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1
Emconcor mitis®:
Bisoprolol
AIT MOHAMED Imane
AOUABED Nawel
LATARGEZ Julie
MALDAGUE Sarah
Université Catholique de Louvain
École de Pharmacie
FARM 2301
Séminaire intégré des Sciences Pharmaceutiques
18 Février 2008
2
Emconcor mitis 5® [Merck]
β-bloquant sous forme de comprimés
5 mg de fumarate de bisoprolol (2:1)
en mélange racémique
Indiqué dans le traitement de:
l’hypertension, l’angor et l’insuffisance
cardiaque
ONH CH3
O
OCH3
OH
CH3
CH3
3
Plan
Chimie
Pharmacologie
RSA
Galénique
Pharmacocinétique
Pharmacothérapie
Intérêt du bisoprolol / aux autres molécules
antihypertensives
Etudes cliniques
Conclusion
4
1) CHIMIE
Synthèse
Analyse
Propriétés physico-chimiques
5
Synthèse du bisoprolol
fumarate
O
OH
NHR1
OR
2
Dérivé de phénoxyaminopropanol
Brevet déposé par Merck
US4258062
Année : 1977 (Allemagne)
Mise sur le marché belge : 1991
6
Synthèse du bisoprolol
7
Synthèse du bisoprolol étape 1 :
Réaction de condensation
OH
OH+CH3
CH3
OOH
CH3
CH3
OO
OH
150°C
H2O Alcool 4-hydroxy-benzylique 2-isopropoxy-éthanol
4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol
8
Synthèse du bisoprolol:
étape 2
CH3
CH3
OO
O
O
CH3
CH3
OO
OH
+Cl
O
SN2 : attaque du doublet de l’oxygène et départ simultané de l’halogène,
bon groupement sortant. SN2 favorisée car dérivé halogéné primaire.
_
_
_
_ |
4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol Epichlorhydrine
9
Synthèse du bisoprolol :
étape 3 Attaque nucléophile du doublet de l’azote sur le carbone le moins encombré de l’époxyde
Ouverture de l’époxyde
_
isopropylamine
bisoprolol
10
La Pharmacopée Européenne ne traite pas
du bisoprolol
Données issues de la monographie du
bisoprolol fumarate Pharmacopée
Américaine (USP30)
Analyse du bisoprolol
11
Analyse : Identification
Absorption infrarouge
HPLC : Tr du pic majoritaire dans le chromatogramme de l’échantillon dosé, correspond au pic du chromatogramme de la solution de référence (USP Bisoprolol fumarate RS)
Pouvoir rotatoire spécifique : -2 à +2°
12
Analyse : Dosage
Analyse par RP HPLC
Colonne : 4,6 mm X 12, 5 cm (C8 liés à
particules de silice, Ø=3 à 10 μm)
PM= eau/acétonitrile
Détecteur UV : 273 nm
Débit : 1 mL/mn
2 Chromatogrammes
solution de référence
solution échantillon
13
Bisoprolol Fumarate
CH3
CH3
OO
O
NH
CH3
CH3
OH
HOOC
COOH
CH3
CH3
OO
O
NH
CH3
CH3
OH
Poudre cristalline blanche, non
hygroscopique
Masse Moléculaire de l’ensemble :
755,6 Da
Masse Moléculaire de la base libre :
325,3 Da
Point de fusion : 100°C
pKa de la fonction Ammonium : 9,5
Log P oct/eau = 2,15
Formule : (C18H31NO4)2. C4H4O4
*
*
14
Bisoprolol : nomenclature
1-[4-[[2-(1-methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-
3-[(1-methylethyl)amino]2-propanol
ONH CH3
O
OCH3
OH
CH3
CH3
1 2
3
15
Enantiomères
O NH CH3
O
OCH3
CH3
CH3
OH
O NH CH3
O
OCH3
CH3
CH3
OH
L’énantiomère S(-) Bisoprolol responsable de la majeure partie de l’effet
beta-bloquant
R
S
16
Règles de Lipinski
Masse moléculaire = 325 Da< 500 Da
Log P =2,15 < 5
Donneurs de liaisons H (somme des
OH et NH) =2 < 5
Accepteurs de liaisons H = 5 < 10
Le bisoprolol répond aux règles
17
2) Pharmacologie
Physiopathologie
Récepteurs béta-adrénergiques
Place des antagonistes béta-adrénergiques
dans l’HTA
Mode d’action des bétabloquants
18
Physiologie de la TA
