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Parkinson
GENERALIDADES Pertenece a un grupo de padecimientos
médicos que reciben el nombre de "alteraciones del sistema motor".
Su causa es desconocida
Se produce cuando algunos de los centros nerviosos del cerebro pierden su capacidad para regular los movimientos musculares. Específicamente cuando las neuronas, en un área del cerebro conocida como sustancia negra mueren o se dañan.
Los cuatro síntomas principales son temblor, en las manos, los brazos, las piernas y la mandíbula o la cabeza; rigidez, o agarrotamiento de las extremidades y el tronco; lentitud en los movimientos; e inestabilidad postural, o deterioro del equilibrio.
Es una de las enfermedades más comunes que afectan la capacidad de movimiento en personas de más de 55 años de edad.
Es crónico y también es progresivo, puede volverse incapacitante.
La enfermedad suele comenzar entre los 50 y 65 años
No afecta la inteligencia del paciente, éste se mantiene activo y aunque la enfermedad de Parkinson es un padecimiento crónico puede ser tratada y controlada eficazmente.
¿Qué causa la enfermedad?La enfermedad de Parkinson se produce cuando las neuronas en la sustancia negra mueren o se dañan.
Dopamina (mensajero químico) Transmite señales
“sustancia negra – cuerpo estriado” para producir movimientos suaves y decididos
La pérdida de dopamina produce patrones anormales de activación nerviosa dentro del cerebro que causan deterioro del movimiento.
Los estudios demuestran que: La mayoría de los pacientes con Parkinson ha perdido 60-80% o más de células productoras
de dopamina en la sustancia negra en el momento de la aparición de los síntomas.
También tienen pérdida de las terminaciones nerviosas que producen el neurotransmisor norepinefrina, que es el mensajero químico principal del sistema nervioso simpático
(participa en el control del pulso y la presión arterial).
La mayoría de los investigadores cree que la exposición a toxinas u otros factores ambientales puede influir sobre cuándo aparecen los síntomas o cómo evoluciona la enfermedad.
Hay un número de toxinas, como la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) encontrada en algunos tipos de heroína sintética, que puede causar síntomas parkinsonianos en los humanos.
Los virus son otros posibles desencadenantes ambientales de la enfermedad. (Herpes, Influenza)
Varias líneas de investigación sugieren que las mitocondrias pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Las mitocondrias son los componentes productores de energía de la célula y
son fuentes principales de radicales libres, los cuales dañan las membranas, las proteínas, el ADN y otras partes de la célula.
Este daño a menudo se conoce como estrés oxidativo.
Se han detectado cambios relacionados con el estrés oxidativo, incluido el daño de radicales libres al ADN, las proteínas y las grasas en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson.
3. La célula comienza a presentar agujeros que permiten el paso a los radicales libres, capaces de corromper otras partes de la célula, incluido el ADN.
4. Un método para evitar los daños y el crecimiento de la población de estos radicales es nutrir al cuerpo con fuentes antioxidantes, como la vitamia A o la C, fuentes ricas en electrones.
1. Durante la fase en que la mitocondria procesa el combustible que requiere la célula, los elementos sobrantes son liberados fuera de la célula. Estos átomos o moléculas son los radicales libres.2. En muchas ocasiones encuentran el electrón faltante en las moléculas de colesterol y oxígeno que componen la membrana celular. Corrompiendo la pared celular; y así dan origen a otro radical libre en un proceso conocido como reacción en cadena de peroxidización.
Otra investigación sugiere que el sistema de eliminación celular de proteínas puede fallar en las personas con Parkinson, haciendo que las proteínas se acumulen en niveles perjudiciales y que desencadenen la muerte celular.
Sin embargo, el papel preciso de los depósitos de proteínas sigue siendo desconocido. Algunos investigadores hasta especulan que la acumulación de proteínas es parte de un intento fallido de proteger a la célula. Aunque la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la inflamación y muchos otros procesos celulares puedan contribuir a la enfermedad de Parkinson, aún no se ha determinado la causa real de la muerte celular de la dopamina.
SINTOMAS Temblor de reposo. Se presenta en las
extremidades superiores e inferiores, la quijada o la cara.
