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La genética del cabello y trastornos de la
piel:
descubrimiento científico de utilidad clínica
Presentado por:
Andy Goren, CEO PharmaGenoma, Inc.
Dra. Alba Reyes, MD
Transpelo
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• El costo de los “escaneos” genéticos a gran escala ahora es más económico
• Casi todos los días se realizan descubrimientos de nuevas asociaciones entre el fenotipo y el genotipo
• Estos descubrimientos científicos,¿de qué manera afectan al tratamiento clínico?
Panorama general
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• SNP – polimorfismo de un solo nucleótido
• Secuenciación - determina la secuencia continua de ADN
• GWAS – estudio de asociación del genoma completo
• “Escaneo” del genoma completo usando un Chip SNP de alta densidad
Términos genéticos comunes
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• Escogimos un rasgo fenotípico, por ejemplo alopecia androgenética (AGA) en mujeres
• Seleccionamos mujeres con AGA y controles normales
• Secuenciamos una región específica o realizamos un “escaneo” con SNP del genoma completo
• Asociamos estadísticamente la AGA con determinadas variantes genéticas
Estudios de asociación genética
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• Los resultados son a menudo contradictorios debido a una elección inapropiada del paciente
• Una buena regla general es un mínimo de 3 estudios repetidos
• Los marcadores adicionales no siempre son aditivos
• Un alto Riesgo Relativo o un mayor riesgo con una baja frecuencia de alelo generalmente tiene escaso valor clínico
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Estudios de asociación genética
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Estudios de asociación genética
• Ejemplos de asociaciones genéticas en dermatología:
– Alopecia Androgenética y el gen Receptor de Andrógenos (RA)
– Acné y el gen RA
– Psoriasis y el gen HLA-C
– Melanoma – gen MC1R
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Utilidad clínica
• El ADN es un plan maestro de nuestra vida, por lo tanto posee un poder predictivo potencial
• ¿Podemos utilizar la genética para buscar una enfermedad?
• ¿La detección cambiará el curso de la terapia?
• ¿Podemos usar la genética para diagnosticar una enfermedad?
• ¿Podemos usar la genética para predecir el resultado de un tratamiento? (PGx)
ALOPECIA ANDROGENETICAEs una entidad Poligenica
En años recientes se han publicado 8 estudios confirmando la asociación de GEN receptor Androgenico con AGA.
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Patrón Femenino de Perdida de pelo o Alopecia Androgenética?
- Debido a su Patrón poco definido, su diagnostico es controversial
- Muchas veces su diagnostico, se realiza por exclusión
- Estudios genéticos identifican porciones del GEN AR conteniendo secuencias repetidas de nucleótidos de
CISTEINA – ADENINA – GUANINA CAG
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¿Podemos usar la Genética para predecir el resultado de un tratamiento?
• Ciertas variantes en la secuencia de nucleótidos en el GEN AR determinara la sensibilidad androgenica.
• Respuesta de la terapia con Finasteride es variable entre pacientes
• El test de genética ayuda de determinar esta respuesta.
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Estudio de SATO y colaboradores en el 2008:
• Pacientes AGA grado II, III, IV, V correlación CAG de longitud menor de 22 representan muy buena respuesta.
• CAG mayor de 22; la respuesta pasa de moderada a ligera
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IMPLICACIONES PRÁCTICAS: VENTAJAS
•Este test indica riesgo o probabilidad.•Dirige un diagnostico.•Confirma sospecha diagnostica.
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CRITERIOS PARA UN BUEN TEST:
La condición tenga una alta prevalencia y que resulte en una prevención o tratamiento temprano.
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ESTE TEST TIENE UN GRAN VALOR:
• Establece un DX pre-clínico identifica los pacientes de alto riesgo.
• Podemos otorgar un tratamiento en un momento que la condición responda exitosamente.
• Primer test reproducible, de fácil realización, no invasivo.
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• Proporciona tranquilidad a pacientes portadores del ALELO A, que poseen una fuerte historia familiar siendo nula su probabilidad de desarrollar AGA.
• Busqueda de un consejo medico (dermatólogo)
• En el caso de las mujeres nos ayuda a dirigir el Dx
• Preedición adecuada y diagnostico en la mujer es la clave de salvar su cabellera
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La percepción de efectos secundarios detienen a muchos pacientes a no usar Finasteride.
RIESGOS / BENEFICIOS
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HAIR DX nos ayudara a determinar el grado de respuesta al Finasteride.
Permite al medico proporcionarles a sus pacientes el mejor régimen para conservar su cabellera.
Efectos beneficiosos se verán a largo plazo y muchos pacientes se sienten frustrados por no obtenerlos.
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Utilidad clínica - Ejemplo
• Alopecia androgenética
– Fuerte herencia familiar
– Más de 8 estudios de asociación repetidos marcadores genéticos RA aunque la herencia es poligénica
– Alta frecuencia de alelo para los marcadores
– La FDA aprobó los tratamientos más apropiados para detener la caída del cabello, es decir, no para reiniciar el crecimiento
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Utilidad clínica - Ejemplo
• ¿Podemos usar la genética para buscar la alopecia androgenética?
– En personas caucásicas, el marcador RA (rs6152) se encuentra en casi todos los hombres que sufren calvicie (más del 95%)
– Es casi seguro que las personas a las que el test les da negativo no se quedarán calvas
– Hay al menos un 70% de posibilidades de que un resultado positivo en el test evolucione en un grado V, VI o VII en la escala Hamilton-Norwood
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Utilidad clínica - Ejemplo
• ¿La detección cambiará el curso de la terapia?
– El cabello es un buen ejemplo, ya que generalmente los pacientes sintomáticos han sufrido la pérdida de más del 50% del cabello en una región
– Los medicamentos aprobados por la FDA rara vez pueden hacer que el cabello vuelva a crecer pero pueden detener la caída casi por completo
– Comience temprano, antes de tener síntomas visibles
– Adopte el medicamento por un período prolongado
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Utilidad clínica - Ejemplo
• ¿Podemos usar la genética para diagnosticar AGA?
– Hasta hoy, la AGA (FPHL) Femenina no tiene un diagnóstico claro – hecho por exclusión
– Más andrógenos sin genética no causan la FPHL
– Las FPHL Ludwig II y III están asociadas con variantes en el gen RA
– Más del 70% de las mujeres con Ludwig II y III dan positivo para el marcador RA
– Combinar el análisis de sangre existente + genética proporciona un diagnóstico mucho mejor
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Utilidad clínica - Ejemplo
• ¿Podemos usar la genética para predecir el resultado del tratamiento?
– Los hombres con RA más sensible al DHT (dehidrotestostrona) tienen más probabilidades de desarrollar alopecia androgenética, aun cuando tienen niveles normales de andrógenos
– Las variantes de RA están asociadas con la sensibilidad del RA al DHT
– El inhibidor de la 5 alfa reductasa de administración oral (Finasteride), aprobado por la FDA, afecta la producción de DHT
– El 70% de los hombres responden positivamente al uso de Finasteride para una determinada variante del gen RA
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Desarrollos futuros
• Un mejor entendimiento de la ciencia básica de ADN – interacción de la epigenética y el marcador
• Secuenciación completa del ADN
• Descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos (no siempre iguales a la detección o a los marcadores de diagnóstico)
• La clasificación del tipo ICD-9 no es lo suficientemente rica como para describir variantes moleculares