Síndrome AntifosfolípidosAUGUSTO HERNÁNDEZMEDICINA INTERNA

Agenda DEFINICIÓN PATOGENIA

EPIDEMIOLOGÍA CLASIFICACIÓN

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

Definición El Síndrome Anti Fosfolípidos es un desorden autoinmune que se manifiesta con trombosis venosas o arteriales las cuales pueden ser recurrentes y/o pérdidas fetales.

Usualmente se acompaña con la presencia de alguno de los anticuerpos dirigidos en contra de los fosfolípidos aniónicos o sus proteínas plasmáticas asociadas: Ac Anticardiolipina (aCL) Beta-2 glicoproteina I (beta-2-GP-I) Anticoagulante Lúpico (AL)

1. Giannakopoulos B. N Engl J Med 2013;368:1033-44

Modelo antiguo de la coagulación

INTRODUCCIÓN

Rev Esp Cardiol. 2007;60(12):1217-9

Fisiopatología Es conocido que hay una alteración en la regulación homeostasia, sin embargo el mecanismo de trombosis no es bien definido aún.

Se proponen varias hipótesis: Producción de anticuerpos en contra de los FC (Protrombina, Proteína C, Proteína S, y

anexina) Activación plaquetaria incentivando la adherencia endotelial Activación del endotelio vascular, el cual facilita la adhesión de plaquetas y monocitos. Anticuerpos contra la LDL oxidada, predisponiendo a aterosclerosis e infarto al miocardio.

Incremento en el Stress Oxidativo Activación del complemento mediada por anticuerpos

1. Giannakopoulos B. N Engl J Med 2013;368:1033-44

Epidemiología

Epidemiología Incidencia actual desconocida.

1-5% de los individuos sanos tienen la presencia de anticuerpos aFL.

Mas frecuente entre los 20-30 años. Adolescentes: Trombosis Arteriales Ancianos: Trombosis Venosas

Más común en mujeres; afroamericanos o hispanos.Ac aFL se encuentran en aproximadamente 30-40% de los pacientes con LES, pero solo el 10% tienen SAF

1. Wilson WA. Arthritis Rheum 1999; 42:1309.2. Giannakopoulos B. N Engl J Med 2013;368:1033-44

Causas

Clasificación

SAF PRIMARIO

SAF SECUNDARIO

CausasINMUNOLÓGICAS

INFECCIONES

MEDICAMENTOS

MALIGNIDADES

CausasINMUNOLÓGICAS

INMUNOLÓGICAS

ENFERMEDAD PORCENTAJE (%)LES 25-50%Sjogren 42%AR 33%PTI 30%

AHA 28-30%Artritis Psoriásica 28%Esclerosis Sistémica 25%EMTC 22%

INMUNOLÓGICASINFECCIONES

Sifilis Hepatitis C HIV Human T-cell lymphotrophic Malaria Septicemia Bacteriana

INMUNOLÓGICAS

Cardiaco - Procainamida, quinidina, propranolol, hidralazina SNC- Fenitoina, clorpromazine Otras - Interferon alfa, quinina, amoxicillina

MEDICAMENTOS

¿Cuáles son los Ac aFL?

Anticuerpos Antifosfolípidos (aFL)

ANTICARDIOLIPINAS

BETA 2 GLICOPROTEINA I

ANTICOAGULANTE LÚPICO

Anticardiolipinas & B2 GP I Las pruebas son realizadas por el método de ELISA.

Beta-2-GP-I es el blanco mas común de los anticuerpos AFL.

Anticardiolipina (aCL) se reporta en 2 isotipos: IgG e IgM

Previo al desarrollo de las pruebas de aCL, era aceptado que los pacientes con una historia de un VDRL falso positivo para sífilis podrían tener AL + que en adición a los síntomas cabía dentro de la posibilidad de considerarlo como SAF.