SINTOMAS
Rigidez o endurecimiento de las extremidades o del tronco.
SINTOMAS
Bradiquinesia o aquinesia. Dificultad para iniciar movimientos.
SINTOMAS Inestabilidad postural. Desequilibrio y falta de
coordinación.
DIAGNOSTICO
No existen pruebas sanguíneas o de laboratorio.
Diagnóstico basado en HC y examen neurológico.
2/3 signos: temblor, rigidez, lentitud.
Asimétrico.
Signos y síntomas tempranos descartados.
Observación.
Ecografías cerebrales normales.
HERENCIA Y PARKINSON
En los últimos años también se ha demostrado la importancia del factor genético en la etiología de la enfermedad de Parkinson. Hay 6 genes claramente implicados y sabemos que existen al menos otros 10-11 también relacionados.
padres la
Proteínas derivadas de estos genes en la función celular:
α-sinucleína: se localiza fundamentalmente en el neocortex, hipocampo y sustancia fue el primero en ser reconocido como implicado en una forma anormal de la Enfermedad de Parkinson que se transmitía de manera autosómica dominante.
Parkina: Cerca del 50% de los casos de Parkinson se produce por mutaciones en su gen. Por otra parte la casi ausencia de cuerpos de Lewy en estos casos sugiere que la parkina juega es esencial en la formación de este tipo de inclusiones, está implicada en una de las vías mayoritarias de degradación de proteínas en la célula, la vía de ubiquitina-proteasoma.
PINK1. Su función no es todavía bien conocida, aunque parece implicada en la protección mitocondrial en los casos de estrés celular o incremento en la demanda de energía por la célula . Se conocen unas 20 mutaciones de carácter recesivo como las E240K o L489P implicadas en casos juveniles de la de Parkinson.
LRRK2: es especialmente abundante en el cerebro aunque también se encuentra en otros tejidos. El papel funcional de la dardarina esta aún por definir aunque se conoce que es importante para reacciones que requieren interacción proteína-proteína, para determinados procesos de transducción de señales, para la estructura del citoesqueleto y para las funciones de aclarado celular mediante autofagocitosis.
Daño mitocondrial en EP
Mitocondria sana= PINK1 sufre proteólisis por una proteasa aún no identificada.
Mitocondria disfuncional= la membrana se despolariza perdiendo la diferencia de potencial. PINK1 entonces se estabiliza en la membrana externa de la mitocondria. PINK1 recluta a la proteína Parkina induciendo la destrucción de la mitocondria dañada.
Daño mitocondrial en EP
Muerte de las neuronas de las vías dopaminergicas a causa de: Control mitocondrial: Cuando las mitocondrias
envejecen o son afectadas por ciertas toxinas, su membrana interna se despolariza y las hace incapaces de generar energía. La célula elimina esas mitocondrias, porque cuando funcionan mal pueden acumular subproductos tóxicos que pueden dañarla.
P
Daño mitocondrial en EP
La proteína PINK1 (PTEN-INduced Kinase 1) está mutada en algunas formas de Parkinson familiar.
Está localizada en la membrana externa de la mitocondria. Tras el tratamiento despolarizador, la célula responde aumentando la localización de PINK1 en aquellas mitocondrias que han sido despolarizadas.
PINK1 parece tener un papel esencial en el recambio mitocondrial ya que, si se utilizan células diseñadas para no producir PINK1 o que producen PINK1 mutada, éstas no son capaces de eliminar sus mitocondrias despolarizadas, mientras que las células normales sí lo hacen.
Daño mitocondrial en EPDefectos en el control de calidad de las mitocondrias con la enfermedad de Parkinson cuando PINK1 no se produce o se produce de forma no funcional:
La célula no tiene manera de saber qué mitocondrias debe eliminar, provocando su acumulación.
Las mitocondrias dañadas acumuladas pueden generar o dejar escapar moléculas dañinas para la célula, como especies de oxígeno altamente reactivas que dañarían la célula que las porta. Esto podría estar ocurriendo con las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad Parkinson.