La pression artérielle sanguine = DC x RP
Elle dépend du:
* volume d’éjection
* fréquence cardiaque
* tonus artériel
* viscosité sanguine
Homéostasie assurée par:
- Autorégulation périphérique
- Mécanismes neuronaux
- Mécanismes humoraux
19
Régulation neuronale de la TA
SNC
20
Régulation neuro-
endocrinienne de la TA
21
Autorégulation périphérique de
la TA Mécanisme rénal d’adaptation volume-pression:
* ⇓ PS => ⇑ rétention Na+/eau => ⇑ volume plasmatique => ⇑ PS
* ⇑ PS => ⇑ excrétion Na+/eau => ⇓ volume plasma et ⇓ DC => ⇓ PS
Mécanismes vasculaires locaux de maintien de l’oxygénation:
* Demande métabolique (O2) ‘normale’ => tonus vasomoteur
* ⇑ demande O2 => vasodilatation => ⇓ RP => ⇑ flux =>⇑ apport O2
22
Régulation hormonale de la
TA
Pompe NA+
Absorption NA+
Rétention de NA+
Deplétion en NA+
TA
Activation β1
Excretion de K+
23
Physiopathologie de l’HTA
Défaut dans l’un des mécanismes neuronaux => ⇑ PS
Défaut dans le système adaptif rénal => ⇑ PS sans raison=> autorégulation vasculaire inappropriée => ⇑ RP
si chronique => épaississement parois artériolaires => ⇑ RP +++ => ⇑ PS ++
Défaut à un niveau du SRAA => ⇑ PS ++
SRA cardiaque et vasculaire: hypertrophie => ⇑ RP => ⇑ PS +++
Puisque mécanismes largement interconnectés => ⇑ PS +++
24
i2
i4
i1
Noradr.
Le récepteur β -adrénergique humain est une glycoprotéine formée de 7
domaines transmembranaires (GPCR) (tm1-tm7)
tm1 tm2
tm3 tm4
e1
e4
e3
Extrêmité N-terminale
extracellulaire(e)
Extrêmité C-terminale
intracellulaire (i)
Infographie CRCHUL
Récepteurs β-adrénergiques
25
Récepteurs β-adrénergiques
3 sous-types: β1, β2, β3
Prédominance des récepteurs β1 au niveau
cardiaque
Réponse médiée par l’adrénaline et la
noradrénaline
Ces récepteurs diffèrent par:leur structure et
leur localisation
26
Récepteurs β-adrénergiques:
Distribution oeil α1
β2
Mydriase
relaxation
Tube digestif
α1 α2 β1 β2
α1
Relaxation
Contractio
Pancréas endocrine α2
β2
Diminution de sécrétion
Augmentation des sécrétions ++
Foie α1
β2
Glycogénolyse
gluconéogénèse
Cœur β1 β2 Effet inotrope, chronotrope,
dromotrope
Artères α1
β2
Constriction
Dilatation ++
Veines α1
β2
Constriction
Relaxation
Bronches β2 Relaxation
Reins β1 Sécrétion de rénine
Vessie β2
α1
Relaxation
Contraction
Utérus α1
β2
Contraction
Relaxation
Organes génitaux
males
α1 Ejaculation
Peau α1 Piloérection, Sudation
Adipocytes β 3 Lipolyse, thermogénèse
27
Récepteurs β-adrénergiques:
cascade signalétique
Effets
β-adrénergiques
vasculaires
blocage des récepteurs 1
bradycardie et force du cœur
blocage des récepteurs 2
bronchospasme constriction
28
Place des antagonistes β-
adrénergiques dans le traitement
de l’HTA
Traitement de
1er choix
29
Mode d’action des antagonistes
β-adrénergiques
β-bloquant = antagoniste compétitif des récepteurs β-adrénergique
β-bloquant s’opposent aux effets I+ et C+
L’effet antihypertenseur est obtenu par:
* Par ⇓ débit cardiaque
* Par ⇓ rénine
* Par effets présynaptiques
* Par effets anti-adrénergiques centraux
30
Mode d’action des antagonistes
β-adrénergiques
Conséquence à long terme: up-régulation des récepteurs
Phénomène de rebond en cas d’arrêt brusque du traitement car:
Plus d’antagoniste présent
du nombre de récepteurs au niveau de la surface membranaire
Risque d’infarctus/décès chez patient avec pathologie CV
31