Anticoagulante Lúpico• Las pruebas de anticoagulante lúpico detectan autoanticuerpos contra la B2-GP y contra la protrombina, ambos los cuales son proteínas plasmáticas que se ligan a los fosfolípidos aniónicos.

• Pueden prolongar los tiempos de coagulación de los métodos in vitro dependientes de fosfolípidos (ejm TTPa)• Esta prolongación no es reversible con la adición de plasma fresco en dilución 1:1.• 50% de los pacientes con AL + tienen prolongación del TTPa

• El AL+ dependiente de la reacción con autoAc contra B2-GP se correlaciona con mayor riesgo de trombosis.

Otros anticuerpos Existen anticuerpos contra la Protrombina, anexina V, fosfatidilserina, y otras proteínas han estado asociado a SAF.

En un estudio de 101 pacientes con LES, la presencia de Ac IgG contra la protrombina estuvo asociado a trombosis. 1

1. Bizzaro N, Ghirardello A, Zampieri S, et al. Anti-prothrombin antibodies predict thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus: a 15-year longitudinal study. J Thromb Haemost 2007; 5:1158.

Diagnóstico

Diagnóstico

Criterios de Sapporo (1999)

Criterios de Sapporo Modificados o de Sydney (2006)

1. J Thromb Haemost 2006;4:2952. Giannakopoulos B. N Engl J Med 2013;368:1033-44

Criterios Diagnósticos Para el diagnóstico de SAF definitivo se necesita al menos un criterio clínico y al menos 1 de laboratorio:

CRITERIOS CLINICOS – Uno o mas episodios de trombosis venosa, arterial o trombosis de pequeños vasos y/o morbilidad durante el embarazo como se describe a continuación:

1. Trombosis – Imágenes inequívocas o evidencia histológica de trombosis en cualquier tejido2. Morbilidad Obstétrica

• Muerte no explicada a las ≥10 semanas de gestación de un feto morfológicamente normal• 1 o mas partos prematuros antes de la semana 34 de gestación debido a eclampsia,

preeclampsia, o insuficiencia placentaria• 3 o mas perdidas del producto no explicado por anormalidades cromosómicas maternas o

paternas, o por causas anatómicas u hormonales maternas.

Criterios Diagnósticos Para el diagnóstico de SAF definitivo se necesita al menos un criterio clínico y al menos 1 de laboratorio:

CRITERIOS DE LABORATORIO – La presencia de anticuerpos aFL en ≥2 ocasiones en al menos 12 semanas de diferencia en <5 años previos a los eventos clínicos, demostrado a través de alguno de los siguientes:

1. Ancicuerpos IgG y/o IgM anticardiolipina (aCL) en títulos moderados a altos (>40 units GPL o MPL o que sobrepasen el percentil >99 para el método utilizado en el laboratorio)

2. Anticuerpos beta-2-GP-I de isotipo IgG o IgM a títulos que sobrepasen el percentil >99 para el método utilizado en el laboratorio [6]

3. Anticoagulante lúpico (AL)

Manifestaciones Clínicas

Manifestaciones ClínicasMANIFESTACIONES %

Trombosis Venosa Profunda 32

Trombocitopenia 22

Livedo reticularis 20

Stroke 13

Tromboflebitis Superficial 9

Embolismo Pulmonar 9

Pérdida Fetales 8

TIA 7

Anemia Hemolítica 7

Manifestaciones Trombóticas TROMBOSIS (1) El mayor riesgo de trombosis venosas o arteriales y/o TEO lo presentan los pacientes con AL + o con altos títulos de aCL. Anticoagulante Lúpico OR 11 Anticardiolipina OR 1.6

El mayor riesgo lo presentan los pacientes con “Triple Positivos”

1. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101:1827.

Manifestaciones Trombóticas TROMBOSIS (2) Las trombosis venosas son más comunes que las arteriales

T Venosas: TVP distales, renales, senos venosos durales T Arteriales: Arterias cerebrales, renales y mesentéricas.

