Sndrome de Distres Respiratorio Agudo
Sndrome de Distrs Respiratorio Agudolvarez Nez Claudia Duran
Medina JavierVelasco Barrios Oscar
Universidad Autnoma de Baja CaliforniaFacultad de Medicina y
Psicologa
Neumologa 371
CONTENIDO
Lorraine B. Ware, M.D., and Michael A. Matthay, M.D. N Engl J
Med 2000; 342:1334-1349Michael A. Matthay,Lorraine B. Ware,Guy A.
Zimmerman J Clin Invest.2012;122(8):27312740Ashbaugh DG, Bigelow
DB, Petty TL. Acute respiratory distress in adults. Lancet. Aug 12
1967;2(7511):319-23Bernard GR, Artigas A, Brigham KL. The
American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions,
Mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am
J Respir Crit Care Med. Mar 1994:149(3 pt 1):818-24JAMA 2012 Jun
20;307(23):2526Saguil, A., Fargo, M., Acute Respiratory Distress
Syndrome: Diagnosis and Management. Am Fam Physician.
2012;85(4):352-358Morris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of
Clinical Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer,
2014Levitt, J., Vinayak, A. Diagnostic utility of B-type
natriuretic peptide in critically ill patients with pulmonary
edema: a prospective cohort study. Critical Care 2008;1-9
REFERENCIAS
REFERENCIASThe Acute Respiratory Distress Syndrome Network.
VENTILATION WITH LOWER TIDAL VOLUMES AS COMPARED WITH TRADITIONAL
TIDAL VOLUMES FOR ACUTE LUNG INJURY AND THE ACUTE RESPIRATORY
DISTRESS SYNDROME. N Engl J Med. 2000;342; 1301-1308
20;342:131-1308.Young, D., Lamb, S. High-Frequency Oscillation for
Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med
2013;368:806-13Gurin, C., Reignier, J. Prone Positioning in Severe
Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med
2013;368:2159-68.Brodie, D., Bacchetta, M. Extracorporeal Membrane
Oxygenation for ARDS in Adults. N Engl J Med 2011;365:1905-14.Peek
GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic
assessment of conventional ventilatory support versus
extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory
failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2009;374:1351-63.
CONTENIDO
El sndrome de distrs respiratorio agudo es una importante causa
de falla respiratoria aguda que usualmente es asociada a falla
orgnica mltiple. Existen varias condiciones que pueden precipitar
el SDRA incluyendo neumona, sepsis, aspiracin de contenidos
gstricos y politraumatismoMichael A. Matthay,Lorraine B. Ware,Guy
A. Zimmerman J Clin Invest.2012;122(8):27312740INTRODUCCION
TB ocasionada por cepas farmaco-sensibles cura practicamente en
todos los casos, pero sin tratamiento 50 a 65% de los enfermos
pueden morir en un plazo de cinco aos
Ha sido descrita desde la primera guerra mundialReconocida en
algunos pacientes con:Heridas no torcicasSepsisPancreatitisOtras
condiciones que desarrollenDistres respiratorioInfiltrados
pulmonares difusosFalla respiratoria
INTRODUCCIONAshbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL. Acute respiratory
distress in adults. Lancet. Aug 12 1967;2(7511):319-23
Ashbaugh et al 196712 pacientes con antecedentes previamente
mencionados Acuando el termino de Sindrome de distres respiratorio
en adultosAntes de poder continuar investigaciones en patogenesis y
tratamiento del sindrome Necesario definirlo
claramenteAmerican-European Consensus Conference (AECC) 1994Sndrome
de distres respiratorio agudoPuesto que tambin afecta a nios
INTRODUCCIONAshbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL. Acute respiratory
distress in adults. Lancet. Aug 12 1967;2(7511):319-23Bernard GR,
Artigas A, Brigham KL. The American-European Consensus Conference
on ARDS. Definitions, Mechanisms, relevant outcomes, and clinical
trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. Mar 1994:149(3 pt
1):818-24
INTRODUCCIONMichael A. Matthay,Lorraine B. Ware,Guy A. Zimmerman
J Clin Invest.2012;122(8):27312740SDRA ha sido descrita como la
forma mas severa de dao pulmonar agudo - DPA (Acute lung
injury)Forma difusa de dao alveolar
CONTENIDO
Incremento marcado en la permeabilidad de la membrana
alveolo-capilar para agua, solutos y protenas plasmticas
DEFINICIONMorris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
DEFINICIONBernard GR, Artigas A, Brigham KL. The
American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions,
Mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am
J Respir Crit Care Med. Mar 1994:149(3 pt 1):818-24
Adicionalmente Edema pulmonar cardiognico debe ser excluido
porCriterios clnicosPresin capilar pulmonar menor a 18 mmHg (catter
arterial pulmonar)
DEFINICIONBernard GR, Artigas A, Brigham KL. The
American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions,
Mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am
J Respir Crit Care Med. Mar 1994:149(3 pt 1):818-24
2011 Iniciativa de la European Society of intensive care
Medicine, avalados por American Thoracic Society y la Society of
Critical Care Medicine desarrollaron en una conferencia en Berln,
Alemania una nueva definicin Para la nueva definicin era importante
elegir variables que cumplieran con 3
criterios:FactibilidadConfiabilidadValidezEligiendo as:Tiempo de
inicioGrado de hipoxemiaOrigen del edemaRadiografas DEFINICIONJAMA
2012 Jun 20;307(23):2526
DEFINICIONJAMA 2012 Jun 20;307(23):2526
CONTENIDO
EPIDEMIOLOGIABernard GR, Artigas A, Brigham KL. The
American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions,
Mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am
J Respir Crit Care Med. Mar 1994:149(3 pt 1):818-24Estudios
comenzaron desde 1970 por National Institutes of Health
Estimaciones de 75 / 100 000 Estudios subsecuentes (antes de la
definicin de AECC) demostraban datos mas bajos4.8-8.3 / 100 000
EPIDEMIOLOGIA Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Weaver J,
Martin DP, Neff M. Incidence and outcomes of acute lung injuryN
Engl J Med. Oct 20 2005;353(16):1685-93Una vez definida la
enfermedad se reportaban casos incluso mayoresIncidencia ajustada a
edad: 86,2 / 100 000Mayor prevalencia en ancianos15-19 aos: 16 /
100 00075-84 aos: 306 / 100 000Se estima que en EU existan 190,600
casosDe los cuales: 74,500 muertes
EPIDEMIOLOGIA Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Weaver J,
Martin DP, Neff M. Incidence and outcomes of acute lung injuryN
Engl J Med. Oct 20 2005;353(16):1685-93A nivel internacionalPrimer
estudio post AECC Resultados de 17.9 / 100 000
CONTENIDO
FISIOPATOLOGAEl SDRA se caracteriza por 3 fases:21Harrisons
Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd ed.
El sndrome respiratorio de dificultad respiratoria se
caracteriza por 3 fases distintas:
ExudativaProliferativa Fibrtica
Cada una posee signos clnicos e histopatolgicos
caractersticos.
21
22FISIOPATOLOGA
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.1) destruccin de clulas epiteliales bronquiales y alveolares,
con formacin de membrana hialina en la MB desnuda.
Esfacelamiento de celulas epiteliales bronquiales y alveolares,
con formacin de membrana hialina en la MB desnuda.
Hay neutrfilos adheridos al endotelio capilar lesionado y
marginandose al espacio areo pulmonar (el cual est lleno de lquido
edematodoso rico en protenas).
Los Macrofagos alveolares secretan citocinas: IL1, 6, 8 y 10 y
TNF-a, que estimulan quimiotaxis y activacin de neutrfilos.
Los Macrfagos tambin secretan citocinas que estimulan produccin
de MEC por fibroblastos.
Los neutrfilos liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y
Factor de Activacin Plaquetario (PAF)22
23FISIOPATOLOGA
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.Los neutrfilos adheridos al endotelio capilar lesionado se
extravasan al espacio areo pulmonar (el cual est lleno de lquido
edematoso rico en protenas).
Esfacelamiento de celulas epiteliales bronquiales y alveolares,
con formacin de membrana hialina en la MB desnuda.
Hay neutrfilos adheridos al endotelio capilar lesionado y
marginandose al espacio areo pulmonar (el cual est lleno de lquido
edematodoso rico en protenas).
Los Macrofagos alveolares secretan citocinas: IL1, 6, 8 y 10 y
TNF-a, que estimulan quimiotaxis y activacin de neutrfilos.
Los Macrfagos tambin secretan citocinas que estimulan produccin
de MEC por fibroblastos.
Los neutrfilos liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y
Factor de Activacin Plaquetario (PAF)23
24FISIOPATOLOGA
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.
Los Macrofagos alveolares secretan citocinas: IL1, 6, 8 y 10 y
TNF-a, que estimulan quimiotaxis y activacin de neutrfilos.
