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HFE VARIANTES GENÉTICAS AFECTAN
EL HIERRO EN EL CEREBROESTUDIO DE REVISIÓN
Autores:
Wint Nandar y James R. Connor
Departamento de Neurocirugía. Universidad del Estado de Pennsylvania
INTRODUCCIÓN-Proteína reguladora del hierro es la proteína HFE. Las mutaciones en el gen HFE son
comúnmente asociados con la sobrecarga de hierro, enfermedad genética Hemocromatosis
Hereditaria (HH).
- Fisiología de hierro en el cerebro en relación con la estructura y la función de HFE.
- Las mutaciones del gen HFE se están investigando como riesgos genéticos para
enfermedades neurodegenerativas.
-La deficiencia de hierro causa una alteración en el metabolismo de la dopamina, que afecta la neuroquímica y puede retrasar el
desarrollo del sistema nervioso central (SNC).
RESUMENEnfermedades Neurodegenerativas
La acumulación de hierro en el cerebro
y el aumento de estrés oxidativo
Homeostasis del Hierro
- Mutación en el gen HFE, involucrado en el metabolismo del
hierro.- Las 2 variantes del
gen HFE más comunes son C282Y
y H63D.
Variantes
La variante C282Y HFE se asocia más comúnmente con la hemocromatosis
hereditaria.La variante H63D
HFE juega un papel relevante en las enfermedades
neurodegenerativas.
HIERRO EN EL CEREBRO◦Funcionalmente, las regiones del cerebro que tienen el contenido más alto de hierro
están involucrados en funciones motoras.
◦El hierro se distribuye de forma heterogénea en todo el cerebro, con la
concentración más alta se encuentra en el globo pálido, seguido por el núcleo
rojo, sustancia negra, el putamen y el núcleo caudado del cerebelo.
◦ Debido a que tanto la sobrecarga y deficiencia de hierro causan la
disfunción neuronal, el cerebro expresa varias proteínas de gestión de
hierro, que están implicados en la absorción, exportación,
almacenamiento, y utilización del hierro, para regular su contenido.
◦ Las proteínas implicadas en el sistema de la homeostasis de hierro incluyen HFE, ferritina, transferrina (Tf), receptor de transferrina (TfR)
GEN HFE
◦ A finales de 1970 Simon et al. demostró por primera vez que el gen responsable de la HH está
estrechamente relacionada con el antígeno leucocitario humano (HLA) y se encuentra en
un brazo corto del cromosoma 6.
◦ Veinte años más tarde, este gen fue identificado y denominado como gen HLA-H por Feder et al. y
luego fue rebautizado como el gen HFE; que está compuesto por 7 exones y se expresa ampliamente
en un bajo nivel en la mayoría de tejidos, incluyendo el cerebro.
FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA HFE
◦ La principal función de la proteína HFE es regular la homeostasis del hierro. La proteína HFE interactúa con β 2 microglobulina, en el retículo endoplásmico y se transporta a la membrana de plasma, donde la proteína HFE forma un complejo estable con el TfR.
◦ Lee et al. desarrollaron líneas estables de células humanas de neuroblastoma, y demostraron que las mutaciones HFE fueron asociadas con la acumulación de hierro y un
aumento del estrés oxidativo.
◦ Cada uno de los mecanismos antes mencionados, incluido el estrés oxidativo y la acumulación de hierro, ha sido considerados como mecanismos que contribuyen a la
patogénesis de trastornos neurodegenerativos.
HFE Y TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
◦ Dada la presencia y localización de la proteína HFE en la interfaz entre el cerebro y el líquido
cefalorraquídeo (LCR), no es una sorpresa que las formas mutantes de HFE podría
contribuir a la sobrecarga de hierro en los trastornos neurodegenerativos.
La proteína HFE se expresa
células epiteliales del plexo coroideo
células endoteliales
de la microvascula
tura
células ependimales
Absorción del Hierro
Trastornos neurológicos
de acompañami
ento
Acumulación de hierro cerebral
los individuos que portan
una variante HFE tienen un mayor
riesgo
Concentración de hierro aumenta
con la edad
DISCUSIÓNHH
(enfermedad genética)
Aumento del Hierro > 15g
Altas cifras de:
.Transferrina (proteína
transportadora del hierro en el
plasma)
.Ferritina(proteína
almacenadora de hierro)
Daño a los tejidos
HH
Error innato del metabolismo del hierro
SOBRECARGA PROGRESIVA
Transferrina y Ferritina
IMPORTANCIA
Daño de tejidos
DISCUSIÓN
Mutaciones en HFE
Acumulación de hierro en diversos tejidos:
hígado, páncreas, piel y músculo cardiaco
Resultado:Cirrosis hepática, diabetes mellitus, pigmentación cutánea y problemas
cardiacos. RECOMENDACIONES:
Pruebas de detección temprana, en miembros de la familia, a fin de darles el tratamiento adecuado
(flebotomía)
CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIONES