Hepatitis C

Febreo de 2017

Historia 1975Hepatitis No-A No-B por transfusión de sangre,descbierto mediante clonado molecular

1989 Identificación del agente “Virus de la Hepatitis C”

Historia natural

Exposición

Infección Aguda

Resolución de la

enfermedad 10-15%

Infección Crónica

Cirrosis 20%

HepatoCa 4%/año

>30 años

<20 años

Femenino, joven

Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad avanzada

MORFOLOGIA DEL VIRUS

Género: Hepacivirus Familia: Flaviviridae Diámetro de 55 nm Genoma de RNA en sentido

positivo Envoltura lipídica

Estructura del Virus de la Hepatitis C

C E1

E2/NS1

NS2 NS3 NS4 NS55’ 3’

Envolturalipídica

Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa Proteasa RNA helicasa polimerasa

?

RNA 10Kb

45nmSitio de unión a CD81

Su genoma viral es de 9600 pared de bases, con un ORF que codifica 10 proteínas: 4 estructurales (core, E1, E2, y p7)• E1 codifica gp 33/35• E2 codifica gp 58/706 no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS5A Y NS5B)• NS2 proteina transmembrana• NS3 tiene 2 funciones:

• Dominio amino-terminal actua como proteasa dependiente de serina

• Dominio carboxi-terminal actua como RNA-helicasa• NS4A cofactor de NS3• NS4B formacion de complejo replicativo asociado a membrana• NS5A en su region amino-terminal tiene una α-helice que

permite asociación a membranas.• NS5B actividad ARN polimerasa ARN-dependiente.

GENOMA VIRAL

Ciclo vital del virus

• Hay 6 genotipos de VHC (del 1 al 6), muchos subtipos (a, b, c, etc.) y aproximadamente 100 cadenas diferentes, basándose en la heterogeneidad de secuencias del genoma del virus. 

• Una alta tasa de error de la polimerasa, un ciclo corto de replicación y un genoma pequeño son factores que contribuyen a la generación de estas variantes del virus, las cuales difieren en sus propiedades biológicas: virulencia, tropismo celular y capacidad de evadir el sistema inmune.

VARIABILIDAD GENÓMICA

• La diversidad de secuencias se genera continuamente durante la replicación viral debido a que la polimerasa viral no tiene capacidad correctora de errores, y a que la tasa de producción de nuevos viriones es muy alta (1012 viriones por día) resultando en un gran tamaño poblacional.

DIVERSIDAD GENÓMICA

PATOGENESIS• 10-30% de la IA por HCV son resueltas en esta etapa• La mayoría desarrolla Infección Crónica (persistencias de mas de 6

meses del ARN del HCV en suero.• El VHC no es citopático. En su lugar, la presencia de hepatocitos

infectados por él inicia una cascada de fenómenos inmunológicos celulares del huésped que culminan en una eliminación de los hepatocitos infectados por el virus.

INFECCIÓN AGUDA Respuesta inmune innata

Estudios en chimpances demuestran que el HCV induce a una respuesta intra-hepatica de IFN tipo I (IFN-α / IFN-β) dentro de la primera semana de infeccion.

La respuesta inmune intracelular innata probablemente tenga un rol en controlar la infeccion, ya que el virus ha desarrolado diferentes estrategias para evadirla.

El HCV interrumpe la expresion de IFN tipo I, e inhibe sus efectos antivirales.

INFECCIÓN AGUDA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Hepatitis C aguda Frecuentemente asintomática Si se dan, se acompaña de síntomas

prodrómicos Síntoma %Ictericia 71Cuadro parecido a gripe 64Coluria y acolia 36Náusea y vómito 34Dolor en hipocondrio derecho

26

INFECCIÓN CRONICA

Las celulas T CD8+ pueden estar presente durante años/decadas en un higado cronicamente infectado.

