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vender la loratadina, Schering-Plough anunció que el Claritin sevendería como antialérgico de venta libre. 20

El sector público muchas veces empujó a los investigadores de laindustria por el camino de una medicina mejor sólo para descu-brir que el resultado de sus esfuerzos había sido otra imitación.Durante los años 90, fueron pocas las clases farmacológicas querecibieron más atención de los medios de comunicación que lade unos analgésicos nuevos conocidos en la comunidad médicacon el nombre de inhibido res de la Cox-2. Los integrantes origi-nales de esta nueva clase farmacológica eran el Celebrex, fabrica-do por G. D. Searle (adquirida posteriormente por Pharmacia), yel Vioxx, producido por Merck. En 2001, Pharmacia presentó almercado un segundo medicamento de la serie denominado Bextra.

Uno de los descubridores del mecanismo en el que se basa-ban estos nuevos farmacos fue Philip Needleman, profesor defarmacología de la facultad de medicina de la Universidad deWashington en StoLouis, quien más adelante ocupó el cargo dedirector científico de Pharmacia. Needleman - que durante casiveinte años a partir de 1977 había recibido el apoyo del NlH _todavía estaba en la academia cuando conjeturó acerca de la exis-tencia de una enzima específica responsable de la inflamación yel dolor en las articulaciones artrfticas y en las lesiones por trau-ma. Los científicos ya habían descubierto una enzima denomi-nada ciclooxigenasa - o la Cox para efectos de brevedad -, lacual desencadenaba la producción de prostaglandinas, que a suvez eran la causa de la inflamación. Los analgésico s existentescomo la aspirina y el ibuprofeno (denominados antiinflamatoriosno esteroideos o AINES en la literatura médica) reducían el do-lor bloqueando la acción de la Cox y limitando la producción deprostaglandinas. Pero los científicos como Needleman plantea-ron la hipótesis de que debía haber por lo menos dos versionesde la Cox, incluida la encargada de producir enzimas para prote-ger las vías digestivas contra los ácidos gástricos. Una propor-ción casi insignificante de pacientes que tomaban AINES, loscuales bloqueaban la ciclooxigenasa indiscriminadamente, su-frían de sangrado gastrointestinal y, en el peor de los casos, deúlcera.

A finales de los años 80, los científicos de los laboratoriosprivados y públicos de todo el país habían identificado la Coxque intervenía específica mente en la inflamación, a la cual deno-minaron Cox-2. Posteriormente se dedicaron a buscar el genencargado de expresar esa enzima. En caso de poder producir laproteína mediante ingeniería genérica, podrían proporcionar alos químicos de las casas farmacéuticas una herramienta podero-sa para producir en gran volumen un objetivo farmacológicobastante jugoso. En 1992, tres grupos de científicos que trabaja-ban con fondos del NIH en las Universidades de Rochester,Brigham Young y California en Los Ángeles descubrieron el genpor separado. Pero solamente a Donald Young de la Universidadde Rochester se le ocurrió solicitar una patente a la PTO, la cualla concedió en abril de 2000.21

Entre tanto, Needleman se había ido al otro lado de la ciudada trabajar para Monsanto (aunque continuó recibiendo fondosdel NlH hasta 1995 en calidad de profesor adjunto de la Univer-sidad de Washington, según consta en los registros de la enti-dad). Con el tiempo ocupó la presidencia de G. D. Searle des-pués de que la adquiriera la compañía química más grande. Elobjetivo central de su trabajo en Searle fue desarrollar un inhibidorde la Cox-2, conocido con el tiempo como Celebrex.

El recorrido de Merck en busca del inhibidor de la Cox-2 tam-bién comenzó en 1992 con Peppi Prasit, químico médico nacidoen Tailandia, quien trabajaba en la oficina de la compañía enMontreal. Prasit vio un cartel científico en una conferencia médicaen la que se presentaba el trabajo más reciente de una compafiíajaponesa empefiada en desarrollar un analgésico dirigido contra larecién descubierta ciclooxigenasa 2. Durante ese verano, Prasitreprodujo el trabajo en su laboratorio. Su trabajo despertó el inte-rés de Edward Scolnick, director de la división de investigación deMerck, quien autorizó una búsqueda a gran escala de su propiaversión de la molécula. En 1994, ya el Vioxx había visto la luz. Unerror de dosificación en los estudios clínicos frenó su carrera haciael mercado, la cual perdió ante Searle por algunos meses."

Aunque se dijo que los inhibidores de ra Cox-2 eran una es-pecie de superaspirinas, en realidad no aliviaban mejor el dolorque la aspirina y el ibuprofeno - medicamentos de venta libre - o

que el naproxeno formulado, los cuales eran los AINES de ma-yor venta en el mercado. Los comercializadores de los nuevosmedicamentos pasaron por alto ese inconveniente. En la prima-vera de 2002, Henry McKinnell, presidente ejecutivo de PfizerInc., cuya compañía participaba en la comercialización delCelebrex, otorgó el premio más importante de PhRMA a los cua-tro investigadores que desarrollaron el fármaco. "Gracias a sutrabajo sin precedentes, millones de personas incapacitadas porla artritis en el mundo podrán trabajar, caminar, hacer jardinería

.y todas las demás cosas que hacen que valga la pena vivir", dijo,aunque esas personas no tendrían mayor capacidad para realizaresas labores que si tomaran dos tabletas de íbuprofeno.r'

El único argumento médica mente legítimo para promover losinhibidores de la Cox-2 era la premisa de que los nuevos fármacoseliminarían las úlceras y las muertes ocasionales acaecidas comoconsecuencia de la utilización prolongada de analgésicos genéri-cos. Sin embargo, la FDA no permitió presentar esa informaciónen la publicidad ni en la literatura puesto que los estudios clíni-cos no mostraron evidencia de que los nuevos medicamentosfueran más seguros que los AINES. El prospecto que se incluyecon cada formulación contenía la misma etiqueta de advertenciaque el resto de los AINES.

A pesar de la vigilancia de la FDA, las compañías no dudaronen lanzar una campaña subrepticia para comunicar una informa-ción diferente. La literatura médica se vio inundada de artículos,escritos muchos de ellos por científicos que habían realizado losestudios clínicos de las compañías, referentes al gran peligro querepresentaban los AINES tradicionales para la salud publica."Basado en extrapolaciones de estudios reducidos, un médico afir-mó que al año se producían cuarenta y un mil hospitalizacionesy treinta y tres mil muertes de personas mayores a causa de losAINES. Otro mencionó una tasa de mortalidad cinco veces máselevada. Entre tanto, en otros artículos se mencionaban los re-sultados de estudios clínicos reducidos que apuntaban hacia laposibilidad de que los nuevos inhibido res de la Cox-2 podíanprevenir los efectos secundarios.

La prensa popular no tardó en publicar las cifras de mortali-dad de los AINES a medida que se aproximaba la aprobación de

la FDA Y las compañías alistaban sus campañas de marketingpara las "superaspírinas". Los reporteros, ansiosos por ser parti-cipes del nuevo milagro de la medicina, nunca leyeron la letramenuda. "Analgésícos prometen tratar bien al estómago", decíael titular de un artículo típico en el que se anunciaba un "nuevotipo de alivio para la artritis"." En un artículo más moderadoaparecido en Business Week se afirmaba que "el Celebrex no esmás eficaz que los AINES comunes para aliviar el dolor", perodespués se decía que "es menor la probabilidad de que produzcael sangrado y las úlceras gástricas que afectan a cerca de un 30%de los pacientes sometidos a los tratamientos tradicionales" .26

Para cuando la FDA aprobó el Vioxx, el Washington Post infor-maba que los AINES eran la causa de "107000 hospitalizacionesy de la muerte de 16500 personas cada año"."

Las ventas se multiplicaron tan pronto como la FDA dio la luzverde para que las compañías echaran a andar su maquinaria demarketing. Las ondas aéreas se llenaron de comerciales en los queaparecían personas de edad en plena actividad. Los detallistas inun-daron a los médicos de muestras gratuitas. Millones de personasacosaron a sus médicos para que les formularan los medicamentosnuevos y sus solicitudes cayeron en oídos receptivos. Los analistasbursátiles de Wall Street calificaron los lanzamientos de Celebrexy de Vioxx como los más exitosos de toda la historia de la indus-tria farmacéutica. Al año de su lanzamiento, el Celebrex les gene-raba a Pharmacia y a Pfizer más de $2 mil millones en ingresos porconcepto de ventas. El Vioxx de Merck 10 seguía muy de cerca,con una cifra cercana a los $1 500 millones. Los millones de pa-cientes y sus aseguradoras que anteriormente pagaban unos cuan-tos centavos por los medicamentos para aliviar el dolor de la artri-tis ahora debían pagar casi tres dólares por píldora.