Daño mitocondrial en EP
Parkina: Proteína del citoplasma que es llevada a la membrana de las mitocondrias cuando éstas se despolarizan, y que sólo es reclutada cuando existe PINK1 completa en las mitocondrias.
Enlace entre PINK1 y parkina, que es responsable del control de las mitocondrias sanas.
Podemos entonces considerar a PINK1 y a la parkina como etiquetas (tags) moleculares que señalan a aquellas mitocondrias que deben ser eliminadas.
Formas mutadas de parkina impiden la translocación de esta proteína a las mitocondrias, pero también la inducción de la autofagia posterior, relacionando una vez más el tándem PINK1-parkina en el reciclaje mitocondrial.
Es un fenómeno biológico
Se presenta cuando se incrementa excesivamente la producción de radicales libres o especies reactivas y disminuyen los sistemas antioxidantes endógenos.
Esta pérdida del balance óxido-reducción en el organismo produce daño celular severo que puede llevar a la muerte celular.
Esclerosis lateral amiotrófica, Alzheimer (AD) y Huntington (HD), así como en los procesos de envejecimiento.
ESTRÉS OXIDATIVO
Los Radicales Libres (RL) actúan sobre el DNA mitocondrial, que es muy susceptible al estrés oxidativo
También producen oxidación de las proteínas, con la consiguiente desconfiguración estructural de las mismas.
A nivel de los lípidos, inducen peroxidación lipídica que conlleva la alteración de la permeabilidad de la membrana celular y el correspondiente daño y muerte celular.
Los peróxidos lipídicos generados en estas reacciones en cadena representan un índice del daño celular por RL, y pueden medirse.
En la patogénesis de la Enfermedad del Parkinson (EP) deriva fundamentalmente de los datos bioquímicos e histopatológicos puestos en evidencia en tejido de pacientes parkinsonianos y se apoya en hallazgos de estudios in vitro y de la experimentación animal.
Modelo de parkinsonismo inducido por el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o el potencial efecto neurotóxico de la L-Dopa.
Es conocido que MPTP produce una disfunción mitocondrial por inhibición directa del Complejo I mitocondrial.
Esta disfunción mitocondrial puede por sí misma dar lugar a una formación excesiva de RL.
También se ha descrito que la interacción de MPP+ con ciertas moléculas como el NADH dehidrogenasa mitocondrial, provoca un aumento de peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo.
Metabolismo de la dopamina y estrés oxidativo
La dopamina, y las aminas en general, son la fuente más importante de radicales libres del organismo
En la EP, que existe un aumento del turnover de dopamina, a lo que se suma el tratamiento adicional con L-Dopa, la producción de radicales libres tóxicos estaría muy aumentada.
El metabolismo enzimático de la dopamina, que conduce no sólo a la producción de metabolitos desaminados como el ácido homovanílico o el 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), sino también a la formación de potentes oxidantes celulares como el peróxido de hidrógeno (H2O2 ) y el OH- .
En los estadíos iniciales de la EP, debido al aumento del turnover de dopamina y con el efecto añadido del tratamiento con L-Dopa, podría producirse un exceso de H2O2 .
En condiciones normales, el H2O2 es inactivado por el glutatión (GSH) en una reacción catalizada por el enzima glutatión peroxidasa. Pero si este sistema del GSH no funciona bien, el H2O2 puede transformarse en el radical OH- , desencadenándose así la peroxidación lipídica de la membrana y la muerte celular.
Aunque los resultados sobre la acción neurotóxica de la L-Dopa in vivo son contradictorios, se ha demostrado su acción neurotóxica en cultivos de células dopaminérgicas. En cualquier caso, el efecto tóxico de la dopamina no se ha clasificado como el único origen de la neurodegeneración en la EP.
Existen evidencias tanto en estudios post mortem y por estudios experimentales, que demuestran que la presencia de un estado de estrés oxidativo está involucrado en la neurodegeneración progresiva de la sustantia nigra, que se presenta en la enfermedad de Parkinson.
