Vasculitis anca asociadas

VASCULITIS ANCA ASOCIADASDr. José Pinto Llerena

MR3MI

JUNIO 2014

TEMAS A TRATAR Introducción

Generalidades de las vasculitis

Granulomatosis y Poliangeítis

Epidemiología

Fisiopatología

Criterios de Clasificación

Abordaje diagnóstico

Tratamiento

Granulomatosis Alérgica con Poliangeítis

Epidemiología

Fisiopatología



Poliangeítis microscópica

Epidemiología

Fisiopatología



Tratamiento

Introducción

Vasculitis hace referencia a inflamación de vasos sanguíneos con subsecuente destrucción tisular y/o falla orgánica

Primaria vs Secundaria

“Enfermedades huérfanas” < 200.000 personas afectadas en Estados Unidos

Merkel P, Mahr A. Section 11. The vasculitides. Rheumatology, Marck Hochberg, 5th edition.

Clasificación


Clasificación


CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN CRITERIOS

ACR(2/4)Sens 88 %Esp 92 %No discrimina para MPA

1. infiltrados anormales, 2. sedimento urinario activo, 3. inflamación oral o nasal, 4. inflamación granulomatosa

perivascular en biopsia

Consenso de la Conferencia de Chapel Hill

No ofrece criterios diagnóstico sino definicionesGPA, MPA y CSS se diferencian de otras vasculitis por la ausencia de inmunocomplejosMPA se distingue por no formar granuloma sino vasculitis necrotizanteANCA no fue incluido criterio diagnóstico

Algoritmo de la agencia de Medicina Europea

Vías aéreas bajas: infiltrados, nódulosVías aéreas altasGMNANCA

Stone J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. UPTODATE. Jan 2013.

CLASIFICACIÓN


Anticuerpos Citoplasmáticos Antineutrófilos (ANCA)

1982 GMN pauci inmune

Infección por virus de River Ross

1985 GPA ligado a ANCA

Dos Técnicas Ensayo de IFI + SENSIBLE

ELISA + ESPECÍFICO

Stone J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. UPTODATE. Jan 2013.


Anticuerpos dirigidos a proteínas específicas en el citoplasma de los neutrófilos

ANCAs dirigidos a la proteinasa 3 (PR3) WG

ANCAs dirigidos a la mieloperoxidasa (MPO) PAM, CSS

Los títulos de anticuerpos pueden fluctuar en el curso de la enfermedad.


No todos los pacientes presentan ANCAs

ANCAs PR3 y MPO se han observado en WG, MPA y CSS  WG: 75%−90% anti-PR3  MPA: 50%−80% anti-MPO CSS: 2%−50% anti-MPO





GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS

“Granulomatosis de Wegener”


Enfermedad multiorgánica

Etiología desconocida

Pequeños vasos y medianos vasos

Lesiones destructivas Tabique nasal, mucosa nasal, sinusitis erosiva, estenosis subglótica,

daño a oído medio.

Lesiones pulmonares nodulares que tienden a la cavitación, hemorragia alveolar, infiltrados bilaterales

Eventos tromboembólicos

Afección renal Pauci-inmune, con necrosis, GMN rápidamente progresiva

Afección articular Oligoartralgias

Oligoartritis

Afección ocular Queratitis

Pseudotumor orbitario

Escleritis necrotizante

La mayoría de sus casos severos son ANCA asociados


HISTORIA

1931 Heinz Klinger Médico de 70 años con sx constitucionales, artralgias,

proptosis ocular, pansinusitis, nariz en silla de montar, afección respiratoria y renal. Fallece de bronconeumonía. Histopatológico: GMN crescéntica y necrotizante, granulomatosis vascular en ambos pulmones.

Friederich Wegener 3 ptes con hallazgos similares. “Granulomatosis

rinogénica asociada a inflamación sistémica y renal”

Alemania nazi. NO INMORTALIZAR A QUIEN NO LO MERECE.

WEGENER F.