Los Macrfagos tambin secretan citocinas que estimulan produccin
de MEC por fibroblastos.
Esfacelamiento de celulas epiteliales bronquiales y alveolares,
con formacin de membrana hialina en la MB desnuda.
Hay neutrfilos adheridos al endotelio capilar lesionado y
marginandose al espacio areo pulmonar (el cual est lleno de lquido
edematodoso rico en protenas).
Los Macrofagos alveolares secretan citocinas: IL1, 6, 8 y 10 y
TNF-a, que estimulan quimiotaxis y activacin de neutrfilos.
Los Macrfagos tambin secretan citocinas que estimulan produccin
de MEC por fibroblastos.
Los neutrfilos liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y
Factor de Activacin Plaquetario (PAF)24
25FISIOPATOLOGA
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.
Los neutrfilos liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y
Factor de Activacin Plaquetario (PAF)
(Trombos, excaservaciones)
Esfacelamiento de celulas epiteliales bronquiales y alveolares,
con formacin de membrana hialina en la MB desnuda.
Hay neutrfilos adheridos al endotelio capilar lesionado y
marginandose al espacio areo pulmonar (el cual est lleno de lquido
edematodoso rico en protenas).
Los Macrofagos alveolares secretan citocinas: IL1, 6, 8 y 10 y
TNF-a, que estimulan quimiotaxis y activacin de neutrfilos.
Los Macrfagos tambin secretan citocinas que estimulan produccin
de MEC por fibroblastos.
Los neutrfilos liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y
Factor de Activacin Plaquetario (PAF)25
FISIOPATOLOGA26
Tiene como caracterstica notable edema alveolar , abundante
infiltrado neutroflico y formacin de membranas hialinas.Harrisons
Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd ed.
FISIOPATOLOGA27
Notable inflamacin intesrticial y cambios fibrticos
tempranos.Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw
Hill 2nd ed.
FISIOPATOLOGA28
Es esta fase hay fibrosis importante y formacin de
bulas.Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill
2nd ed.
FISIOPATOLOGA: FASE EXUDATIVA29Harrisons Pulmonary and Critical
Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd ed.
Fase exudativa: En esta surge la lesin de los neumocitos tipo I
(ep. Alveolar) y del endotelio alveolocapilar.
Se pierde la barrera alveolar (impermeable a lquidos y
protenas).
Hay acumulo de lquido (edema con abundantes protenas) en espacio
intersticial pulmonar y en espacio intralveolar.
Las protenas plasmticas de las clulas lisadas, los restos
celulares y el factor surfactante se van a acumular dentro del
espacio alveolar, formando la membrana hialina.
Lesin de vasos pulmonares: obstruccupon vascular por
microtrombos y proliferacin fibrocelular.29
ANATOMA PATOLGICA: FASE PROLIFERATIVA30Se presenta entre el da 7
y el da 21 despus de ocurrir la causa desencadenante. Constituye un
intento de regeneracin de la membrana alveolo-capilar denudada,
preferentemente a expensas de neumocitos tipo II, que intentan
sustituir a los tipo I.
En esta fase se presentan los primeros signos histopatolgicos de
reparacin pulmonar:
Organizacin de exudados alveolares.Cambio de identidad de
leucocitos infiltrados.Proliferacin de neumocitos tipo II en la MB
alveolar.Presencia de l pptido procolgena tipo III
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.
Cambio de identidad de leucocitos infiltrados: en lugar de
neutrofilos, predominarn los linfocitos.
Los neumocitos tipo II sustituyen a los tipo I que han sido
lisados, posteriormente se transforman y diferencian en los
neumocitos tipo I.
Pptido de la procolagena tipo III: marcador biolgico de fibrosis
pulmonar, mayor cifra de mortalidad por Sx. Apneico Agudo.30
FISIOPATOLOGA: FASE FIBRTICA31Inicia 3 o 4 semanas despus de
actuar el elemento lesivo en los pulmones.
Edema alveolar y exudados inflamatorios de fases anteriores se
transforman en fibrosis.
El cino pierde su arquitectura normal.
Fibroproliferacin de la intima en la circulacin pulmonar (HTP y
oclusiones)Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw
Hill 2nd ed.
Arquitectura enfisematoide del acino: con grandes ampollas31
CONTENIDO
MANIFESTACIONES CLNICAS33Tiene un inicio rpido de disnea
profunda ( 12 a 48h despus del acontecimiento inicial).