CTLs concentrados en el higado en una IC. Transaminasas elevadas e inflitracion hepatica por T

CD8+ Genotipo 3 del HCV asociado a genesis de la

esteatosis

Factores asociados a infección crónica

PATOGENESIS DE LA ESTEATOSIS Y LA INSULINO-RESISTENCIA

Hepatitis C crónica Asintomática durante mucho

tiempo Síntomas inespecíficos (Astenia) Cirrosis e hipertensión portal Resistencia a la insulina en 50%

• ↑ actividad aminotransferasa sérica, por lo general mayor de ALT que de aspartato aminotransferasa (AST), hasta que sobreviene la cirrosis, cuando esta última pasa a predominar

CARCINOGÉNESIS HEPATICA

La proteina core del HCV induce el estrés oxidativo del RE y generacion de especies reactivas de oxigeno en la mitocondria.

Tambien inhibe la apoptosis in vitro mediada por TNF-α

p53 y p57 promueven apoptosis y expresion de p21

Carcinoma Hepatocelular

Empeoramiento de los síntomas y signos de cirrosis

Pérdida de peso Masa abdominal palpable Mortalidad del 63%

SINTOMAS CLINICOS

FASE PREICTÉRICA•Fatiga•anorexia•Dolor en HD•Febrícula (2-10 días)•Algunos pacientes:•Enfermedad del suero•Exantema•Urticaria•Artralgias•Desaparece con el inicio de la ictericia o en pocos días

Síntomas de ictericia

•Duran de 1-2 semanas•Menos propensos a progresar en crónica

INFECCIÓN OCULTA

2004 primera infeccion oculta por HCV mediante deteccion del ARN viral en higado con persistencia de transaminasas elevadas.

Serologia + para HCV y ausencia de RNA viral plasmatico con transminasas normales.

2007 posible detectar una carga muy baja de RNA del HCV en plasma de pacientes con infeccion oculta.

Manifestaciones extrahepáticas

Crioglobulinemia mixta (+ frecuente)

Linfoma no-Hodkin Artritis Neuropatias Glomerulonefritis

membranoproliferativa Liquen plano Síndrome de Sjögren Porfiria cutánea tarda Vasculitis leucocitoclástica Púrpura trombocitopénica

idiopática Nefropatía membranosa

DIAGNOSTICO METODOS INDIRECTOS (DETECCION DE AC)

Detección de anticuerpos anti-HCV A partir de las 7-8 semanas luego de la primoinfección Puede resultar un ELISA negativo en pacientes

inmunocomprometidos o hemodializados Falsos positivos en pacientes con enfermedades

autoinmunes y con autoanticuerpos circulantes

DIAGNOSTICO Detección de IgM para diagnostico de infeccion aguda

¡NO! Serología positiva por ELISA puede confirmarse con un

RIBA o LIA. Detección de genoma o antigeno core del HCV en

ausencia de Ac.

VIREMIA

FUGAZ

VIREMIA PERSISTE

NTE

VIREMIA RECURRE

NTE

Pruebas de laboratorio

Transaminasas Se correlacionan con daño hepáticoSe elevan a la 6-12 semanas tras exposición.

Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales.

Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad

Pruebas de laboratorio

Aminotransferasas

elevadas

Anti VHC Elisa

Infección por VHC

+

Repetir anti-VHC al 3er y

6to mes postexposición si hay factores

de riesgo

Si

+No Infección

-RNA VHCPrueba de

confirmación-

Infección curada

-

¿Paciente inmunocompet

ente?

- No

BIOPSIA Presencia de fibrosis

significativa y características compatibles con una hepatitis viral – enfermedad crónica

RNA VHC Se detecta en el suero

en un plazo de días a 8 semanas.