EPIDEMIOLOGÍA

Inglaterra Caucásicos

8.5 casos por millón de habitantes

Estados Unidos Incidencia: 35 casos por millón de habitantes

Prevalencia: 8400 casos

4ta a 5ta década de la vida 15 % en niños

Todas las razas, más descrito en caucásicos del norte de Europa

Hombres = mujeres Mujeres mayor afección de VRS

ETIOLOGÍA

Desconocida

Genética, ambiental y microbiana

Rara en más de 1 miembro de la familia

No asociación consistente con HLA (Ag leucocitario humano)

ETIOLOGÍA

EXPOSICIÓN AMBIENTAL Granulomas iniciados alrededor de nidos de material relativamente

insoluble

Silicón, asbesto, cemento, madera

No un solo agente causal

MICROBIOS Afección respiratoria

Alveolitis neutrofílica

Producción de ANCA

No se ha demostrado agente desencadenante

PATOGÉNESIS Activación de Células T

Liberación de TNF a

MN liberan INF gamma

ANCA estimulan degranulación de neutrófilos

CTLA 4 deficiente en Cél T

Expresión incrementada de PR3 sitio donde se unen los ANCA

Células B producción de ANCA Activación indirecta

Adecuada respuesta a rituximab

Inflamación destructiva de nariz, senos paranasales, oídos, traquea, bronquios y alveólos

GMN con poca o ningún inmunocomplejo que conlleva rápida progresión de daño renal

Proptosis orbitaria, escleritis, queratisis y uveítis

Oligoartralgias migratorias o artritis

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Inicio agudo e insidioso

Molestias generalizadas

Tracto respiratorio

Reconocimiento de la GP = daño sustancial ha ocurrido

Identificar síntomas sutiles Sinusitis, rinitis, otitis de tiempo

inusual

Pérdida de peso, artralgias, reactantes de fase aguda

¾ anomalías nasales, senos paranasales, traqueales u óticas

90 % padecerán sx respiratorios

Dolor nasal, descarga nasal fétida y sanguinolenta

Costras, rinosinusitis, congestión nasal, epistaxis

Erosiones mucosas, perforación de tabique nasal

Deformidad en silla de montar

Infección secundaria

MANIFESTACIONES CLÍNICASVías Respiratorias y Oídos

Sordera conductiva y sensorineural

Afección de oído medio Otitis media serosa

Sordera conductiva

Parálisis facial

Afección de oído interno Sordera senorineural

Lesión vestibular: vértigo, tr de equilibrio, tinitus, náusea

Probable lesión cartilagenosa

MANIFESTACIONES CLÍNICASVías Respiratorias y Oídos

3 MÁS SEVERAS Pseudotumor orbitario


Queratitis ulcerativa periférica

Pseudotumor orbitario + difícil de revertir

Dolor ocular, pérdida de visión

enoftalmos

Perforación corneal = ceguera

Obstrucción nasolacrimal

MANIFESTACIONES CLÍNICASOculares

Ulceras orales

Gingivitis severa

Lesiones en goma de fresa

Responden a terapia sistémica

MANIFESTACIONES CLÍNICASOrales

Estenosis subglótica Complicación seria de la inflamación traqueal

Dolor, ronquera, tos o sibilancias

Traqueostomía

Laringoscopía directa

Medición de volúmenes pulmonares

MANIFESTACIONES CLÍNICASTRÁQUEA

MANIFESTACIONES CLÍNICASPULMONARES

Desde nódulos pulmonares hasta hemorragias alveolares fulminantes

Hallazgos más comunes: nódulos e infiltrados bilaterales

Nódulos bilaterales, cavitados

Infiltrados que aumentan y disminuyen

MANIFESTACIONES CLÍNICASPULMONARES

Capilaritis pulmonar Hemorragia alveolar, hemoptisis y rápida aparición de infiltrado

alveolar

Hemorragia alveolar difusa es una emergencia

Adnopatías hiliares y mediastinales son raras

Superficie mucosa bronquial empedrada

Neumonía postobstructiva

Afección bronquial es + frecuente en niños

MANIFESTACIONES CLÍNICASRENALES

Signo ominoso

< 20 % con lesión renal al diagnóstico

80 % con lesión renal en el curso de la enfermedad

GMN rápidamente progresiva, hematuria, cilindros eritrocitarios, proteinuria de rango no nefrótico y elevación de creatinina

