TALLER DE LECTURA CRÍTICA (II):ESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD

Docencia AlgemesíViernes, 11 Abril 2014

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1303646

Taller de lectura crítica, 11 Abril 2014, CS de Algemesí:

-Análisis del artículo: ‘Comparison of Pregabaline with Pramipexole for Restless Legs Syndrome’ publicado en el NEJM, febrero 2014.-Financiado por la industria (Pfizer).-Diseño de no-inferioridad.

Para su análisis utilizamos el Cheklist del CONSORT:

http://bit.ly/1nufDKF

Siguiendo el checklist….

Título y resumen: No se cumple lo requerido. No está descrito cómo se hizo la randomización ni se especifica en ningún momento que el estudio es de no-inferioridad.

Introducción, antecedentes: No explican los antecedentes científicos ni el por qué se utiliza un estudio de no inferioridad.

Métodos:Participantes: están descritos los criterios de selección pero NO si los pacientes son de similares características a otro(s) estudios de eficacia realizados con el tratamiento de referencia (en este caso pramipexol)

Intervención: no se detalla con el nivel de precisión exigido

No hace referencia a estudios previos de comparación con placebo, en un estudio de no-inferioridad es fundamental la comparación previa de placebo con droga de referencia.¿¿Los pacientes son similares a los de los estudios que comparaban pramipexol con placebo?? No se sabe…

Objetivos, continúa sin especificar que se trata de un estudio de no-inferioridad. Tampoco la calidad de las mediciones…Objetivos: algo complicados de entender-Primarios: -comparación de pregabalina vs placebo (estudio de superioridad) en control síntomas SPI.-comparación de no inferioridad de pregabalina (dosis de 300mg) vs pramipexol a dosis 0,25 y 0,50 (en cuanto a aparición de ‘aumentación’).-Secundarios: (ver en artículo).

Tamaño de la muestra: Explica cómo fue determinado el tamaño muestral, pero NO detalla el resto

Items 8,9,10: tampoco está descrito

Explica que es doble ciego pero NO cual fue el éxito de la evaluación del ciego…

Describe los métodos estadísticos de forma correcta

Resultados: se cumplen los items 13 a 17 y 19. No el 18, no especifica si se hicieron análisis de subgrupos ni análisis ajustados.

(Tabla extraída de un apéndice: Hubo muchas pérdidas en todos los grupos, no se dice en el artículo).

Algunos apuntes

Superiority trial (ST):

-Análisis: P, IC: Intención de tratar (ITT), análisis +imp. en ST, método conservador.-NS =/= equivalencia (poder estadístico? Error tipo 2)-Si control es fármaco activo necesario mayor tamaño muestral (N) ya que disminuye la diferencia en efectividad que si es con placebo.-Diseño raro para nuevas drogas.

-Efectividad: Pregabalina vs placebo, no antecedentes de uso de pregabalina en SPI, debería compararse con pramipexol.

Hipotesis nula: pregabalina=pramipexolHipótesis alternativa: Pregabalina =/= pramipexol

-Anticipado que pregabalina es mejor que pramipexol en efectividad?? NO-Si NS =/= no es que no hay diferencia entre pregabalina y pramipexol, es solo que no hay evidencia de diferencia (la ausencia de evidencia no es evidencia de la ausencia en estudios de superioridad).

No-Inferiority Trial (NIT):

-Análisis: IC (ITT y por protocolo, los dos) El análisis por ITT en NIT tiende a sesgos con tendencia a la equivalencia. El análisis por protocolo, si no considera los abandonos, puede demostrar equivalencia con sesgos importantes. De ahí la recomendación de siempre realizar los dos procedimientos (no se hace en este estudio lo que supone una ocultación de datos, hubo muchos abandonos).

- Precisan menor N, son más rápidos, más baratos y con menor probabilidad de resultados ‘no deseados’. Por eso suelen ser los de elección por la Industria farmaceútica.

- basado en elegir margen, es decir, la más pequeña diferencia clínica aceptable basada en comparar placebo la droga control (pramipexol en este caso).

- Margen estrecho: más N, más falsos negativos (tratamiento no inferior se rechaza erróneamente)

- Margen amplio: menor N, más falsos positivos (tratamiento inferior se acepta como no inferior)

- ITT puede confundir resultados ya que al disminuir la diferencia entre drogas aumenta la probabilidad de falsa no-inferioridad

En los ensayos de no inferioridad, para que un medicamento sea autorizado, es suficiente con que demuestre, que no es inferior al control activo, interpretando en forma indirecta, que el control activo tuvo el mismo comportamiento histórico con el placebo; desde este punto de vista estos ensayos poseen una importante debilidad metodológica.

Antes de colocar el margen de no inferioridad (umbral delta) nos debemos preguntar 1- ¿Cuánta eficacia del fármaco control nos podemos permitir perder? 2- ¿Cuánto peor podemos admitir que sea el nuevo fármaco? 3- ¿Cuánta es la máxima diferencia clínicamente irrelevante?.

http://www.femeba.org.ar/archivos/ENSAYOS%20CLINICOS%20DE%20NO%20INFERIORIDAD%20resumen.final_SILVINA.pdf

Se han establecido varios criterios:

1- Nunca el margen de no inferioridad puede superar el límite superior del intervalo de confianza del efecto de los ensayos previos, considerando que el nuevo tratamiento también es superior al placebo. 2-Considerar que la nueva intervención conserve como limite mínimo el 50 o el 80 % del efecto de la clásica.

Sin embargo en muchos trabajos observamos que dicho margen se ubica en un 50% (en RR) en relación al comparador, cuando debería ser considerado razonable que el valor del margen de no inferioridad se ubique entre el 5 al 20 % de la eficacia de referencia

http://www.femeba.org.ar/archivos/ENSAYOS%20CLINICOS%20DE%20NO%20INFERIORIDAD%20resumen.final_SILVINA.pdf

- ETICA, ¿interés del paciente?- ¿Por qué se elige un estudio de no-inferioridad?- ¿Fue el tratamiento estándar utilizado como grupo

control?- Participantes, diseño del estudio y resultados, ¿son

similares a los estudios que establecieron la eficacia vs placebo del grupo control??

- ¿Explica el por qué del valor margen? ¿Es aceptable clínicamente??

- ¿El tamaño muestral está calculado para un estudio de no-inferioridad??.

- ¿Se hace análisis por intención de tratar y por protocolo??

Conclusiones:

- Estudio financiado por Pfizer.- Pregabalina es superior a placebo en control de

síntomas de SPI.- Pregabalina no es peor que pramipexol. Después de un año (¿se puede considerar long

term?) produce menos ‘aumento’ (pero tiene otros efectos. adversos para nada

despreciables como es el aumento del riesgo de suicidio) (Recordad que la pregabalina no está aprobada por la FDA para tratamiento de SPI.)- No disponemos de suficiente valoración

beneficio/riesgo para aplicarla como 1ª línea.