TVP/EP fue más frecuente en los pacientes con AL

Cerebrales y Coronarios fue mas común en los pacientes con IgG o IgM aCL.

Manifestaciones Trombóticas RECURRENCIA DE EVENTOS TROMBOTICOS El factor de riesgo más importante para la recurrencia de eventos trombóticos es la presencia de Ac aCL +

Usualmente las trombosis se repiten en el mismo lecho vascular Trombosis Arteriales -------> Arteriales (93%) Trombosis Venosas ---------> Venosos (76%) Los factores que hacen que se tenga predilección por repetir en el mismo lecho vascular son

desconocidos

Manifestaciones Cerebrovasculares

STROKE Stroke está altamente ligado al SAF. La ocurrencia de livedo reticularis en asociación con un Stroke es conocido como Síndrome de Sneddon. Un alto porcentaje de estos pacientes tienen niveles detectable de Ac aFL Stroke en un paciente joven sin otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular25% con stroke isquémico <45 años tuvieron un Ac aFL +

1. Muscal E, Brey RL. Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: integrating molecular and clinical lessons. Curr Rheumatol Rep 2008; 10:67.

Manifestaciones NeurológicasDéficit cognitivos posterior a stroke Alteraciones en la sustancia blanca indistinguibles en RMN de las lesiones de la esclerosis múltipleCuando se presentan en el escenario de un SAF + LES son conocidas como “Esclerosis

Lupoidea”

Otras manifestaciones:EpilepsiaPsicosisMielopatía TransversaSordera SensorineuralMigraña

Manifestaciones ValvularesEngrosamiento valvular, nódulos valvulares mitrales y vegetaciones no bacterianas.Ingurgitación Aórtica y Mitral, raramente estenosis.

El riesgo de valvulopatía aumenta en la medida que SAF se asocie a LES. Los nódulos valvulares son mas comunes en los pacientes con títulos altos de IgG aPL (31% vs 4%).aPL no están asociados a hipertrofia cardiaca, disfunción sistólica, aterosclerosis o hipertensión pulmonar.

1. Espínola-Zavaleta N. Am Heart J 1999; 137:973. 2. Hojnik M. Circulation 1996; 93:1579. 3. Turiel M. Am J Cardiol 2005; 96:574. 4. Farzaneh-Far A. Arthritis Rheum 2006; 54:3918.

Manifestaciones Renales ENFERMEDAD RENAL Hasta un 25% de los pacientes con SAF pueden llegar a tener compromiso renal Cuando se presenta se da debido a microtrombosis en los glomérulos capilares, generando una enfermedad silenciosa con urianálisis normal o con falla renal y proteinuria. Resulta difícil diferenciar entre las causas de proteinuria en pacientes con SAF y LES.

Manifestaciones CutáneasMANIFESTACIONES %

Livedo reticularis 26

Necrosis Digital 8

Hemorragias en Astilla 5

Trombosis Venosas Superficial 5

Úlceras Post-flebíticas 5

Necrosis cutánea circunscrita 4

Manifestaciones Hematológicas TROMBOCITOPENIA & TROMBOSIS MICROANGIOPATICA Trombocitopenia es una de las manifestaciones más comunes

50,000 to 140,000/microL Es mas común en los pacientes con AL+ o aCL+

Manifestaciones Oculares & Adrenales

ALTERACIONES OCULARES Amaurosis Fugax, oclusión venosa y arterial retiniana y neuropatía isquémica óptica anterior.

ALTERACIONES ADRENALES Trombosis y/o hemorragias adrenales generando insuficiencia adrenal.

SAF Catastrófico Trombosis generalizada asociada a FMO Incidencia <2% Sus criterios diagnósticos usualmente contienen: Historia de SAF o Ac aFL >3 Trombosis en distintos sistemas en 1 semana Confirmación histopatológica de microtrombosis Exclusión de otras patologías

Condición frecuentemente fatal (>50%) a pesar del tratamiento anticoagulante e inmunosupresor.