Inspeccin: Aleteo nasal, taquipnea, uso de msculos
accesorios.
Auscultacin: crepitaciones
Percusin: matidez en segmentos inferiores del pulmn (por el
edema)
LANGE. Diagnstico Clnico y Tratamiento. Stephen McPhee. 2013
HALLAZGOS RADIOLGICOS34
Harrisons Pulmonary and Critical Care Medicine-Mc Graw Hill 2nd
ed.
34
CONTENIDO
DIAGNSTICOS DIFERENCIALESEdema pulmonar cardiognicoNeumona
difusaHemorragia pulmonar36Neumologa Clnica -J.L. lvarez-Sala
Walther-Editorial Elsevier-2010
36
CONTENIDO
Criterios diagnsticosTiempoInicio agudo. Con 1 semana de
alteraciones clnicas o empeoramiento de sntomas
respiratorios.Imagen de trax(radiografa de trax o TAC de
trax)Opacidades bilaterales- no explicables por efusin, colapso
lobar o pulmonar, o ndulos.Origen del edemaFalla respiratoria no
explicable por falla cardiaca o sobrecarga de
lquidos.OxigenacinLeve200 mmHg < PaO2/FiO2 300 mmHg con PEEP o
CPAP 5 cm HOModerado100 mmHg < PaO2/FiO2 200 mmHg con PEEP 5 cm
HOSeveroPaO2/FiO2 100 mmHg con PEEP 5 cm HO
ARDS Definition Task Force; Ranieri VM, Rubnfeld GD, Thompson
BT, et al. Acute respiratory distress sndrome: the Berlin
definition. JAMA. 212;307:2526-2533
PaO2/FiO2 Presion parcial de oxigeno arterial/fraction inspirada
de oxigenoPEEP Presion expiratoria final positivaCAP Presion
positiva continua de via aerea 38
Saguil, A., Fargo, M., Acute Respiratory Distress Syndrome:
Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2012;85(4):352-358
Radiografa de traxInfiltrados/Opacidades bilaterales
Gasometra arterialPresin parcial de oxgeno bajaPaO2/FiO2 300
mmHg con PEEP o CPAP 5 cm HO
100% sensible Poca especificidad por muchas otras causas de
hipoxemiaARDS Definition Task Force; Ranieri VM, Rubnfeld GD,
Thompson BT, et al. Acute respiratory distress sndrome: the Berlin
definition. JAMA. 212;307:2526-2533
Morris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical Problems in
Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
Lavado broncoalveolar o aspirado endotraquealIdentificacin de
patgenos infecciososPneumocystis carinii en pacientes con sospecha
de SIDARecomendado en pacientes con sospecha de neumonaMorris, T.,
Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical Problems in Pulmonary
Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
Cateterizacin de arteria pulmonarPresin de oclusin de la arteria
pulmonar (PAOP) 18 mmHg
No se hace de forma rutinariaSe usa para determinar si el edema
pulmonar es cardiognico si an hay duda en el diagnsticoAlgunos
pacientes tienen presin diastlica ventricular izquierda superpuesta
a SDRA, por esta razn, PAOP ya no es incluido como criterio.ARDS
Definition Task Force; Ranieri VM, Rubnfeld GD, Thompson BT, et al.
Acute respiratory distress sndrome: the Berlin definition. JAMA.
212;307:2526-2533
Pptido Natriurtico CerebralEs secretado por los ventrculos
cardiacos en respuesta a un alargamiento excesivo de los miocitos.
Su funcin es disminuir el volumen sanguneo y gasto cardiaco.
til para distinguir entre falla cardiaca y SDRAUso
controversialNivel normalSDRAFalla cardiaca150
respiraciones/minuto) y volumen corriente muy bajo.Se piensa que
reduce la lesin pulmonar asociada a ventilador
Young et al, en un estudio multicntrico, concluy que su uso no
tiene efecto significativo en la mortalidad a 30 das Young, D.,
Lamb, S. High-Frequency Oscillation for Acute Respiratory Distress
Syndrome. N Engl J Med 2013;368:806-13
51
Posicin decbito prono
Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome
NEJMvideo. https://www.youtube.com/watch?v=E_6jT9R7WJs
La presin transpulmonar es la diferencia entre la presin
alveolar y la presin intrapleural, cuanto mayor es la presin
transpulmonar, mayores son la expansin del pulmn y la entrada de
aire. En el decbito supino el gradiente de presin transpulmonar es
mayor en la zona esternal que en la dorsal y como consecuencia un
llenado alveolar heterogneo. El decbito prono varia la distribucin
de este gradiente en relacin con la redistribucin de infiltrados,
el peso de la masa cardiaca, variaciones en la distensibilidad
pulmonar lo cual lleva a una ventilacin alveolar homognea.52
Posicin decbito pronoLa aplicacin temprana de sesiones
prolongadas de posicionamiento prono en pacientes con SDRA severo,
disminuy significativamente la mortalidad a 28 das (16% en grupo
prono y 32.8% en grupo supino) y 90 das (23.6% en grupo prono y 41%
en grupo supino).Gurin, C., Reignier, J. Prone Positioning in
Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med
2013;368:2159-68.