Enfermedad renal intersticial

Sin terapia daño irreversible en días a semanas

Tratamiento agresivo inmediato

OTRAS MANIFESTACIONES

Pérdida de peso, síntomas constitucionales

Manifestaciones musculoesqueléticas en 60 % Artralgias oligoarticulares y migratorias, grandes articulaciones

Menos común: artritis, poliarticular, deformante.

FR positivo en 1/3 de los ptes vs AntiCCP negativos en GP

Nódulos cutáneos, púrpura palpable, lesiones vesicobullosas, infartos digitales, pápulas y úlceras

OTRAS MANIFESTACIONES

Neuropatía vasculítica: mononeuritis múltiple

Polineuropatía sensorial

SNC 8 % Lesión de pares craneales

Paquimeningitis

Masas

Lesiones neuroendocrinas: diabetes insípida y panhipopituitarismo

PATOLOGÍA

GMN necrotizante con formación crescéntica Forma de lesión más frecuente

Trombosis del capilar glomerular Hallazgo más temprano

GMN pauci-inmune

No basta para hacer el diagnóstico, se necesita la clínica

Granulomas renales es muy raro

PATOLOGÍA

Pulmón: expresión más completa de la enfermedad.

Arterias, venas y capilares con o sin granulomas

Necrosis geográfica Neutrófilos

perivasculares

Histiocitos

microabscesos

PATOLOGÍA

Biopsias de otros sitios no son diagnósticas 50 % inflamación aguda y crónica. No específico de nada

Biopsias de tracto respiratorio superior Tríada de Inflamación granulomatosa, vasculitis y necrosis 15 % de

los casos.

Vasculitis leucocitoclástica + ANCA PR3 positivo + nódulos pulmonares = Diagnóstico de GP

ANCA

Anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos

1982

Gránulos primarios de citoplasma de neutrófilos y monocitos

Inmunofluorescencia e inmunoensayo enzimático

3 patrones C-ANCA Citoplasmático

P-ANCA Perinuclear

X ó A-ANCA Atípico

ANCA

C-ANCA Ac anti PR3 detectado también en IE (ANCA PR3)

Fuertemente relacionado a GP

P-ANCA Ac anti mieloperoxidasa (ANCA-MPO)

10 % ptes con GP

+ frecuente de Poliangitis Microscópica, Vasculitis renal y GAP

A-ANCA Parecido a P-ANCA

ANCA

10 % de ptes con GP son ANCA negativos al momento del diagnóstico

Pacientes con GP sin daño o lesión a órgano vital 30 % son ANCA negativos

ANCA inicial ayuda a distinguir las exacerbaciones o agudizaciones de la enfermedad

ANCA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Poliangitis microscópica

Granulomatosis Alérgica y Poliangitis

Púrpura de Henoch Schönlein

Infección Micobacterias, hongos, sífilis

Malignidad Linfomas T periféricos

Ca escamoso

Uso de drogas ilícitas

Granulomatosis linfomatoide

Mutaciones de los genes TAP 1 Y 2

TRATAMIENTOENFERMEDAD SEVERA

GMN


Isquemia intestinal

Hemorragia alveolar

Neuropatía vasculítica

1970 ciclofosfamida: remisión de la enfermedad

TRATAMIENTO

Ciclofosfamida 2mg/kg diariamente

Reducir dosis en falla renal

Prednisona 1mg/kg día

90 % responde

75 % remisión

Régimen de Fauci-Wolff CYC por 1 año luego de remisión

Estudio CYCLOPS CYC IV vs Oral equivalentes en alcanzar remisión

Neutropenia. Cada 1 a 2 semanas

GB < 4000 requiere suspender el medicamento e iniciar a dosis más baja una vez mejore

