RECURSOS TERAPÉUTICOS EN GENÉTICA

Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética Niveles de intervención Tratamiento molecular de la enfermedad

Pérez De los santos Vanny

Objetivo

Eliminación

El paciente

Alivio de los efectos

La familia*

Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética.

ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE COMPLEJAS

• Cuando se define una contribución de carácter ambiental, es posible una intervención efectiva

Ej: consumo de cigarrillos, factor ambiental que debería evitar pctes con degeneración macular asociada a edad o enfisema

• Aun cuando son susceptibles a Tx medico o quirúrgico no pueden tener un enfoque especialmente genético

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

• A pesar de que se están realizando avances importantes, el Tx general de las enfermedades monogénicas es en la actualidad deficiente.

• Tx actual de trast. mendelianos

• El Tx de estas enfermedades va a dar resultados mejores si se conocen los defectos bioquímicos básicos.

- En un estudio efectuado respecto al tx, la EV. incremento en solo el 15% de las enfermedades monogénicas estudiadas

- subgrupo de 65 errores congénitos con causa conocida la EV aumento en el 32% de los casos

• El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del Tx de las enfermedades genéticas se debe a muchos factores

Casos iniciales de enf. – cursan con afectación más grave y resistencia al Tx

* Proteína ausente o mutante gravemente alterada y sin función residual

Fenotipos graves menos susceptibles de

respuesta al Tx

Algunas mutaciones se efectúan en fases tempranas del desarrollo o causa alteraciones patológicas antes de establecer Dx- Pueden anticiparse en caso de fam con antecedentes

Afectación fetal previa al Dx

- Locus mutante desconocido en casi 50%- Incluso en casos en los que se ha descubierto gen, el mecanismo fisiopatológico es inadecuado.

Ej. Fenilcetonuria

Genes no identificados o desconocidos

Niveles de prevención

• La enfermedad genética puede ser tratada a muchos niveles, en varias etapas posteriores al gen mutante.

- Gen mutante

- Interferencia del RNA mutante

- Proteína mutante

- Disfunción metabólica

- Fenotipo clínico

- La familia

• *Es importante destacar la importancia de la educación de los pacientes

Tx dirigido a un fenotipo clinicoIncluye todas las intervenciones medicas o

quirúrgicas que no son especificas al abordaje terapéutico del problema genético.A menudo es el único Tx existente o en algunos casos, el único necesario.

Tx de las alteraciones metabolicas

Restricciones en la dieta

• Metodos más antiguos y eficaces

• Enfermedades que afectan varias docenas de loci

- Exige dieta restrictiva a lo largo de su vida

- Muchas de las Enf. Que se tratan de esta manera cursan con alteraciones en el catabolismo de aminoácidos*

Ej. FenilcetonuriaEstrategias principales utilizadas

Restricción alimentaria Sustitución Desviación Inhibición Depleción

Sustitución

• Provisión de metabolitos, cofactores y hormonas esenciales cuya deficiencia se debe a una enfermedad genética

• Ej: Hipotiroidismo congénito defectos en formación de la g.tirpides o de su producto principal, tiroxina.

Desviación

• Potencialización del uso de vías metabólicas alternativas para reducir la concentración de un metabolito peligroso.

• Ej: trastornos del ciclo de la urea *

Inhibición

• Consiste en inhibir farmacológicamente las enzimas

• Ej: hipercolesterolemia familiar- Desviación del colesterol hacia otros compuestos- Eliminación por métodos físicos- 3-hidroxi -3’-metilglutaril coenzima A reductasa (enzima limitante de reacción

en la síntesis del colesterol)- Reduce hasta 40-60% las concentraciones plasm. De LDL-colesterol

- Colestiramina (efecto sinérgico)

Deplesion

• Eliminacion directa del compuesto existente en el org.

