ÉSTERES ,-INSATURADOS COMO PRECURSORES DE BUTENÓLIDOSDácil Carballo GonzálezMemoria para la obtención del DEAOctubre 2008

FASE DOCENTE

1. TÉCNICAS ESPECTROSCÓPICAS Y CROMATOGRÁFICAS EN QUÍMICA ORGÁNICA

1ª Parte: Resonancia Magnética Nuclear Profesores: Dr. D. José A. Gavín Sazatornil Dra. Dña. Rosa L. Dorta Díaz

2ª Parte: Cromatografía Profesor: Dr. D. Antonio Jiménez Díaz3ª Parte: Espectrometría de Masas Profesor: Dr. D. Jesús González Díaz

2. ORGANOMETÁLICOS Y SÍNTESIS ASIMÉTRICA

1ª Parte: OrganometálicosProfesor: Dr. D. Víctor S. Martín García

Adiciones oxidativasEliminaciones reductivasReacciones de inserciónHidrogenación e hidrosililaciónReacciones con COComplejos alquino-metal, alqueno-metal y areno-metal

2º Parte: Síntesis asimétricaProfesor: Dr. D. Antonio Galindo Brito

REACCIONESDIASTEREOSELECTIVAS

REACCIONESENANTIOSELECTIVAS

DOBLE DIFERENCIACIÓN

3. QUÍMICA BIOORGÁNICA

1ª Parte: Modelos enzimáticos y Química Supramolecular Profesores: Dra. Dña. Isabel López Bazzochi Dr. D. José Juan Marrero Tellado

2ª Parte: Diseño de Fármacos Profesores: Dr. D. Javier Fernández Castro Dra. Dña. Ana Estévez Braun

Fuentes NaturalesQuímica CombinatoriaSíntesis Orientada a la DiversidadDendrímerosBiotecnologíaMetabolismo de fármacos

4. QUÍMICA COMPUTACIONAL Profesor: Dr. D. José Antonio Palenzuela López

Mecánica MolecularMétodos SemiempíricosMetodos “Ab-Initio”

FASE DE INVESTIGACIÓN

Acetogeninas productos naturales aislados de la familia Annonaceae

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10

Variedad de actividades biológicas pesticidas, antiparasitarias, antimicrobianas, inmunosupresoras y, especialmente, citotóxicas

Uvaricina

Uvaricina primera acetogenina descubierta en un extracto de las raíces de Uvaria accuminata. Activo agente antileucémico in vivo

Jolad, S. D.; Hoffman J. J.; Schram, K. H.; Cole, J. R.; Tempesta, M. S.; Kriek, G. R.; Bates, R. B. J. Org. Chem. 1982, 47, 3151-3153.

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10

Uvaricina

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

Cadena alifátic

a

• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

Cadena alifátic

a

• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos

OH5

OHO

O

OH

OH

n-C14H29

Giganina

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

Cadena alifátic

a

• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos

8 O

O

n-C14H29

O

Sabadelina

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

Cadena alifátic

a

• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos

OOH

HHOH Hn-C10H21

8OH

O

O

HO

Bullatacina

O On-C10H21

H HH HOHAcO

O

O

10-lactona terminal O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

Uvaricina

Cadena alifátic

a

• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos

HO OH3 O

OOHOn-C14H29

H H

HOPiragonicina

Acetogeninas inhibidores del complejo mitocondrial I

SAR

• acetogeninas que contienen anillos de THF y/o THP: las que mayor actividad presentan

• la -lactona al final de la cadena es crucial, aunque por sí misma no presenta actividad

• el OH en 2’ no es imprescindible, pero sí se relaciona con una mayor actividad

O O

R

R=H,OH

42

1' 2'

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama

(+)-Muconina

Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama

(+)-Muconina

Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama

(+)-Muconina

Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama

(+)-Muconina

Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.

O On-C12H25

MOMOH H H

OHH

O

O

TBDPSO

I+

7 8

O On-C12H25

HOH H HH

9O

O

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

Crisóstomo, F. R. P.; Carrillo, R.; León, L. G.; Martín, T.; Padrón, J. M.; Martín, V. S. J. Org. Chem. 2006, 71, 2339-2345. Takahashi, S.; Kubota, A.; Nakata, T. Tetrahedron 2003, 59, 1627-1638.

O On-C12H25

MOMOH H H

OHH

O

O

TBDPSO

I+

7 8

O On-C12H25

HOH H HH

9O

O

OO OH HOH OH

5

O

H Hn-C12H25

OH

Crisóstomo, F. R. P.; Carrillo, R.; León, L. G.; Martín, T.; Padrón, J. M.; Martín, V. S. J. Org. Chem. 2006, 71, 2339-2345. Takahashi, S.; Kubota, A.; Nakata, T. Tetrahedron 2003, 59, 1627-1638.

OH H

HO

TMS

O O

OO

TMSOH

OH

OH OH3

(i) (+)-DET, Ti(OPr-i)4, TBHP,CH2Cl2, -20 ºC

(ii) Boc2O, DMAP, tolueno

OBoc3

-20 ºC

O OHO

AD-mix-, t-BuOH:H2O (1:1)

OH H

OH H

HO

OH H

OH H

n-C12H25

(+)-DET, Ti(OPr-i)4, TBHP,CH2Cl2, -20 ºC

HO

HO HO

HO

3

O

O

Co2(CO)6

OH H H

H HO

O H HO

O

OO

OO

OO

BF3 OEt2,CH2Cl2,

CH3SO2NH20 ºC83%

70%

85%

75%

Butenólido motivo estructural frecuente en muchos productos naturales con actividad biológica

OOOH

OHH

HO OH

•

AcO

OO

OHO

OH

O O

H

H

HRO

OH

Vitamina CPeridinina

Digitoxina

Vioxx(Rofecoxib)

O

CH3SO2

O

O

O

O

Furanocembranos

OR1

R2

O*4

2

OR1

R2

O*4

2

O

HO

O

MsCl, TEA,

O OCH2Cl20 ºC

43 44

OR1

R2

O*4

2

O

HO

O

MsCl, TEA,

O OCH2Cl20 ºC

43 44

OEt

O

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

AD-mix-CH3SO2NH2

OR1

R2

O*4

2

O

HO

O

MsCl, TEA,

O OCH2Cl20 ºC

43 44

OEt

O

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

AD-mix-CH3SO2NH2

OR1

HO R2

O** R1 OR

O

R1 OR

O

R2

OEt

O OEt

O

I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq

I47

PF:PP=2.5:1

(a) van der Veen, R. H.; Cerfontain, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 342-346. (b) Roulland, E.; Ermolenko, M. S. Org. Lett. 2005, 7, 2225-2228.

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

36% (2 pasos) O

HO

O

48

AD-mix-CH3SO2NH2

OEt

O OEt

O

I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq

I47

PF:PP=2.5:1

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

36% (2 pasos) O

HO

O

48

AD-mix-CH3SO2NH2

O O

MsCl, TEA,CH2Cl2

0 ºC79%

MsO

49

OEt

O OEt

O

I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq

I47

PF:PP=2.5:1

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

36% (2 pasos) O

HO

O

48

AD-mix-CH3SO2NH2

O O

MsCl, TEA,CH2Cl2

0 ºC79%

MsO

49

OEt

O OEt

O

I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq

I47

PF:PP=2.5:1

DBUCH2Cl2

t.a.

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

36% (2 pasos) O

HO

O

48

AD-mix-CH3SO2NH2

O O

MsCl, TEA,CH2Cl2

0 ºC79%

MsO

49

OEt

O OEt

O

I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq

I47

PF:PP=2.5:1

DBUCH2Cl2

t.a.

O O

MsCl, Py,

50

79%

OO OH H 5

O

H Hn-C12H25 12

34

1'2'

HO OH OH

OO OH H 5

O

H Hn-C12H25 12

34

1'2'

HO OH OH

a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:

OMe

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºCO

OO OH H 5

O

H Hn-C12H25 12

34

1'2'

HO OH OH

a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:

OMe

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºCO

O

O

OO OH H 5

O

H Hn-C12H25 12

34

1'2'

HO OH OH

a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:

OMe

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºCO

O

O

OMe

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC

R=Me; R'=TBDPS, TBS, TES, MOM, MEM

R=C10H21; R'=TBDPS, MOM

OMe

O

IR

OR'R

OR'

b) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando 1,2-iodoalcoholes protegidos:

OMe

OOMe

O

I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM

IOMOM 8%

5253

H

OMe

OOMe

O

I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM

IOMOM 8%

5253

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

45% (88% conv.) O

HO

O

OMOMAD-mix-

CH3SO2NH2

54

OMe

OOMe

O

I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM

IOMOM 8%

5253

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC

45% (88% conv.) O

HO

O

OMOMAD-mix-

CH3SO2NH2

54

35%

O O

OMOM

MsCl, Py,

55

OTBSI

OEt

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, T(ºC)OEt

O

OTBS

Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción

Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)

1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68

OTBSI

OEt

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, T(ºC)OEt

O

OTBS

Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción

Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)

1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68

OTBSI

OEt

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, T(ºC)OEt

O

OTBS

Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción

Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)

1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68

OTBSI

OEt

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, T(ºC)OEt

O

OTBS

Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción

Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)

1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68

OTBSI

OEt

O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, T(ºC)OEt

O

OTBS

Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción

Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)

1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68

OTBSI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq

OEt

O

OTBS57

56

OTBSI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq

OEt

O

OTBS57

56

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC72% O

HO

O

OTBS

58

AD-mix-CH3SO2NH2

OTBSI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq

OEt

O

OTBS57

56

t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC72% O

HO

O

OTBS

58

AD-mix-CH3SO2NH2

O O55%

OTBS

59

MsCl, Py,

RI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq

OEt

O

R

Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3

2

3 68

4

5 48

6 9

7 45

8 43

I OBn

I OTBS

OMEMI

OBnI

I R

IOTBS

IOMEM

I OTBS

I OMEM

OEt

O

OTBS

OEt

O

OTBS

OEt

O

OBn

OEt

O

OTBSTBSO

OEt

O

OMEMMEMO

OEt

O

OBnBnO

RI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq

OEt

O

R

Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3

2

3 68

4

5 48

6 9

7 45

8 43

I OBn

I OTBS

OMEMI

OBnI

I R

IOTBS

IOMEM

I OTBS

I OMEM

OEt

O

OTBS

OEt

O

OTBS

OEt

O

OBn

OEt

O

OTBSTBSO

OEt

O

OMEMMEMO

OEt

O

OBnBnO

RI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq

OEt

O

R

Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3

2

3 68

4

5 48

6 9

7 45

8 43

I OBn

I OTBS

OMEMI

OBnI

I R

IOTBS

IOMEM

I OTBS

I OMEM

OEt

O

OTBS

OEt

O

OTBS

OEt

O

OBn

OEt

O

OTBSTBSO

OEt

O

OMEMMEMO

OEt

O

OBnBnO

OBn

72

RI

OEt

O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC

II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq

OEt

O

R

Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3

2

3 68

4

5 48

6 9

7 45

8 43

I OBn

I OTBS

OMEMI

OBnI

I R

IOTBS

IOMEM

I OTBS

I OMEM

OEt

O

OTBS

OEt

O

OTBS

OEt

O

OBn

OEt

O

OTBSTBSO

OEt

O

OMEMMEMO

OEt

O

OBnBnO

Conclusiones:

Estudio de la -alquilación de un éster ,-insaturado:

Desarrollo de una metodología para la síntesis de butenólidos-2,4-disustituidos a partir de ésteres ,-insaturados secuencia de tres reacciones: -alquilación del éster, dihidroxilación asimétrica de Sharpless y formación de la -lactona-,-insaturada.

cadenas saturadas y cadenas portadoras de un grupo hidroxilo protegidorendimientos moderados en la introducción en de cadenas portadoras de un grupo hidroxilo

influencia del grupo protector y de la posición relativa de la función alcohol

Trabajos futuros:

Generalizar la reacción de -alquilación

Mejorar los resultados para la -alquilación de un éster ,-insaturado: número de equivalentes de iodoalcohol, empleo de otra base, método de extracción del producto final, etc

Aplicar a la síntesis de productos naturales síntesis total de la (+)-Muconina

Síntesis de una batería de butenólidos-2,4-disustituidos SAR

Gracias por su atención