Membrana de oxigenacin extracorprea
Brodie, D., Bacchetta, M. Extracorporeal Membrane Oxygenationfor
ARDS in Adults.N Engl J Med 2011;365:1905-14.
Brodie, D., Bacchetta, M. Extracorporeal Membrane Oxygenationfor
ARDS in Adults.N Engl J Med 2011;365:1905-14.
Brodie, D., Bacchetta, M. Extracorporeal Membrane Oxygenationfor
ARDS in Adults.N Engl J Med 2011;365:1905-14.
Membrana de oxigenacin extracorpreaEvidencia clnica:Muerte o
discapacidad severa a los 6 meses de tratamiento:37% en pacientes
ECMO vs. 53% pacientes con tratamiento convencional.
Este ensayo clnico apoya la estrategia de transferir pacientes
con SDRA severo a ECMO.Aun as an no esta claro que pacientes son
los mejores candidatos para este tratamiento. El tiempo ideal para
el inicio de ECMO no ha sido definido.Se necesita ms investigacin
en efectos a largo plazo, especialmente neuropsiquitricos.Peek GJ,
Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic assessment
of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane
oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a
multicentre randomised controlled trial. Lancet
2009;374:1351-63.
corticosteroidesMorris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of
Clinical Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer,
2014
Manejo generalMorris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
El manejo de los pacientes requiere de una atencin meticulosa y
vigilancia cuidadosa para posibles complicaciones. Se necesita una
atencin temprana para soporte nutricional y prevencin de trombosis
venosa.59
An no hay un tratamiento especfico.Los intentos por bloquear los
elementos de la cascada inflamatoria o por manipular la cascada de
citosinas no ha sido exitosa clnicamente.Morris, T., Ries A.,
Bordow, R. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. (7th
ed.) Wolters Kluwer, 2014
60
CONTENIDO
PronsticoMortalidad relacionada con la edad25% en pacientes de
15-19 aos60% en pacientes de 85 aos o msLa mortlidad se relaciona
ms con la falla multiorgnica y enferemedades preexistentes o
coexistente.Los volmenes y complianza regresan a sus valores
predictivos en 6-18 meses.La disnea que persiste meses despus de la
recuperacin debe ser investigada.
Mnima afectacin a la capacidad de ejercicioLos pacientes que
presentaron la forma mas severa de la enfermedad son ms propensos a
alteracin de la funcin pulmonar persistente y afectacin en la
calidad de vida.Morris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
Se reporta que ha habido una mejora del 90% en la disminucin de
mortalidad desde los primeros estudios pero aun sigue siendo
alta62
PREGUNTAS !!Morris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
Se reporta que ha habido una mejora del 90% en la disminucin de
mortalidad desde los primeros estudios pero aun sigue siendo
alta63
PREGUNTAS !!2.- Biomarcador de fibrosis pulmonar de mal
pronstico
A) Oxido ntrico exhaladoB) PCRC) Procolgena tipo IIID) Ninguna
de las anterioresMorris, T., Ries A., Bordow, R. Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. (7th ed.) Wolters Kluwer, 2014
Se reporta que ha habido una mejora del 90% en la disminucin de
mortalidad desde los primeros estudios pero aun sigue siendo
alta64
PREGUNTAS !!3.- Tratamiento de primera eleccin para SDRA
A) CorticoesteroidesB) Oxido NtricoC) Ventilacin mecnica con
volumen corriente bajoD) Posicin decbito-pronoMorris, T., Ries A.,
Bordow, R. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. (7th
ed.) Wolters Kluwer, 2014
Se reporta que ha habido una mejora del 90% en la disminucin de
mortalidad desde los primeros estudios pero aun sigue siendo
alta65
