Regeneración de tejido cardíaco a partir de células madres

PEREZ C. DANIELA*, PERALES VANESA*, RODRIGUEZ B. MIGUEL**Estudiantes de medicina IV semestre

Key words:Células madre - regeneración de tejido - tejido cardiaco - infarto agudo de miocardio (IAM) –medula

ósea (mo) - trasplante.

PREGUNTA¿PODRAN LAS CELULAS MADRE REPARAR EL DAÑO "IRREVERSIBLE "

PRODUCIDO POR UN IAM EN EL TEJIDO CARDIACO?

RESUMENExisten en la naturaleza ciertos organismos con una gran capacidad regenerativa, es decir con la habilidad de restaurar un tejido lesionado o una parte de su cuerpo perdida accidental o fisiológicamente; sin embargo el ser humano en medio de su complejidad no ha manifestado esta cualidad, aunque se sabe, que algunos tejidos del organismo como el hepático, el cartilaginoso y el tejido sanguíneo poseen cierto tipo de destrezas regenerativas que contribuyen al recambio de células viejas por material nuevo y más eficaz en el cumplimiento de sus funciones. Ahora, cuando se habla de medicina regenerativa se puede definir como una estrategia de reparación de tejidos, basada en la utilización de células madre provenientes del mismo cuerpo humano (en donde las capacidades del organismo de recambio celular no caben). Existen diferentes tipos de células madre, tanto en tejidos embrionarios como en los tejidos adultos, que son capaces de proliferar y producir células maduras y funcionales, y estas a su vez diferenciarse hacia cualquier tipo de tejido del organismo, hay algunas prioridades en el tratamiento de regeneración celular, como la intervención de pacientes con enfermedad cardiaca en especial de la de tipo isquémico, la importancia de esta técnica radica en recuperar partes dañadas del tejido cardiaco por medio de la obtención de tejido muscular y endotelial a partir de células madres del paciente y así disminuir la elevada incidencia de personas con insuficiencia cardiaca y promover una técnica segura y eficaz en el manejo de la misma1,2,3

INTRODUCCIÓN

La enfermedad coronaria basa su fisiopatología principalmente en un aumento de la demanda de oxigeno por parte del miocardio y una disminución en la oferta del mismo por obstrucción en alguno de los vasos que nutren al miocardio, indiferenciando la causa de la obstrucción el efecto subsecuente va a

ser el mismo en caso de un tratamiento poco oportuno; la muerte celular secundaria a la hipoxia va producir un inapropiado funcionamiento del miocardio entrando en falla y generando alta tasa de mortalidad ; dentro de la última década con el cambio de los estilos de vida se ha reflejado una mayor incidencia de las enfermedades cardiovasculares y aun a la par con este

se han planteado nuevas estrategias en el tratamiento logrando una disminución pertinente de en la tasa de mortalidad de la misma, aun así los pacientes que ya han transcurrido con estos síndromes no obtienen la misma tasa de supervivencia que una persona normal , en años anteriores hasta este punto podía llegar el manejo sobre estos pacientes pero se vislumbra la terapia celular para reparación miocárdica como ultima estrategia para mejorar la tasa de sobrevida de pacientes que han experimentado el infarto , el objetivo desde el punto de vista celular es “regenerar el músculo, reducir la apoptosis, aumentar la expresión del colágeno intersticial e inducir la generación de nuevos vasos”4 esto abre las puertas a una nuevas formas de lograr este objetivo ya sea con injerto de nuevas células o de alguna manera regenerar el tejido necrótico, “la implantación de células madre derivadas de la médula ósea del paciente en la región infartada será el siguiente paso para atenuar el fenómeno de remodelado y reducir la mortalidad de los pacientes con infarto de miocardio ”5 , aun siendo estas estrategias como la última puerta que se abre para el tratamiento sobre el infarto ya instaurado sigue siendo dependiente del tiempo de aplicación con el fin fundamental según Cowie MR 6 de evitar la hipertrofia como resultado fisiológico de compensación al infarto .Es fundamental reconocer que la teoría de regeneración celular cardiaca lleva mucho tiempo dentro del ensayo in vitro y animal a partir del surgimiento de avances tecnológicos que para el día de hoy según Felipe Prósper Cardoso y su equipo 7 ya refleja alto índice de efectividad sobre humanos lo que hace que no se considere irrazonable iniciar ensayos clínicos en los que se identifiquen preguntas concretas cuya respuesta nos permitan avanzar en esta dirección, todo lo anterior con el único objetivo de “traer efectos beneficiosos y

significativos a la salud humana, con resultados tangibles en cuanto a calidad de vida y mejora de la asistencia futura de los pacientes”8

MÉTODOS

para la realización de presente artículo se tuvo en cuenta como factor de diseño la regeneración de tejido cardiaco a partir de células madres, donde se realizó una búsqueda en la literatura científica en bases de datos Medline a través de Pubmed, Google académico y editoriales como Elsevier donde se tuvo en cuenta criterios de inclusión tales como que el rango de publicación no fuera mayor a 5 años , que los artículos fueran exclusivamente científicos y que contuvieran información relevante sobre el tema de interés, la realizar la búsqueda en google académico se utilizaron palabras REGENERACION y CELULAS MADRE , y los boléanos AND y OR,en esta búsqueda se obtuvieron 7200 resultados , de los cuales se preseleccionaron 30 y posteriormente tomando en cuenta los criterios de selección como contenido del artículo y procedencia del mismo, para descartar 25 artículos , posterior a esto se realizó una nueva búsqueda en el mismo motor con las palabras CARDIACO y REGENERACION y el booleano AND , de esta búsqueda se obtuvieron 5050 resultados preseleccionado así 10 de ellos , de los cuales utilizando criterios como el contendido de tema sobre células madres se seleccionaron 5 de los 10. Posterior a esto se inició la lectura de los mismos realizando un análisis profundo de la postura de cada uno de los artículos para finalmente realizar una recopilación de información, postulando los puntos más relevantes en cada uno de los caso.

Resultados

Plantear la posibilidad de regeneración celular crea gran controversia dentro del

ámbito científico , abre grandes puertas en el ámbito médico y ofrece mejores probabilidades de vida en pacientes con alguna patología coronaria por lo cual se presentan incógnitas desde los diferentes puntos de vista impulsando el desarrollo de nuevos estudios ; en este artículo se evaluaron tres estudios9,10, en el primer estudio referenciado la población tiene como criterios de inclusión el haber presentado un infarto agudo de miocardio de cara anterior con realización de fibrinólisis y angioplastia con stend en las 24 horas siguientes , con lesión única de la descendente anterior con buen resultado del tratamiento anteriormente mencionado (estenosis inferior al 30%) se realizó protocolo de seguimiento a estos pacientes dejando como objetivo 4 varones entre 56 y 76 años en los cuales no hubo ningún evento entre la realización de la angioplastia (o el cateterismo) y el implante de células madre ; solo en un paciente al sexto mes se evidencio dolor torácico atípico por lo cual se realiza cateterismo que confirma ausencia de enfermedad coronaria.

En el segundo estudio referenciado el tamaño de muestra fueron 13 pacientes con IAM anterior revascularizado además de otras características de inclusión 2 pacientes precisaron un cateterismo con implantación de stent de la arteria descendente anterior, por medio de cateterismo se realiza el anidamiento de células madre a la zona infartada obteniendo mejoría de la FEVI y mejoría del área necrosada en comparación electrocardiográfica, aun así manifestando hiperesplenismo.

En cuanto el tercer estudio se toma una población de 22 pacientes en los cuales 12 reciben tratamiento con Células mononucleares de la médula ósea asociadas a matriz biodegradable de colágeno y los 10 restantes solo Células mononucleares de la médula ósea sin matriz, a partir de un seguimiento de 520 días aproximadamente en ambos grupos se refleja una mejoría tanto de la clase funcional como de la FEVI en un 15 %.

DISCUSION

La medicina regenerativa es una estrategia de reparación de tejidos, en donde la utilización de células madre provenientes del mismo cuerpo humano son la base del proceso. hay algunas prioridades en el tratamiento de regeneración celular, como la intervención de pacientes con enfermedad cardiaca, en especial la de tipo isquémico, el valor de esta técnica radica en que se puedan recuperar partes dañadas del tejido cardiaco por medio de la obtención de tejido muscular y endotelial a partir de células madres del paciente y así disminuir la elevada incidencia de personas con insuficiencia cardiaca y promover una técnica segura y eficaz en el manejo de la misma, el porqué de la importancia del manejo prioritario de estos pacientes es sencillo y se basa en que hay una gran población que padece este tipo de enfermedades y es imprescindible hallar avances que promuevan una cura o una mejoría en el estilo de vida que ellos llevan, además un descubrimiento de este calibre significaría el paso a diferentes técnicas que permitirían progresar en la reestructuración de otros tejidos vitales en el cuerpo humano1,2,3