• Enfermedades genéticas de acumulación de compuestos peligrosos

• Ej: hemocromatosis flebotomía

Tratamiento molecular de la

enfermedad

• En muchos casos, si el organismo elabora una proteína mutante, es posible incrementar su función

- Mejorando su capacidad de plegamiento (adopción de estructuras secundarias y terciarias normales)

• En otros casos, es posible incrementar la estabilidad de una proteína mutante que muestra función residual

• No sirve en mutaciones que impiden de manera completa la síntesis de una proteína funcional

Tx a nivel de la proteína

POTENCIACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA MUTANTE

• Small molecule sintetizadas por especialistas en química organica o aislados de la naturaleza.

- Vitaminas- Hormonas peptídicas- Medicamentos

Errores congénitos del metabolismo con respuesta a vitaminas

• Entre las enfermedades del metabolismo con Tx más efectivo

• Carecen de efectos adversos*

• Ej: homocistinuria con respuesta a Piridoxina(vit. B6)

Deficiencia de

cistationina

Piridoxina

• Compensa disminución de afinidad de la

enzima mutante por su cofactor

• Estabiliza la enzima mutante

Piridoxal fosfato

* RE

• * Si el defecto se puede corregir a menudo la proteína mutante puede recuperar su actividad normal.

• Ej: mutación ∆F508 de la proteína de la fibrosis quística

Tx con moléculas pequeñas para conseguir el plegamiento normal de los

polipeptidos mutantes

Proteína chaperona

dependiente de Ca++

reconocidoPolipaptido

mutante

curcumina

POTENCIACIÓN DE LA PROTEÍNA• Forma parte del repertorio terapéutico sistemático de tan solo unas pocas

enfermedades.

• Deficiencia de 1-antitripsina

• Norteamérica 40,000 pctes

• Causa importante de fallecimiento prematuro en pob. adulta.

Potenciación de una proteína extracelular

Rectificación del desequilibrio

entre elastasa y la 1-AT

Aporte de 1-AT al epitelio

pulmonar y liq. Intesticial alveolar

Infusión intravenosa*

• Deficiencia de ADA

• Los Pctes no tratados fallecen a los 2 primeros años de vida

Potenciación extracelular de una enzima intracelular

• La infusión de ADA bobina modificada mediante su enlace covalente a un polímero inerte, polietilegol glicol (PEG), ha dado mejores resultados que el uso de la enzima ADA no modificada.

- Induce respuesta de anticuerpos neutralizantes

- Las enzimas modificadas permanecen en el liquido extracelular (degradan purinas toicas)

- Semivida de 3-6 días*

• Enfermedad de Gaucher

• Enfermedad de Fabry (Trastorno ligado al Cr.X)

Potenciación dirigida de una enzima intracelular

Presenta dos limitaciones

Cantidades de enzimas

insuficientes atraviesan la B.HE

Tratamiento muy caro

ENFERMEDAD DE GAUCHER

• Deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa

Degradación en el lisosoma

Glucocerebrosido

Acumulación en lisosomas de macrófagos

Aparición de hepatomegalia y esplenomegalia

MO sustituida lentamente por

macrófagos cargados de lípidos

Reducen producción de eritrocitos y plaquetas

Anemia y trombocitopenia

El ERT con glucocerebrocidasa

Macrófago y el lisosomas

Modelo de direccionamiento de proteínas

- En la mayor parte le los pctes solo es necesaria la aplicación de la enzima en el sistema retículoendotelial periférico

- Único tx alternativo trasplante de MO

- Posibilidades de obtención de grandes cantidades de la enzima humana a partir de placenta humana o de cel. En cultivo portadoras del gen.

- Biología del macrófago se conoce lo suficiente*

• En la actualidad hay en todo el mundo más de 2500 pctes con enfermedad de Gaucher que están siendo tratados con glucocerebrocidasa mediante ERT con efectos terapéuticos espectaculares.

REFERENCIAS

• Genética Médica. Thompson & Thompson 7ª. Edicion