TRATAMIENTO

Mantenimiento CYC 3 a 6 meses

Azatioprina

Metotrexate

Hasta 1 año luego de alcanzar remisión

Retiro debe ser con remisión sostenida

RITUXIMAB

ESTUDIO RAVE

Remisión en 6 meses y retiro de PDN en 64 % vs 55 % con CYC

TRATAMIENTOENFERMEDAD LIMITADA

MTX 25 mg/semana Contraindicado con Cr > 2.0 mg/dL

Prednisona

¾ remiten

Exacerbaciones son comunes al disminuir dosis o retirar terapia

EN RESUMEN…

OTROS TRATAMIENTOS

TMP/SMX Contribuye a prolongar el tiempo de remisión

Recaídas 17 % vs 40 % contra placebo

Prevención de Pneumocystis jirovecii

Tratamiento y prevención de sinusitis bacteriana sobreagregada

Plasmaféresis

Micofenolato mofetilo

Etanercept

Leflunomida

NO FARMACOLÓGICAS

Pobre respuesta de complicaciones de vía aérea superior a tx inmunosupresor

Dilataciones quirúrgicas de vía aérea

Glucocorticoides intralesional

Traqueotomía

Irrigación con salina para acúmulo de secreciones nasales

Pobre respuesta a antibióticos requiere resección quirúrgica y biopsia

NO FARMACOLÓGICAS

DIÁLISIS 50 % recuperará función renal con tx inmunosupresor

Recuperación y salida de HD primeros 2 a 3 meses

Respuesta depende de glomérulos no afectados o el grado de fibrosis intersticial

Trasplante Renal 20 % de los pacientes

Sin rechazo al trasplante a 10 años en 65 %

ANCA no está relacionado con pronóstico ni daño renal al momento del diagnóstico

MORBILIDAD Y MORTALIDAD

REMISIÓN Y RECAÍDA NIH 75 % de remisión con terapia de inducción. Recaída 50 %

Estudio de Lübeck, Alemania remisión en 64 %. Recaída 60 %

WGET (etanercept + CYC) remisión en 50 % menos sostenida

MUERTE NIH 13 %

Estudio de Lübeck 12 %

WGET 0 %

MORBILIDAD Y MORTALIDAD

SECUELAS NIH 86 % lesión permanente

IRC 42 %. Diálisis 10 %. Sordera 35 %. Deformidad nasal 28 %. Estenosis traqueal 13 %. Pérdida visual 8 %.

WGET 89 % lesión permanente al menos a algún órgano blanco

Sordera 26 %. Proteinuria 19 %.

Morbilidad por Medicamentos Infecciones hasta 46 %. (Herpes Zoster)

Cistitis inducida por drogas 46 % según NIH

Aumento de riesgo de malignidad (Vesical, leucemia y linfoma)