El desarrollo cardiaco ocurre aproximadamente hacia la tercera semana del desarrollo embrionario, justo cuando el feto no es capaz de suplir sus necesidades de nutrición por medio de la difusión. En su totalidad el sistema cardiovascular proviene de la hoja germinativa del mesodermo y sus componentes derivan de diferentes fuentes tisulares, La formación del corazón ocurre gracias a la migración de células originadas en el epigastrio por la línea primitiva, para ubicarse en la hoja esplacnica del mesodermoEstas células endoteliales se denominan angioblastos y dan origen a la primera estructura cardiaca, el tubo carcinogénico que es de donde derivan las partes primitivas del corazón (aurícula, ventrículo, bulbo arterioso y tronco arterioso)11

El corazón es el principal órgano muscular del aparato circulatorio. En el ser humano es un músculo hueco y piramidal situado en la cavidad torácica. Que Funciona como una bomba aspirante e impulsora, bombeando la sangre a todo el cuerpo. La principal causa de enfermedad cardiovascular después de los 40 años es la arteriosclerosis coronaria y su exponente máximo el infarto del miocardio agudo (IMA)12 Este sucede cuando el suministro de sangre hacia una parte del miocardio se interrumpe, ya sea por falta de flujo sanguíneo, obstrucción debido a un coágulo o ruptura de una placa en una arteria coronaria 13,normalmente El infarto suele afectar al ventrículo izquierdo, pero se puede extender al ventrículo derecho e incluso a la aurícula, ocasionando daños de tipo casi irreparables dado este caso se toma la terapia o proceso de utilización de células madre como una opción viable y eficaz al momento de reparar este tejido

La células madre pueden derivarse tanto de tejidos embrionarios como ser generadas por adultos, mientras que las células madre embrionarias pueden diferenciarse en cualquier tipo de tejido , en personas adulta encontramos diferentes órganos generadores de células madre multipotenciales capaces de diferenciarse hacia tejidos funcionales. en un principio se toma como primera opción las células madres embrionarias debido a sus características especiales como la diferenciación en cualquier tipo de tejido convirtiéndolas en un candidato perfecto para la regeneración de tejidos incluido el cardíaco, el inconveniente radica en que al ser estas células extraídas de un organismo diferente al de la persona con daño cardíaco e independientemente de que sean de la misma especie, producen una respuesta inmunológica lo cual a demostrados un gran porcentaje de rechazo en la utilización de este tipo de células madres, por lo cual los estudios recientes se basan principalmente en la existencia de ciertas células adultas que tendrían una potencialidad muy superior a la esperada, pudiendo dar lugar a la mayoría de los tejidos adultos 14,esto abre un nuevo mundo a la investigación para tratamientos a pacientes con infarto agudo de miocardio, tomando estas células con capacidad superior como fuente regenerativa de tejido cardiaco especialmente en daño de origen isquémico. Se desconoce si estas células están efectivamente en el corazón (células madre cardíacas existentes en la aurícula) o, por el contrario, provendrían de otros tejidos adultos, como la médula ósea15. En un estudio publicado en la PROC NATL ACAD SCI EE.UU ( PNAS) se evidencia la posibilidad de la migración de células para suplir el daño posterior a un infarto de miocardio partiendo de esta información , estudios recientes en modelos animales a los que se han administrado factores de crecimiento sugieren que es posible estimular la regeneración cardíaca mediante la «movilización» de estas células madre16

Al hablar de células madres se debe hacer referencia a aquellas provenientes de la medula ósea (MO) ya que probablemente sean las más utilizadas debido a que demuestran una gran capacidad para diferenciarse a fibras musculares cardiacas o

células endoteliales , contribuyendo a la angiogénesis o vascologenesis17,esto basándose en que un 4% a 8% de las células de las células del musculo esquelético de los mamíferos son mioblastos esqueléticos, incrementando de este modo la probabilidad de la diferenciación de los mismos en células cardiacas , en estudios realizados en roedores , el grupo de Anversa y Orlic ha utilizado poblaciones seleccionadas y enriquecidas de células madre hematopoyéticas de MO, pudiendo demostrar que la inyección intracardiaca de células en la cicatriz del infarto en un modelo de infarto en ratón induce colonización de la cicatriz por cardiomiocitos y estructuras vasculares derivadas de las células implantadas 18 ,este proceso favorece indiscutiblemente la supervivencia de los animales que sufrieron de una isquemia cardiaca debido a la mejoría de la función del mismo perdida durante el evento adverso , diferentes estudios demuestran la efectividad de la administración de estas células para generar revascularización y disminución de la apoptosis de las células cardíacas , a pesar de esto esta regeneración no es totalmente efectiva ya que las nuevas células no adquirieren la totalidad de las características necesarias para reconocerse como tejido cardíaco debido a la complejidad de este

