Trastorno depresivo mayor

Pablo Valiente Samalea

• Anhedonia.• Disforia.• Alexitimia.• Angustia, ansiedad.• Irritabilidad.• Tristeza.• Rumiaciones obsesivas,

ideas de culpa o ruina.• Quejas de dolor.• Pérdida autoestima.• Abandono personal.• Intentos de suicidio.• Enlentecimiento motor.

Episodio depresivo mayor

Tr. Depresivo recurrente

Tr. Bipolar

Criterios diagnósticos

• Cambio respecto a la actividad previa.

• Un síntoma debe ser ánimo deprimido o anhedonia.

• Durante dos semanas 5 o mas de los siguientes:

1. Ánimo deprimido.2. Anhedonia (incapacidad para experimentar placer).3. Pérdida (más frec) o aumento de peso.4. Insomnio (más frec) o hipersomnia.5. Agitación o enlentecimiento psicomotor.6. Fatiga o pérdida de energía.7. Sentimientos de inutilidad o culpa.8. Disminución de la capacidad para pensar,

concentrarse y tomar decisiones.9. Pensamientos recurrentes de muerte, ideación, planes

o intentos suicidas.

• Deben acompañarse de malestar clínico significativo y deterioro social, laboral o de otras áreas.

Etiopatogenia

MULTIFACTORIALMULTIFACTORIAL

Susceptibilidad genética

Factores biológicos

Factores externos

Genéticas

• Heredabilidad ± 37%1

• Herencia poligénica.• Evitación del daño, ansiedad y pesimismo.• Rasgos de personalidad.• Mayor carga genética: la depresión recurrente y

la de inicio precoz y grave cr.15q25-q26.

1Estudios entre gemelos monocigotos y dicigotos

Alteraciones en la variante polimórfica del transportador de la serotonina (5-HTTLPR) provocan una disminución de la captación del NT en cel.presináptica.

Predisponen a la depresión y a una personalidad ansiosa y pesimista.1

1 Caspi et al. En grandes estudios prospectivos encontraron que 5-HTTLPR predijo depresión solo ante situaciones adversas.

Hipótesis monoamino-deficiencia

Aumenta la disponibilidad NT aumenta la estimulación de cel.postsináptica.

Antidepresivos: inhiben la recaptación en cel.presináptica de NA y 5-HT

IMAOS: Inhiben la catabolización de la NA y 5-HT

Casi todos lo IR de NA o 5-TH han demostrado ser un AD clínicamente eficaz.

• Prueba de la natación forzada:Excelente validez como marcador pronóstico de nuevos AD.

• Cocaína y anfetaminas: potentes liberadores de NT, con efecto inmediato sobre el estado de ánimo (en pacientes con depresión pueden causar agitación en vez de alivio, por agotar el NT presináptico).

Una respuesta aguda a una única dosis de anfetaminas predice una buena respuesta

a los IR de monoaminas.

• Disminución dopamina

• Efecto reserpina: disminuye la NA, 5-HT y dopamina.

• Bupropion: IR dopamina.

• Pramipexol: agonista del R de dopamina.

Depresión y Parkinson

Ni la depleción de triptófano ni el tto con α-metil-paratiroxina inducen depresión en sujetos sanos, pero si una recaída en pacientes deprimidos.

Por tanto, NA y 5-HT tienen papel crítico en la depresión, pero factores neuroquímicos adicionales también son necesarios.

El triptófano es limitante en la velocidad de síntesis de 5-HT en el cerebro

α-metil-paratiroxina inhibe la tirosina hidroxilasa, paso limitante en la velocidad de síntesis de NA

Receptores de 5-HT

• Receptor 1 B es presináptico y regula la liberación de 5-HT mediante feedback -.

• Proteína P11 aumenta la eficiencia de 1B.

Estudios post-mortem en pacientes con depresión muestran disminución de P11

• Receptor 1 A es pre y postsináptico y regula la función de 5-HT.