Mécanisme d’action du bisoprolol
Antagoniste cardiosélectif des Rβ1 dépourvu d’ASI et d’activité stabilisatrice de membrane
Intérêt de la cardiosélectivité:
* Rβ1 : effets cardiaques I et C+, sécrétion de rénine
* Rβ2 : relaxation des muscles lisses VX et bronchiques + régulations métaboliques
β-bloquant sélectif: meilleure tolérance => EII car:
- vasodilatation β2-périphérique préservée
- peu d’influence sur le profil lipidique et glucidique
32
3) RSA
33
RSA
Agoniste/antagoniste
Absents dans les β-bloquants
fixation mais pas stimulation
Agoniste (catécholamines) Antagoniste
34
Activité agoniste partielle: Dépend de la substitution du cycle aromatique
Activité sympathomimétique intrinsèque
Liaison partielle
Avec le site d’activation Pas d’ ASI pour le bisoprolol
35
cycle aromatique
ou hétérocycle
Groupement
N-alkyl
Structure générale d’un β-bloquant
O
R1
NH
R2OH
Alcool II
(indispensable à l’activité!!)
Amine II
C chiral
36
Évolution vers un β1 bloquant
But: trouver 1
antagoniste des
récepteurs β1 du cœur
Problème: Isoprénaline
= substance sélective
pour β1 … mais c’est
un agoniste!
=> transformation pour
obtenir 1 antagoniste Isoprénaline
37
Évolution vers un β1 bloquant
Isoprénaline
Antagoniste non sélectif: Propranolol
Agoniste partiel
Ajout d’un cycle aromatique
38
Évolution vers un β1 bloquant
Antagoniste β1 sélectif:Practolol Antagoniste non sélectif: Propranolol
Mais E II graves
Groupe capable de réaliser
des liaisons H
Antagoniste β1 sélectif: Bisoprolol
39
4) Galénique
Composition
Méthode de production
Analyse
40
Forme pharmaceutique
Comprimés pelliculés
sécables rainurés de couleur
jaune pale en forme de cœur
Conditionnement sous blister
Boites de 28 ou de 56
comprimés
Exigences de la voie orale
sont remplies par le
bisoprolol
41
Composition del’Emconcor
mitis5®
Composition du noyau
Bisoprolol fumarate : Principe actif
Dioxyde de silice colloïdale : Agent d’écoulement
Stéarate de magnésium : Agent lubrifiant
Crospovidone : Désintégrant
Amidon de maïs : Désintégrant, liant
Cellulose microcristalline : Liant,diluant
Hydrogénophosphate de calcium anhydre : Diluant
42
Composition de l’Emconcor
mitis5®
Enrobage
Hypromellose : agent filmogène
Macrogol 400 : Plastifiant
Diméthycone : Agent anti-moussant
Oxyde de fer jaune (E172) : Agent colorant
Dioxyde de titane (E171) : Agent opacifiant
43
Enrobage
= Enrobage gastrosoluble
Enrobage appliqué en couche mince
Intérêts:
- masquage du goût
- protection de la lumière
- Amélioration de l’aspect des comprimés
44
Méthode de fabrication
Production par granulation humide
1) PA + liquide de mouillage (eau) + liants
(amidon de mais)
2) Réalisation du mélange dans malaxeurs
3) Granulation dans granulateur
4) Séchage des granulés humides
5) Broyage + tamissage
6) ajout de lubrifiants, désintégrants…
7) Compression
45
Tests
Uniformité de masse
Test de dureté
Test de désagrégation en moins de 30 min
Test de dissolution: min 75% en 45 min
Uniformité de teneur
Test de friabilité
46
5) Pharmacocinétique
Méthode de dosage du bisoprolol dans le plasma
humain
Absorption
Distribution
Métabolisme, élimination, clairance
Interactions
Pharmacocinétique en fonction des individus
47
Méthode de dosage du bisoprolol
dans le plasma humain
HPLC - FL, HPLC DAD, et la LC - MS/MS
La plus sensible: LC-MS/MS => LDQ = 2ng/ml.
Problème: dosage sur comprimés de10 mg de
bisoprolol.
Nouvelle méthode utilisable pour le comprimé de 5
mg plus sensible et rapide LDQ de 0.05ng/ml: LC-
ESI-MS
48
Méthode de dosage du bisoprolol dans le plasma humain
Alcalinisation avec du NaOH
Extraction avec de l’acétate d’éthyle
Séparation par RP HPLC sur une colonne C18 avec une PM polaire
ESI-MS avec comme gaz vecteur N2
Voltage optimale pour la fragmentation des composés = 70 V
Sélection des molécules (M+H)+ m/z = 268.4 pour le standard interne protonné
m/z = 326.4 pour le bisoprolol protonné
49
standard interne = métoprolol (cf sa structure et son Tr)
faiblement basiques pics qui se suivront sur le
chromatogramme
50
Droite d’étalonnage:
Aires des pics du
bisoprolol / SI en fonction
des concentrations en
bisoprolol utilisés .
Gamme de concentration
0.05 à 120ng/mL
Etudes des paramètres
Pharmacocinétiques
Temps (h)
Méthode de dosage du bisoprolol
dans le plasma humain
51
Absorption
Très bien absorbé par le TGI (90%)
Faible E1PH biodisponibilité 88%.
Absorption non modifiée par la prise de nourriture
Cmax entre 1-3h
Liaison aux protéines plasmatiques: 30%.
Faibles interactions compétitives par
déplacement de la protéine Vd=3.5 l/kg.
Distribution
52 R=
Métabolisme par CYP3A4 (95%)
et CYP2D6 (minoritaire)
Composés inactifs : M1, M2 et M3
M4 faible activité et à l’état de
traces
Détection de composés issus de
réaction d’oxydation et peu
conjugués.
Métabolites formés très polaires
éliminés par le rein.
Métabolisme, clairance et élimination
M3 <5% M1 >20% M2 <5%
M4
Bisoprolol 50%de la dose
% de la dose retrouvée dans l’urine
Inactif Inactif Inactif
Peu actif
53
Métabolisme, clairance et
élimination
Elimination 50% métabolisé par le foie puis éliminé par le rein
50% excrété par la voie rénale
Clairance
15.6 ± 3.2 L/h
Experience avec14C-marqué L’excrétion urinaire 90 ±
2.7% et l’ excrétion fécale 1.4 ± 0.1%
T1/2=10-12H.
Administration journalière.
effet bénéfique sur la compliance du patient
Temps de demi vie
54
Pharmacocinétique en fonction des
individus: IH et IR
Position intermédiaire du bisoprolol
Elimination équilibrée entre la voie hépatique et rénale.
T1/2 = (Ln2*Vd)/Cltot => L’accumulation de bisoprolol
ne dépassera jamais un facteur de 2
Absorption E1PH T1/2 Insuffisance
Hépatique
Insuffisance
Rénale
BB
lipophile
fort fort court Accumulation
T1/2
BB
hydrophile
faible faible long
Accumulation
T1/2
55
Conc plasmatique Volontaires sains
T1/2=10h
Patients avec IR
moyenne
T1/2=16.2h
Patients avec IR sévére
T1/2=19.7h
CP de Bisoprolol après administration répétée
de 10mg de bisoprolol 1x/ j sur des individus
sains ou avec IR moyenne à sévère
Pharmacocinétique chez:
IH, IR et sujets agés
IR : t½ et du Cmax
IH: moindre variation du T1/2
Sujets agés: CL renale ,t½ , AUC, Cmax . Mais ≠ non significatives
Pas de nécessité à adapter les doses
Pas de données concernant bisoprolol 5mg
Recommandation:Doses de 2.5mg puis progressive soumis a un contrôle des Cc
56
Interactions
Rifampicine(inducteur enzymatique) le T1/2 peu
=>Pas d’ajustement des doses
Cimétidine (puissant inhibiteur) mais pas d’influence
surT1/2
=>Pas d’ajustement des doses
57
6) Pharmacothérapie
Indications
Effets secondaires
Posologie
Précautions chez les
diabétiques
Contre-indications
Bisoprolol et grossesse
58
Principales indications
Hypertension
Traitement de base de l'angine de
poitrine
Insuffisance Cardiaque
59
Effets secondaires
β1-bloquants : meilleure tolérance à l’égard d’effets
secondaires / β2-bloquants
Spasmes des muscles lisses: bronchospasmes, extrémités
froides, trouble du transit intestinal
Effets inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline =>risque
d’hyperglycémie
Exagération des effets cardiaques: bradycardie, bloc AV
Effets sur le profil lipidique (⇓LLP): ⇑ TG et ⇓ HDL
60
Posologie
1.) Hypertension
Hypertension légère (PAD <100 mmHg):
dose initiale de 5 mg/j de bisoprolol.
Sinon passer à 10 mg/j après un mois Si PAD est >/ = 100 mmHg, dose initiale = 10mg/j
2.) Traitement de base de l'angine de poitrine En général, dose initiale de 5 mg d'Emconcor.
Puis progresive jusqu'à un ß-blocage suffisant
La dose maximale = 20 mg.
61
Titration graduelle et surveillance de l’apparition
d’E II (si découverts: Retour à une dose + faible
ou titration + lente)
β-bloquant s’ajoute uniquement sur traitements de
base (IECA, diurétiques, …), chez patient stable
hémodynamiquement
Posologie: Insuffisance Cardiaque
Schéma de titration: dose en mg/j
1ére
semaine
4éme
semaine
5éme
semaine
2éme
semaine
3éme
semaine
Dose initiale
en mg/j
Metoprolol ( MERIT)
Bisoprolol (CIBIS II)
25 25 25 50 50 100
2.5 1.25 1.25 5.0 5.0 3.75
62
Précautions chez les
diabétiques
Masquage des symptômes prémonitoires d’une
hypoglycémie
Réduction de la libération de glucose
Contre-indications: asthme et maladies vasculaires périphériques
blocs AV, bradycardie, IC aiguë
dépression sévère
63
l'irrigation du placenta
Conséquences:
Retard de croissance
Mort intra-utérine
l'avortement
l'accouchement prématuré
E II chez NN : hypoglycémie et bradycardie
Bisoprolol et allaitement
On ne sait pas si éliminé dans le lait maternel
=>Pas conseillé d'allaiter pendant son utilisation
Bisoprolol et grossesse
64
7) Intérêt du bisoprolol / aux autres
molécules antihypertensives
65
Comparaison avec autres
béta-bloquants et IECA
Référence Type
d’étude
Nombre
de
patients
Les doses utilisées Résultats de l’étude
Comparaison avec les béta bloquants
Buhler et col
(1987)
DA 94 Atenolol (A) : 50-100 mg/j
Bisoprolol (B) : 10-20 mg/j
Réduction de la PAS et PAD
plus importante avec le B versus
A
Neutel et col
(1993)
DA 659 Atenolol : 50-100 mg/j
Bisoprolol : 10-20 mg/j
Meilleure efficacité avec B/A.
Profil EII semblable
Haasis et col
(1987)
DA 87 Metoprolol (M) : 100 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
A cours terme : même efficacité
A long terme meilleure efficacité
du B/M
Comparaison avec IECA
Bracchetti et
col (1990)
DA 24 Captopril (C): 50- 100 mg/j
Bisoprolol : 5- 10 mg/j
Même efficacité
Qualité de vie est la même pour
les 2 groupes
Breed et col
(1992)
DA 45 Enalapril (E) : 20 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Même efficacité
Plus d’EII avec E
66
Comparaison avec antagonistes
calciques et diurétiques
Référence Type
d’étude
Nombre
de
patients
Les doses utilisées Résultats de l’étude
Comparaison avec antagonistes calciques
De Hoon et col
(1997)
DA 82 Nifedipine rd : 10 mg 2x/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Efficacité comparable des deux
Amabile et col
(1987)
DA 51 Nitrendipine (N) : 20 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Même effet sur la PA le jour
Efficacité moindre du N la nuit
Qualité de vie meilleure avec B
Comparaison avec diurétiques
Honoré et col
(1987)
DA 34 Hydrochlortiazide : 50 mg
+amiloride : 5 mg
Bisoprolol : 10 mg/j
Meilleure efficacité avec B
67
8) Etudes cliniques
CIBIS
CIBIS II
68
Études cliniques (CIBIS)
Étude multicentrique en double aveugle, versus
placebo
641 patients avec IC chronique
Critères de choix:
* FEVG < 40%
* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6
semaines
* suivie du même traitement depuis 3 semaines
69
Études cliniques (CIBIS)
- Protocole de l’étude
* 2 groupes sous traitement standard (IECA
et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo
*Titrage du bisoprolol
- Durée moyenne du suivie des patients = 1.9
ans
- But: Effet sur le taux de mortalité globale
70
Études cliniques (CIBIS)
- Résultats
* de taux de mortalité avec le bisoprolol (≠ non significative)
* L’analyse de certains groupes montre une de mortalité de:
47% chez les patients sans antécédent d’IM
53% chez patients avec
cardiomyopathies dilatées
42% chez patients avec FC > 80 bpm
% de survie
Temps après introduction en jours
Courbe de survie dans CIBIS: 67 décès
sous placebo et 53 décès sous bisoprolol
Bisoprolol
Placebo
71
Études cliniques (CIBIS II)
Étude internationale prospective multicentrique en
double aveugle, versus placebo
2647 patients avec IC chronique
Critères de choix:
* FEVG < 35%
* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6
semaines
* suivie du même traitement depuis 2 semaines
72
Études cliniques (CIBISII)
- 2 groupes sous traitement standard (IECA
et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo
- Durée moyenne du suivie des patients = 1.3
ans
- But: Effet sur le taux de mortalité globale
Effet sur la mortalité CV
Effet sur le taux d’hospitalisation
73
Études cliniques (CIBISII)
de 34% du
taux de mortalité
globale avec le
bisoprolol
de 44% de la
mort subite
1.0
0.8
0.6
0
0 200 400 600 800 Temps aprés introduction en jours
%Survie
Bisoprolol: 156 morts (n = 1327)
Placebo: 228 morts (n = 1320)
74
Études cliniques (CIBISII)
de 20% du taux
d’hospitalisation
globale
de 36% du taux
d’hospitalisation
dûe à IC
Placebo (n = 1320)
Bisoprolol (n = 1327)
Hospitalisation globale 513 (39%) 440 (33%)
Mortalité CV 161 (12%) 119 (9%)
Hospitalisation et mortalité CV
463 (35%) 388 (29%)
75
Études cliniques (CIBISII)
Conclusion
- L’IC est une bonne indication du bisoprolol:
* Bonne tolérance
* Bonne efficacité en addition au traitement
standard chez l’IC stabilisé (A distance des phases
de décompensations)
76
9) Conclusion
77
Propriétés physico-chimiques Administration journalière
orale
Béta1 sélectif Bien toléré
Peu EII
Faibles doses nécessaires
Elimination équilibrée Pas d’ajustement de dose si dysfonctionnement
hépatique et rénale
Conclusion
78
Nous vous remercions de
votre attention