Infertilidad 57 %

TMP/SMX vs Dapsona

Calcio y VITAMINA D para osteoporosis inducida por corticoides

Terapia con bifosfonatos

GRANULOMATOSIS ALÉRGICA CON POLIANGITISENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS

INTRODUCCIÓN

Vasculitis sistémica y respiratoria

Eosinofilia

Granulomas extravasculares

Jacob Churg y Eli Strauss en 1951

Infiltración eosinofílica

ANCA positivo 50 %

EPIDEMIOLOGÍA

Europa del Oeste 1 y 4 millones por año

Prevalencia 10 a 15 millones

55 años

Igual para ambos sexos

Raro en niños

CLASIFICACIÓN

Se: 85 a 95 % Es: 98 %

ETIOLOGÍA

HLA-DRB4

POLIMORFISMO DE Gly307Ser DE CD226

POLIMORFISMO DEL PROMOTOR DE IL-10 CHURG STRAUSS ANCA NEGATIVO

ETIOLOGÍA

Drogas Montelukast

OMALIZUMAB

INMUNIZACIONES

RX ALÉRGICA SEVERA

PATOGÉNESIS

ASMA ALÉRGICA Disregulación de Células T ayudadoras

Mastocitos

Activación de eosinófilos

PATOGÉNESIS

Inflamación Eosinofílica Infiltrado de eosinófilos a tejidos afectados

Proteína catiónica de eosinófilos

Proteína básica mayor

Aumento de citoquinas Th1, INF gamma, TNF alfa

PATOGÉNESIS

Vasculitis 40 % son ANCA positivos

90 % ANCA-MPO

10 % ANCA-PR3

FUERTE ASOCIACIÓN CON NEFRITIS Y HEMORRAGIA ALVEOLAR

Vasculitis de pequeños vasos cuando ANCA es negativo

HALLAZGOS CLÍNICOS

3 fases Pródromo de alergia

asma., alergia nasal, poliposis

25 % de atopia familiar

Fase eosinofílica

Neumonía eosinofílica, endomiocarditis,

Fase vasculítica

Pérdida de peso, poliartrialgia, polimialgia

HALLAZGOS CLÍNICOS

PULMONAR ASMA

Infiltrados pulmonares, hemorragia alveolar, efusión pleural y consecuencias de afección cardíaca

Sindrome hipereosinofílico, neumonía eosinofílica, Aspergilosis broncopulmonar alérgica, eosinofilia pulmonar crónica

Radiografía de Tórax y CT de tórax alta resolución

Nódulos, infiltrados(75%), efusión pleural exudativa, opacidades en vidrio despulido, engrosamiento de pared bronquial.

Responden muy bien a glucocorticoides y terapia inmunosupresora.

HALLAZGOS CLÍNICOS

OÍDO, NARIZ Y BOCA RINITIS ALÉRGICA

Obstrucción nasal por pólipos

Otitis media, sinusitis

Poliposis nasal + sinusitis maxilar 70 %

HALLAZGOS CLÍNICOS

HALLAZGOS CLÍNICOS

RENALES 27 % de los pacientes

Hematuria, proteinuria, GMN pauci inmune

Nefritis túbulo intersiticial

GMN mesangial

HALLAZGOS CLÍNICOS

GASTROINTESTINALES Dolor abdominal, perforación, peritonitis

Vasculitis de mucosa y granulomas íleon y colon

Colecistitis acalculosa, colangitis esclerosante

Hepatitis

OCULARES Epiescleritis, infiltrado perilímbico,

Oclusión de arteria central de la retina y vena retiniana

Dacriocistadenitis, nódulos conjuntivales

HALLAZGOS CLÍNICOS

CUTÁNEOS Púrpura

Nódulo subcutáneo

NEUROLÓGICO NEUROPATÍA PERIFÉRICA (50 %)

MN múltiple asimétrica

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Hemograma completo Eosinofilia > 10 % de GB

Anemia normocítica normocrómica

VES y PCR aumentados

Elevación de creatinina + proteinuria + hematuria

50 % tiene P-ANCA. ANCA PR3

VIH, VHB


Rx de Tórax

CAT de tórax de alta resolución

EKG

BAL, biopsia

Buscar hematuria y proteinuria

VCN

Evaluación por ORL


Biopsia de piel, nariz o riñón

No se requieren muestras pulmonares

Inflamación aguda o crónica con infiltrado eosinofílico con o sin vasculitis o granulomas

Renal: GMN pauci inmune, crescéntica,

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Causas de Vasculitis Granulomatosis con Poliangitis

Poliangitis microscópica

Poliarteritis nodosa

Secundaria a drogas

Causas de eosinofilia Infecciones parasitarias

Malignidades

Alergias

Síndromes eosinofílicos inflamatorios

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

MORTALIDAD Al 1 año 7.5 %

A 10 años 79 %

Escala del Grupo Francés de Vasculitis (5 PARÁMETROS)

Proteinuria, daño renal, cardiomiopatía, SNC, GI

Daño renal 11.7 % muere

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

DAÑO A ÓRGANOS Asma crónica, dolor neuropático, asma crónica, sordera, falla renal,

35 % limitación de aire en vía aérea

Rinitis y sinusitis 75 %

Eventos tromboembólicos: 3-18 % en los primeros 5 meses

RECAÍDA 75 %

Mayores o menores

ANCA

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

Plasmaféresis + IgIV Neuropatía, cardiomiopatía y embarazo

No estudios controlados ni aleatorizados

Falla renal > beneficio con plasmaféresis Mononeurits múltiple, hemorragia alveolar