Dx Diferencial

Diagnóstico Diferencial Trombosis Venosas

Trombofilias, Sd Mieloproliferativos, Malignidades, Sd Nefrótico.

Trombosis ArterialesAterosclerosisFib-a

PTT/HUS Poliarteritis nodosa y otras formas de vasculitis

Tratamiento

Tratamiento

HEPARINAS WARFARINA

ASPIRINA

Tratamiento Ambulatorio vs Hospitalizado

4 condiciones que ameritan obligatoriamente tratar un paciente dentro del hospital son:

TEP Masivo EP Sintomático Alto riesgo de sangrado Presencia de múltiples comorbilidades que ameriten una vigilancia cercana

TratamientoLMWH/UFH para tratar eventos tromboembolicos en la fase aguda.

Warfarina en la fase de seguimiento:Trombosis Venosas INR 2-3Trombosis Arteriales INR 2-3 + AAS 81mgTrombosis Recurrentes INR 3-4 vs LMWH

Duración¿¿¿??? Controversial… 3-6 meses vs de por vida…

1. Ruiz-Irastorza G. Lupus 2011; 20:206.2. Crowther MA. N Engl J Med 2003; 349:1133.3. Finazzi G. J Thromb Haemost 2005; 3:848.

SAF y LES Considerar AAS como profilaxis indefinidaEvitar el uso de ACOControl de factores de riesgo CV Hidroxicloroquina + AAS pudiera utilizarse como prevención primaria en los pacientes con SAF + LES y títulos altos de Ac aFL

1. Tektonidou MG. Arthritis Rheum 2009; 61:29. 2. Ruiz-Irastorza G. Ann Rheum Dis 2010; 69:20. 3. Mok MY. J Rheumatol 2005; 32:622. 4. Ruiz-Irastorza G, Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20:206

Evaluación PREOP Si el paciente utiliza warfarina, se debe hacer terapia puente.

Omitiendo warfarina 5 dias preop Siguiendo con LMWH hasta 12-24 horas preop

La warfarina puede ser reiniciada en la noche postop si no han habido complicaciones hemorrágicas.

Mortalidad La presencia de SAF invariablemente aumenta la mortalidad

La causa de muerte es usualmente asociada a TEP o Trombosis Cerebrales, aunque en ocasiones esta igual puede estar aumentada debido a causas no-trombóticas.

1. Tanne D, D'Olhaberriague L, Trivedi AM, et al. Anticardiolipin antibodies and mortality in patients with ischemic stroke: a prospective follow-up study. Neuroepidemiology 2002; 21:93.

MortalidadComo ejemplo, en un estudio de 300 pacientes con un primer Stroke isquémico con niveles de aPL (aCL IgG >20 u) tuvieron una mayor mortalidad durante los siguientes 2 años en comparación con aquellos que no tuvieron los Ac positivos(33 vs 18%, riesgo relativo 1.94, 95% CI 1.05-3.67).

Sin embargo la mortalidad no estuvo asociada a nuevos eventos trombóticos, sino con otras condiciones como malignidades o enfermedad

1. Tanne D, D'Olhaberriague L, Trivedi AM, et al. Anticardiolipin antibodies and mortality in patients with ischemic stroke: a prospective follow-up study. Neuroepidemiology 2002; 21:93.

Conclusiones

Conclusiones Condición autoinmune primaria o secundaria Fisiopatogenia aun poco clara Caracterizada por Trombosis Arteriales/Venosas + Hallazgos de Laboratorio

Anticoagulante Lúpico – PREDICE MAYORES COMPLICACIONESAnti CardiolipinaB2-GP-1

Diagnosticada a través de los criterios de Sapporo modificados La TVE y Trombosis Cerebrales son las manifestaciones más comunes La anticoagulación es el pilar de tratamiento

Gracias