El incremento excesivo de especies reactivas produce una respuesta inflamatoria crónica, excitotoxicidad por los metabolitos generados, acciones tóxicas producidas por óxido nítrico y disfunción mitocondrial.}
También existen evidencias que sugieren alteraciones en la ubiquitinación y degradación de proteína por el proteosoma 26S que juega un papel fundamental en la patogénesis de EP.
Es importante considerar que el metabolismo de la dopamina en presencia de un estado crónico de estrés oxidativo, es una notable fuente de compuestos oxidados, los cuales favorecen y mantienen el estado de estrés oxidativo que induce un proceso neurodegenerativo crónico, como el que se presenta en la enfermedad de Parkinson.
Tratamiento
Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de Parkinson, pero a veces los medicamentos o la cirugía pueden brindar alivio dramático de los síntomas.
Tratamiento farmacológicoMedicamentos para tratar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson
Medicamentos que aumentan los niveles cerebrales de la dopamina:
Levodopa
Tiene mucho éxito en la reducción de temblores y otros síntomas de Parkinson durante las etapas tempranas de la enfermedad. No sustituye las células nerviosas perdidas y no detiene la evolución de la enfermedad.
Los efectos secundarios iniciales más comunes son náuseas, vómitos, baja presión arterial e inquietud. El medicamento también puede causar somnolencia o inicio súbito del sueño. A veces el uso prolongado de levodopa causa alucinaciones y psicosis.
- Medicamentos que imitan a la dopamina (agonistas de la dopamina)
Apomorfina Bromocriptina Pramipexol Ropinirol
Pueden administrarse solos o junto con levodopa. Pueden usarse en las etapas tempranas de la enfermedad. Generalmente son menos eficaces que la levodopa para controlar la rigidez y la bradicinesia desaparece al suspender los medicamentos.
Efectos secundarios similares a aquéllos asociados con el uso de levodopa, incluidos la somnolencia, inicio súbito del sueño, alucinaciones, confusión, discinesias, edema, pesadillas y vómitos.
- Medicamentos que inhiben la descomposición de la dopamina (inhibidores de la monoaminooxidasa B) Selegilina (deprenyl)
Los inhibidores de la MAO-B hacen que la dopamina se acumule en las células nerviosas supervivientes y reducen los síntomas de enfermedad de Parkinson. La selegilina puede retrasar la necesidad de terapia con levodopa hasta por un año o más. Cuando se administra selegilina con levodopa, ésta parece aumentar y prolongar la respuesta a la levodopa.
Efectos secundarios Náuseas, hipotensión ortostática o insomnio. No debe tomarse con el antidepresivo fluoxetina o el sedante mepiridina, ya que puede ser perjudicial.
Medicamentos que inhiben la descomposición de la dopamina (inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa)
Entacapona Tolcapona
Los inhibidores de la COMT prolongan los efectos de la levodopa evitando la descomposición de la dopamina
El efecto secundario más común es la diarrea, también pueden causar náuseas, perturbaciones del sueño, mareos, decoloración de la orina, dolor abdominal, baja presión arterial o alucinaciones.
- Medicamentos que disminuyen la acción de la acetilcolina (anticolinérgicos)
Trihexifenidil Benztropina Etopropazina
Disminuyen la actividad del neurotransmisor acetilcolina y ayudan a reducir los temblores y la rigidez muscular. Sólo la mitad de los pacientes que reciben anticolinérgicos se benefician, generalmente durante un breve período y solamente con un 30 por ciento de mejoría.
Los efectos secundarios pueden ser boca seca, estreñimiento, retención urinaria, alucinaciones, pérdida de la memoria, visión borrosa y confusión.
- Medicamentos con un mecanismo de acción desconocido para la enfermedad de Parkinson
Amantadina
Puede ayudar a reducir los síntomas de la enfermedad de Parkinson y la discinesia producida por la levodopa. Frecuentemente se usa solamente en las etapas tempranas de la enfermedad.
Efectos secundarios: pueden ser insomnio, piel moteada, edema, agitación o alucinaciones.
Cirugía
Luego del descubrimiento de la levodopa, la cirugía fue limitada a pocos casos. Los estudios en las últimas décadas han llevado a grandes progresos en las técnicas quirúrgicas y la cirugía vuelve a usarse en las personas con enfermedad avanzada para quienes la terapia medicamentosa ya no es suficiente.
Terapias de apoyo y complementariasSon técnicas fisioterapéuticas estándar, ocupacionales y del lenguaje, que pueden ayudar con problemas tales como los trastornos de la marcha y de la voz, temblores y rigidez, y deterioro cognitivo.
PREGUNTAS
¿De dónde a dónde la dopamina transmite señales para producir movimientos suaves y decididos
¿Cuál toxina encontrada en algunos tipos de heroína sintética, puede causar síntomas parkinsonianos en los humanos?
¿Cuál organelo celular sugieren algunas investigaciones que puede jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad?
Si las proteínas se acumulan en niveles perjudiciales, que pueden desencadenar?
La norepinefrina, participa en el control de?
En qué se basa el diagnostico para la enfermedad de Parkinson?
Porque suelen ser descartados los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson?
¿Donde se localiza la α-sinucleína?
Cerca del 50% de los casos de Parkinson se produce por mutaciones en su gen.
Proteína importante para reacciones que requieren interacción proteína-proteína, para determinados procesos de transducción de señales, para la estructura del citoesqueleto y para las funciones de aclarado celular mediante autofagia.
Menciona los tres tipos de tratamiento para la EP:
Qué medicamento aumenta los niveles cerebrales de la dopamina:
Cuáles son los medicamentos agonistas de la dopamina?
Cuáles son los medicamentos anticolinérgicos?
Son consideradas tag moleculares que señalan a las mitocondrias que deben ser eliminadas:
Las neuronas pertenecientes a que vías son dañadas en presencia de PINK1 mutada:
¿En qué proceso PINK1 tiene un papel esencial?
¿En qué área del cerebro es donde se provoca el daño neuronal que causa la
enfermedad de Parkinson?
a) Meninges cerebrales
b) Sustancia Negra
c) Cerebelo
d) Tálamo
¿En qué área del cerebro es donde se provoca el daño neuronal que causa la enfermedad de Parkinson?
a) Meninges cerebrales
b) Sustancia Negra
c) Cerebelo
d) Tálamo
¿ Cuáles son los 4 síntomas principales de la enfermedad de Parkinson?
a) Temblor, rigidez, lentitud en los movimientos y deterioro del equilibrio.
b) Alucinaciones, perdida de memoria, temblores y calambres
c) Sed excesiva, cansancio, cefalea y melena
d) Acufenos, desorientación, pérdida de memoria y bochornos
¿ Cuáles son los 4 síntomas principales de la enfermedad de Parkinson?
a) Temblor, rigidez, lentitud en los movimientos y deterioro del equilibrio.
b) Alucinaciones, perdida de memoria, temblores y calambres
c) Sed excesiva, cansancio, cefalea y melena
d) Acufenos, desorientación, pérdida de memoria y bochornos
¿ A qué edad puede iniciar la enfermedad de Parkinson?
a) Desde el nacimiento
b) De los 40 a 50 años
c) De los 50 a los 65
d) De los 65 en adelante
¿ A qué edad puede iniciar la enfermedad de Parkinson?
a) Desde el nacimiento
b) De los 40 a 50 años
c) De los 50 a los 65
d) De los 65 en adelante
¿ Cuál es la cura de la enfermedad del Parkinson?
a) Dopamina
b) Insulina
c) Epinefrina
d) Ninguna de las anteriores
¿ Cuál es la cura de la enfermedad del Parkinson?
a) Dopamina
b) Insulina
c) Epinefrina
d) Ninguna de las anteriores
Proteína implicada en la protección mitocondrial en los casos de estrés celular e incremento en la demanda de energía por la célula, que puede presentar hasta veinte mutaciones
Número de genes claramente implicados en la aparición de Parkinson:
¿Qué ocurre en el control mitocondrial?
La interacción de MPP+ con ciertas moléculas como el NADH dehidrogenasa mitocondrial, provoca:
Cuál es el medicamento inhibidor de la MAO-B?
En qué partes se presenta principalmente el temblor en reposo?