Establece el diagnóstico en etapas iniciales de la infección

Pacientes inmunocomprometidos

Permite establecer la dosis y duración de la terapia antiviral

No se relaciona con el daño hepático

Curso de la hepatitis C aguda

0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48

ALT ( u/l )

NORMAL

800400200100 50

ALTAnti HVCRNA VHC presente

Meses

Curso de la hepatitis C crónicaALT (

u/l )

NORMAL

800400200100 50

ALT

0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48

Anti HVCRNA VHC presente

Meses

RNA VHC

EpidemiologiaMás de 170 millones de enfermos a nivel mundialLas regiones más afectadas son Asia central y oriental y África.

Cronicidad (85-90%) Cirrosis Carcinoma Hepatocelular Indicación más común de trasplante

hepático

Epidemiologia

Epidemiología

Uso de drogas ilícitas IV

Transfusiones Contacto sexual Perinatal Procedimientos

médicos

Principal vía de transmisión: Parenteral

Factores de riesgo Drogas Intravenosas Transfusiones sanguíneas u

órganos antes de 1992 Hemodiálisis prolongada Niveles elevados de AST

Factores de riesgo Trabajadores de la salud Infección con HIV Infección con VHB Niños nacidos de madres con

VHC Encarcelamiento

Vías de transmisión

Vía Prevalencia

Transmisión parenteralLa mayoría relacionada con

uso de drogas ilícitas intravenosas

70%

Infección nosocomial 10%

Pacientes con hemodiálisis 8%

Perinatal 4-7%

Sexual 1.8%

Factores potenciales para el desarrollo de cirrosis

Virales•Carga Viral•Genotipo 1b•Diversidad de cuasiespecies•Proteínas virales

Hospedero•Edad•Sexo•Raza•Coinfecciones (VHB, VIH)•Enfermedad hepática concomitante•Obesidad•Inmunosupresión (CD4 <200)

Ambientales

•Alcohol (> 50 g/día)•Tabaquismo•Toxinas ambientales

INCIDENCIA DE VHC EN EL MUNDO

Tratamiento

Eficacia del tratamientoGenotipo 2

y 3 Genotipo 1

Mujeres Hombres< 40 años> 40 años

Carga viral alta

>75 kg de peso

<75 kg de peso

Fibrosis mínimaFibrosis avanzadaCarga viral baja

0 20 40 60 80

% Respuesta viral sostenida

¿Quiénes deben recibir tratamiento?

Sin contraindicaciones absolutas Carga viral detectable >50 IU/ml Enfermedad hepática compensada Biopsia hepática con Metavir >2 Manifestaciones extrahepáticas

Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar cirrosis:

Contraindicaciones para tratamiento de Interferón alfa pegilado/ Ribavirina

< 3 años Falta de apego al

tratamiento Insuficiencia

hepática descompensada

Uso de drogas IV Embarazo Enfermedades

concomitantes no controladas

Absolutas• Receptor de

trasplante • Anemia severa• Trombocitopenia

(40mg/dl)• Neutropenia• Hemoglobinopatías• Enfermedad

cardiaca no controlada

• Enfermedad Cerebrovascular

• Insuficiencia renal

Relativas

Candidato para terapia sin

contraindicaciones

Genotificación VHC

Genotipo 2 o 3

Genotipo 1,4,5 o 6Biopsia

hepática, carga viral

PEG-IFN + Rivabirina

PEG-IFN + Rivabirina

Efectos adversos

Interferón alfacomunes• >10 %

• Supresión de médula ósea

• Fatiga• Náusea vomito• Síntomas

parecidos a gripe

• Cefalea• Pérdida de peso• Fiebre de bajo

grado• Irritabilidad• Alopecia

Ribavirina

• >10 %• Anemia

hemolítica• Prurito• Fatiga• Eritema• Tos• Sinusitis

Interferón combinado o

monoterapia muy raras

• <1%• Tiroiditis

autoinmune• Convulsiones• Ideas suicidas• Retinopatía• Fibrosis

pulmonar• Hiperglucemia

Inhibidores de Proteasa

Boceprevir y Telaprevir Inhibidores selectivos de la NS3 Aprobados por la FDA en 2011 Principales efectos adversos:

anemia y disgeusia