Evidencias dadas en un experimento clínico publicado en la revista cardiológica española en el año 2004 sugiere que la implantación intracoronarias de células madre es un proceso efectivo, este estudio se realizó en 5 pacientes los cuales cumplían con características específicas entre las cuales como criterio de inclusión se tomó que los pacientes presentaran un infarto agudo de miocardio anterior y una lesión única en la descendente anterior reparada mediante angioplastia primaria19 ,observándose que al cabo de 6 meses ninguno de los pacientes presento un nuevo evento cardiaco , en conclusión el estudio propone a la implantación de células madre como un procedimiento viable, seguro y eficiente para el tratamiento de pacientes con daños en el miocardio el cual podría dar lugar a una remodelación favorable . Este trabajo clínico documenta la infiltración de células madres extraídas de la medula ósea mediante punciones de la cresta iliaca posterior, y la obtención de la fracción mononuclear se obtiene mediante la centrifugación de ficoll, la infiltración de las células en la región infartada se realiza por vía intracoronaria, realizando inicialmente una angioplastia primaria para posterior a esto realizar la introducción gradual de las células madre 20

En un estudio diferente se realizó la implantación de células madres provenientes de la medula ósea, en pacientes que sufrieron isquemia cardiaca evidenciándose una proliferación de células miociticas, posteriormente se les realizo Un análisis más detallado el cual reveló que eran positivas para cardiacos específicos como la miosina y la actina ,proteínas específicas para ambos miocitos esquelético y cardíaco, posterior a esto se realizó un análisis de proliferación dando como resultado que un 19% de los miocitos fueron positivos para Ki67, una proteína expresada en la proliferación celular , esta proteína se encuentra presente solo en las fases activas de la división celular ( g0, g1, g2, mitosis) por lo tanto es un marcador para la proliferación celular, Estos hallazgos sugieren un alto nivel de proliferación celular. En la misma investigación se realizaron experimentos con ratones en los cuales se evidencio un 40% de mejoramiento en el tejido isquémico, y al igual que en las pruebas en humanos las células infiltradas dieron positivo a Ki67 entre otras proteínas 21

Existe una teoría nueva en el campo de la regeneración cardiaca y consiste en la identificación de células madre residentes, células que se encuentran en nichos específicos de la pared cardiaca. Estas células son las encargadas de la expresión de diferentes marcadores de células madre como el c-Kit (El receptor del factor de crecimiento de células madre) el antígeno 1 de célula madre (Sca-1) o la glicoproteína P (también llamada MDR-1, de Multi-Drug Resistence), o incluso todos ellos, las CMRC tienen la capacidad de dividirse de forma asimétrica, lo que asegura una auto-renovación. Estas células son multipotenciales, capaces de progenitores cardiacos, que una vez proliferados se diferencian en las células que se necesitan en la regeneración cardiaca cardiomiocitos, células del músculo liso y células endoteliales hasta el momento se cree que esta diferenciación es gracias a la intervención del factor 1000x 22,23

Conclusiones

según los argumentos expuestos en el presente documento, el cual está basado en artículos científicos, se puede concluir que la reparación del daño de tejido cardiaco producido por un infarto agudo de miocardio por medio de células madre es viable hasta cierto punto, ya que los pocos estudios encontrados en humanos revelan un prometedor panorama para esta técnica anqué también sugieren la realización de más estudios experimentales para de este modo perfeccionar el proceso que hasta el momento arroja resultados positivos, pero es importante resaltar los grandes avances realizados en ratones esta técnica de regeneración, una de los avances más importantes es la evidenciarían de proteínas marcadoras de proliferación como la Ki67 entre otras , que proporciona respaldo a esta técnica, de igual manera es importante resaltar la importancia de las células madres residentes cardiacas que son una nueva y potente alternativa para la regeneración cardiaca, debido a que estas poseen una gran ventaja sobre las células madre MO Y MM ya que son propias del tejido cardiaco dan pie a pensar en una alternativa de mejor calidad al momento de regenerar este importante tejido

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