Interferón alfa Suprime Células T y por ende IL-5 que induce eosinofilia

Rituximab

Mepolizumab Anti IL-5

Reduce hipereosinofilia

Alemtuzumab Anti CD52. Reduce linfocitos. Ha fracasado

MONITOREO

Conteo de eosinófilos Con glucocorticoides o no

VES y PCR Descenso se correlaciona con actividad de la enfermedad luego de

iniciado el tratamiento

Evaluar sordera y neuropatía

Manejo de dolor crónico

Reaparición de ANCA luego de tratamiento inicial se correlaciona con recaída.

POLIANGITIS MICROSCÓPICA

EPIDEMIOLOGÍA

EUROPA ESPAÑA, UK, FRANCIA, NORUEGA, SUECIA Y ALEMANIA

INCIDENCIA 4.8 /MILLON

DESCENDIENTES EUROPEOS

RAZA BLANCA

JAPÓN 90 % GMN RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS SON ANCA MPO +

INDIA 18 % SON PAM

FACTORES PREDISPONENTES

PATRÓN CÍCLICO

CADA 3 AÑOS ESPAÑA

ESCANDINAVIA CADA 3 A 4 AÑOS

PROBABLE ETIOLOGÍA INFECCIOSA

EXPOSICIÓN A PARTÍCULAS SÍLICE, QUARZO,

HALLAZGOS CLÍNICOS

HALLAZGOS CLÍNICOS

PATOLOGÍA

GMN Creséntica

Pauci-inmune

Fibrosis intersticial

Atrofia tubular

MPO-ANCA Positivo

ASESORAMIENTO DEL PACIENTE

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

Cistitis, Cáncer de Vejiga, Mielotoxicidad

Profilaxis para Pneumocystis jirovecii

Infliximab Remisión en 88 %

RITUXIMAB

RITUXIMAB COMO PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

AC monoclonal quimérico

Región variable anti-cd20 de una inmunoglobulina (ig) murina con la región constante de una igg1 humana.

Cd20 posiblemente funciona como un canal de calcio.

Linaje de las células b Activación, proliferación y diferenciación

RITUXIMAB COMO PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

La unión del RTX al CD20 provoca la muerte de los linfocitos B Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (mediada por

macrófagos y células NK −natural killer−),

Lisis mediada por complemento,

Inducción de apoptosis y sensibilización a agentes citotóxicos o glucocorticoides

Las células B no son eliminadas por completo

Modulación de citosinas

Incremento de la población de linfocitos T reguladores

RITUXIMAB COMO TERAPIA DE MANTENIMIENTO

Estándar: GC y azatioprina o metotrexato después de 3-6 meses de CFM.

El objetivo es prevenir las recaídas que pueden asociarse con daño orgánico importante y limitar la toxicidad farmacológica.

Menor número de recaídas con intervalos regulares en lugar de sólo en recaidas

30 a 50 % recaídas primeros 2 años

Refractariedad: enfermedad no se controla ya sea por intolerancia o resistencia al tratamiento Principal indicación para RTX

RITUXIMAB

El efecto adverso más frecuente lo constituyen las reacciones alérgicas

SÍNTOMAS Cefalea, fiebre, escalofrío, náusea, rinitis, prurito, astenia y

urticaria72. Estos síntomas suelen

Se presentan en el 35-45% de los casos, son más frecuentes tras la primera administración

PRONÓSTICO

SOBREVIDA AL 1 AÑO 84 %

SOBREVIDA AL 5 AÑO 76%

CON DAÑO RENAL 1 AÑO 64%

5 AÑOS 53 %

Hemorragia alveolar peor predictor

Recaída más alta en pANCA-MPO

CYCAZAREM A 18 MESES, recaída de 8 %

PRONÓSTICO

RESUMEN…

GRACIAS

Health & Medicine

Vasculitis anca asociadas