En medio del entusiasmo prevalecían todavía dos interro-gantes: ¿Realmente eran los AINES tan peligrosos como se afir-maba en un número cada vez mayor de informes médicos? ¿Yrealmente resolvían el problema los inhibido res de la Cox-2?

Los científicos encargados de revisar los estudios médicos parasu publicación en las revistas en ocasiones aplican la denomina-da prueba nominal a fin de verificar la validez de los estudios deextrapolación a partir de los cuales se derivan conclusiones ge-

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nerales basadas en muestras reducidas. ¿Hay estadísticas quecuestionen la validez de un estudio de extrapolación? En 1999,cuando se aprobaron para la venta los dos inhibidores de la Cox-2, el Centro para el Control de las Enfermedades informó en suencuesta anual que el número de estadounidenses fallecidos elaño anterior a causa de todas las formas de sangradogastrointestinal, incluidas las úlceras, había sido inferior a seismil. La cifra era menor en diez mil personas a la presentada enalgunos de los estudios sobre los AINES. Es posible que al me-nos unas cuantas de esas seis mil muertes por úlceras sangrantesse hayan debido a otras causas. Después de todo, los relatos con-temporáneos sobre la muerte prematura de Alejandro Magno alos treinta y dos años, a causa de un dolor abdominal agudo,sugieren que 10 mató la perforación de una úlcera péptica comoconsecuencia de una borrachera de varios días.

Además, la afirmación de que muchos usuarios de AINESsufren de trastornos gastrointestinales producidos por losanalgésicos nunca se demostró a satisfacción de la FDA. En elprospecto ordenado por el gobierno para uno de los AINES for-mulados más comunes se advierte a los usuarios que un 1% delas personas pueden experimentar problemas gastrointestinalesleves a severos al cabo de tres a seis meses, porcentaje que au-menta a un 2 a 4% después de un año de tratamiento. Pero esascifras también podrían ser exageradas. Un estudio reciente reali-zado en Escocia, en el que se hizo el seguimiento a cincuenta milpersonas de más de cincuenta años de edad durante un períodode tres años, reveló una tasa de hospitalización por problemasgastrointestinales de un 2% entre los usuarios de AINES, en com-paración con un 1.4% de las personas que no consumían medi-camento alguno."

En un último intento por fabricar evidencia de que losinhibidores de la Cox-2 eran más seguros que los AINES tradi-cionales, Pharmacia y Merck lanzaron unos estudios clínicos conposterioridad a la aprobación de los medicamentos, a fin de com-parar el Celebrex y el Vioxx contra otros AINES formulados y deventa libre. Puesto que era tan reducido el número de usuariosde AINES que presentara problemas de las vías gastrointestinales,los estudios debían ser enormes - más de ocho mil pacientes en

cada uno - a fin de que produjeran resultados estadísticamenteválidos. Los primeros informes sobre los estudios parecieron jus-tificar su costo exorbitante. En el estudio de Vioxx, en el que secomparó el fármaco nuevo con el naproxeno durante un períodode casi nueve meses, la incidencia de sangrado y úlcerasgastrointestinales se redujo de 4.5 incidentes por cada 100 pa-cientes año (100 pacientes tomando el fármaco durante un año)a 2.1 incidentes. Sobre el estudio de Celebrex, en el que se lespermitió a los pacientes continuar con la aspirina, se publicarondatos de seis meses únicamente (aunque el estudio duró trecemeses), los cuales revelarón que la incidencia se redujo de 1.5 a0.9 incidentes por cada 100 pacientes afto. Cuando este últimoestudio apareció en eljournal of the American Medical Associationen septiembre de 2000, iba acompaftado de un editorial que serefería a los inhibidores de la Cox-2 como una "adición bien re-cibida para el armamentario terapéutico" que podría beneficiar a"un número enorme de individuos ... que no toman aspírina"."