Estudios sugieren una reducción de la sensibilidad de este receptor en pacientes

con depresión.

Receptor de NA

• Receptor α-2-adrenérgico es presináptico y modula liberación de NA por feedback -.

Estudios sugieren mayor sensibilidad del receptor en pacientes con

depresión y por tanto disminución de liberación de NA

Segundos mensajeros

• Mala función de fosfatidilinositol y de AMPc en la depresión.

En estudios post-mortem de cerebros y en RNM hay

una clara reducción de los niveles de inositol y una pobre respuesta del AMPc a la estimulación.

• La disminución de la función del segundo mensajero altera la función del NT (incluso sin cambios en los niveles ni en el receptor).

• Las proteínas G, paso intermedio entre el receptor y 2º mensajero, también se alteran en pacientes con depresión.

Factor de transcripción

• CREB dependiente del AMPc.• Su papel es específico según la región del

cerebro (el aumento de CREB en el giro dentado tiene efecto simila a un AD, sin embargo, su sobreexpresión en núcleo accumbens tiene un efecto contrario).

Estudios p-m de pacientes con depresión sin tto mostraron una reducción de

CREB.• Tto con AD consigue estimular la función

de CREB (nuevos metanálisis sugieren que los efectos del AD comienzan rápidamente).

Estrés, cortisol y depresión

• El estrés puede ser causa en algunos casos de depresión y secundario a la depresión en otros1.

Estrés CRH ACTH Cortisol

• Depresión: ↑ cortisol y ↑ CRH.

Prueba de supresión con dexametasona no frena el eje. El CRH sigue alto en el

50% de los pacientes deprimidos.

1Existe evidencia de que el cortisol y CRH están involucrados en la depresión

• Prueba de natación forzada: ratones tienen ↑ CRH y ↑ cortisol. Tras admon. de AD revierten a la normalidad.

AD revierten los valores de CRH y cortisol a la normalidad.

• También ↑ hormonas del eje en adultos con Hª de violencia física, sexual, abuso de niños o maltratados.

• Antagonistas del recep. CRH tienen actividad AD en roedores, pero los ensayos clínicos no los avalan.

• Antagonistas del recep. CTC eficaces en d. grave y en d. tipo psicótico.

↑ nocturno crónico de CTC tiene papel en etiopatogenia de la depresión.

Son reflejo de alteraciones centrales a nivel de CRH

La mayoría de pacientes deprimidos tienen el eje HPT-HPF-suprarrenal NORMAL, al igual

que tampoco tienen deficiencias de monoaminas cerebrales.

Neurogénesis

• ↑ CTC pueden alterar la neurogénesis.

Sugerido por ↓ del tamaño del hipocampo en RNM de deprimidos1.

• Tto con AD ha demostrado en primates y roedores un ↑ neurogénesis.

1Parecido al Sd.Cushing pero con menor aumento de CTC.

Factor neurotrófico derivado del cerebro - BDNF

• Crecimiento axonal.• Supervivencia neuronal.• Plasticidad sináptica.

• Estrés altera niveles.• Depresión: ↓ BDNF

en hipocampo.

BDNF es el vínculo entre estrés, neurogénesis y atrofia del hipocampo en la depresión.

Estudios demuestran que el hipocampo es menor en pacientes con depresión y con alt. del BDNF.

Una sola infusión bilateral de BDNF en el giro dentado tiene efectos AD.

Riesgo cardiovascular en depresión

• Existe fuerte asociación entre el TDM y la morbimortalidad CV.

• ↓ ácidos grasos n-3 y ↑ de homocisteína están implicados en la enfermedad CV y depresión.

• ↑ CTC depresión ↑ riesgo de enf.coronaria.

AD ↑ la supervivencia en pacientes deprimidos tras IAM.

• Se sugiere que ambas enfermedades podrían ser ejemplo de un trastorno endotelial.

Ejercicio confiere protección a roedores con depresión.

Gracias por vuestra atención