferentes células del sistema inmune.

De forma temprana se diferencian la linea linfoide y la línea mieloide del sistema inmune.

De la línea linfoide se obtienen los linfocitos que posteriormente se subdividen en linfocitos Th, linfocitos NK y linfocitos B.

Las células T NK ( Natura killer) provienen de la médula ósea, su función es reconocer células infectadas o cancerosas y eliminarlas. No tiene capacida de fagocitar, así que su forma de eliminar a estas células es provocando en ellas un desequilibrio iónico que tiene un efecto lítico. Este proceso no es un proceso específico, se cree que estas células reconocen las células infectadas o cancerosas porque estas dejan de expresar el complejo de histocombatipilidad de clase I (MHC I) que poseen todas las células.

Los linfocitos Th o linfocitos T helper amplifican la respuesta inmune mediante la interacción del complejo proteico MHCII con péptidos ajenos al organismo. Estos complejos proteicos los poseen las células presentadoras de antígeno. Éstas, cuando fagocitan un agente extraño, exponen una porción peptídica de éste a la superficie mediante la interacción con la proteína MHCII. Una vez expuesta, los linfocitos la reconocen y se activan para amplificar la respuesta.

Cuando interaccionan con este complejo proteico se diferencian en diferentes subtipos de linfocitos TH efectores. Los linfocitos TH, activan a los macrófagos produciendo IFN-γ, entre otras citocinas inflamatorias.

Los linfocitos Th2 permanecen sobretodo en tejidos linfoides y activan las células B.

Producen sobre todo IL-4 e Il-5 responsables de la respuesta alérgica mediada por mastocitos y eosinófilos.

Los linfocitos Th17 segregan il-17 y il-22, son importantes en el desarrollo de respuestas alérgicas y recientemente se han asociado a enfermedades como psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, entre otras.

Finalmente los linfocitos T reguladores o supresores frenan la respuesta inmune mediada por células y tienen un papel clave en la eliminación de las células T autoreactivas nocivas para el organismo.

De la línea mieloide se obtienen los granulocitos y las células presentadores. Los granulocitos posteriormente se diferencian en neutrófilo, eosinófilos y basófilos.

Leucocitos polimorfonucleados neutrófilos (PMN): estos actúan en la fase inicial de la inflamación y tiene una vida media corta, siendo reemplazados por los monocitos, su rápida aparición se debe a que són abundantes en sangre, responden muy rápido a las quimioquinas y se adhieren fuertemente a las células endoteliales.

Los PMN liberan enzimas hidrolíticas y radicales libres con el fin de atacar al agente extraño, pero estos productos son también responsables del daño tisular que se produce en la inflamación.

Los Basófilos participan en la respuesta inmunitaria produciendo histamina y serotonina.

Los eosinófilos producen il-3 e il-5, entre otras citocinas. Se caracterizan por tener gránulos de histaminasa que degrada la histamina, por tanto tienen un papel clave en el desarrollo de la respuesta alérgica. Tienen capacidad citotóxica frente a organismos no fagocitables. También participan en la remodelación tisular produciendo TGF-β.

A partir de las células presentadoras de antígeno se obtienen los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas.

Los monocitos son los precursores de los macrófagos tisulares.

Las células dendríticas son los fagocitos profesionales del sistema inmune, poseen receptores en su superficie capaces de detectar organismos extraños y fagocitarlos eficazmente. Se encuentran en los tejidos y cuando entran en contacto con un organismo extraño migran a los nódulos linfáticos donde lo presentaran a los linfocitos, que activaran a las células B para producir anticuerpos. Por tanto constituyen la inmunidad adquirida frente a patógenos.

Macrófagos: son los elementos principales del proceso inflamatorio, están ampliamente distribuidos por los tejidos y con vida media larga lo que los hace protagonistas en la inflamación aguda y crónica, poseen receptores específicos de membrana (receptores tipo Toll) capaces de reconocer una serie de estímulos (microbios, células muertas, hormonas, neurotransmisores y otros).

Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen y liberan citoquinas que desencadenan la inflamación.

Mastocitos: son células ampliamente distribuidas por los tejidos con vida media corta, que tiene la característica que reacciona al estrés físico que se detecta en los tejidos, como el calor, la presión, el frío, etc.

En sus membranas tienen receptores para IgE , ante determinado estímulo reaccionan liberando mediadores de la inflamación, histamina y serotonina.

Como consecuencia de la activación de macrófagos, mastocitos y PMN, se produce la liberación de mediadores químicos de la inflamación

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN:

Son moléculas de pequeño peso molecular y de origen plasmático o celular, encontramos metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina y serotonina) proteínas (citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento, factores de necrosis, neuropéptidos) y otros (oxido nítrico, radicales libres de oxigeno, factor activador de plaquetas).

Estos son los encargados de producir todas las reacciones físicas y químicas que se producen en el proceso inflamatorio, así como activar las células implicadas y mediar el control regulador de inicio y parada del proceso.

De ellas las más importantes son las citoquinas.

Todas estas células y pequeñas moléculas son activadas por determinados estímulos denominados señales activadoras de la inflamación.

SEÑALES ACTIVADORAS DE LA INFLAMACIÓN:

Son señales intra y/o extracelulares que activan toda la cascada inflamatoria.

En ellas encontramos agentes biológicos (bacterias, virus, hongos, parásitos) agentes físicos (frío, calor, rayos UV, radiaciones) agentes químicos (venenos, toxinas) alteraciones vasculares o inmunitarias, traumatismos y cuerpos extraños, y el estrés.

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