Los revisores no tardaron en encontrar los vacíos de los estu-dios financiados por la industria. Muchos de los pacientes in-cluidos en los estudios tenían otros factores de riesgo para desa-rrollar úlceras. Por ejemplo, eran bebedores, lo mismo queAlejandro Magno. La probabilidad de que los pacientes sin esosfactores de riesgo desarrollaran problemas del tubo digestivo acausa de los AINES era inferior a la mitad de un 1%. Hasta en elgrupo de mayor riesgo, el estudio de Vioxx indicaba que "erapreciso tratar a cuarenta y un pacientes durante un año para pre-venir uno de esos eventos". Por su parte, el estudio de Celebrex"no mostró diferencia estadísticamente significativa entre los gru-pos", a causa de su corta duracíon."

Cuando los entes reguladores obtuvieron los datos de los es-tudios, las cosas tomaron un cariz desfavorable para los fabri-cantes. Sucedió que la tasa de problemas cardíacos serios era tresveces mayor en los pacientes que tomaban Vioxx que en los quetomaban naproxeno, el AINES tradicional con el que se le com-paró en el estudio. Merck se apresuró a señ~ar que la cifra totalde problemas cardíacos de todas maneras era pequeña y proba-blemente significaba que las nuevas "superaspirinas" no ofre-cían los mismos beneficios cardiovasculares que los AINES tra-

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dicionales como el naproxeno, la aspirina y el ibuprofeno, loscuales reducen el factor de coagulación de la sangre a la vez quecombaten el dolor y la inflamación.'!

La FDA no se inmutó ante esa lógica. Para los reguladores, losnuevos datos sugerían que por cada paciente que se ahorrabacomplicaciones gastrointestinales con el Vioxx, dos desarrolla-ban una condición cardíaca que podría ser fatal. * En abril de2002, la FDA le ordenó a Merck rehacer su etiqueta para incluirla nueva advertencia. La FDA también sostuvo que el estudionuevo no justificaba eliminar la anotación relativa a las compli-caciones gastrointestinales incluida al momento de la aproba-ción inicial- razón por la cual la compañía se había embarcadoen ese estudio gigantesco."

Por su parte, el estudio de Celebrex mereció la evaluación másdañina que pudiera imaginarse. La influyente publicación del BritishMedical Journal acusó a sus organizadores de hacer mala ciencia.Un año después de aparecido el estudio, la revista informó que lasupuesta superioridad del perfil de seguridad del Celebrex en com-paración con los dos AINES incluidos en el estudio de la compa-ñía se basaba apenas en seis meses de datos, aunque muchos pa-cientes habían permanecido en el estudio durante más de un año.Al evaluar la totalidad de los datos, se apreciaba que los pacientesque habían tomado Celebrex presentaban tantas úlceras como losque habían recibido los productos genéricos y de venta libre. "Es-toy furioso ... quedé como un tonto", señaló para el WashingtonPost M. Michael Wolfe, connotado gastroenterólogo de la Univer-sidad de Boston. Wolfe había escrito el editorial elogioso que acom-pañó el informe sobre el estudio original aparecido en elJournal oithe American Medical Association.33

Un grupo suizo revisó la totalidad del estudio y concluyó enel British Medical Journal que en los protocolos originales "lascifras de complicaciones relacionadas con las úlceras eran seme-jantes en los dos grupos de la comparación, y casi todas las com-

* El 30 de septiembre de 2004, Merck retiró el Vioxx del mercado por razones deseguridad, pues después de un estudio de tres años con pacientes que tomaban la medi-cina y otros que ingerían placebo, se comprobó que los que tomaban el medicamento pormás de dieciocho meses tenían el doble de riesgo de sufrir enfermedades cardíacas o unaapoplejía. Fuente: Periódico El Tiempo, Bogotá, octubre 1 de 2004. (N. del E.)

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plicaciones ulcerativas que se presentaron en la segunda mitadde los estudios ocurrieron en los usuarios del celecoxib(Celebrex)". En el editorial se señalaba que todos los autores delestudio original trabajaron con fondos de la industria y se habíandistribuido más de treinta mil copias del estudio erróneo a médi-cos de todas partes del mundo y se afirmaba que "publicar ydistribuir datos excesivamente optimistas obtenidos en un pe-ríodo corto mediante cambios posteriores al protocolo ... es en-gañoso. Es necesario equilibrar la divulgación generalizada delos resultados engañosos del estudio con una divulgación igual-mente generalizada de los hallazgos del análisis posterior basadoen el protocolo original. De no hacerse así, la industria farma-céutica no verá necesidad alguna de corregir las cosas, ni en estasituación ni en otras futuras" .34

Con la llegada del siglo veintiuno, la búsqueda de farmacos nue-vos para reemplazar aquéllos cuyas patentes estaban por vencersese hizo frenética. En 2000 había cincuenta y dos medicamentosque generaban ventas por más de $1 000 millones, pero cuarenta ydos estaban en lista para perder su patente en 2007. Los farmacosque representan la mitad de las ventas de la industria formaban elvértice de la competencia de los genéricos de bajo costo. Pero enlugar de buscar unos medicamentos verdaderamente innovadores,los cuales dependen de la madurez del conocimiento biológico yson difíciles de encontrar, la industria dedicó buena parte de supresupuesto de investigación y desarrollo a la búsqueda de los re-emplazos: medicamentos que ofrecieran a los pacientes beneficiossemejantes a los obtenidos con los medicamentos que estaban apunto de perder su protección y que pudieran posicionarse en elmercado como medicamentos "nuevos y mejorados". En este ca-pítulo presentamos información anecdótica sobre algunos de losejemplos más importantes desde el punto de vista de formulacióny rendimiento económico. Pero como se ~erá en el capítulo si-guiente, el esfuerzo fue generalizado.

Antes de examinar la dimensión económica de la investigaciónimitativa y hasta qué punto dominó los presupuestos de la indus-tria, conviene señalar que la búsqueda intensa de medicamentossimilares fue también el motor del aumento acelerado de los gas-

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tos de marketing en las compañías farmacéuticas. Si considera-mos únicamente las cifras correspondientes a gastos de marketing- muestras gratis, ventas detallistas, publicidad dirigida a los con-sumidores y anuncios en las revistas profesionales - los totalesaumentaron en un 71.4% entre 1996 y 2000, hasta alcanzar los$15 700 millones; de estos gastos, el rubro más alto fue el de lapublicidad para los consumidores. Si además incluimos en marke-ting la educación médica continuada, las reuniones de apoyo a losmédicos y la investigación posterior a la comercialización (cono-cida en ocasiones como estudios clínicos de cuarta fase), todo locual tiene como propósito único ampliar las ventas de los medica-mentos al ponerlos en manos de más médicos, entonces es proba-ble que el presupuesto total de marketing de las compañías farma-céuticas haya superado los $40.000 millones. Entre tanto, lospresupuestos de investigación y desarrollo crecieron más lenta-mente en un 52.7%, hasta un nivel de $25700 millones."

Al finalizar el decenio, ante el aumento de dos dígitos de loscostos de los medicamentos, estas prioridades equivocadas - queconstituían un elemento importante del aumento de los costos -comenzaban a provocar nuevamente la ira de los guardianes dela integridad científica. "La industria presenta estos gastos enor-mes con la apariencia de una función educativa", señaló en uneditorial el New EnglandJournal ofMedicine.

Sostiene que ésta es la forma como los médicos y el público seenteran de la existencia de los medicamentos nuevos y útiles.Infortunadamente, muchos médicos en efecto dependen de losrepresentantes de las compañías farmacéuticas y de los materia-les promocionales para conocer los medicamentos, y una parteimportante del público se entera a través de la publicidad dirigi-da a los consumidores. Pero confiar en que las compañías far-macéuticas ofrezcan evaluaciones imparciales de sus productoses tan ilusorio como pretender que las cervecerías nos enseñensobre el alcoholismo. El conflicto de intereses se cae de su peso.La realidad es que el propósito del marketing es vender los me-dicamentos, y cuanto menos importante es un fármaco, másmarketing se necesita para venderlo. Los medicamentos nuevosverdaderamente importantes no necesitan mucha promoción.Las imitaciones sí.36