SINTESIS DE ESTEROIDES

INTRODUCCION0La biosintesis de las hormonas esteroides es

necesaria para mantener la funcion reproductiva y la homeostasis en general. Este proceso que se lleva a cabo en tejidos esteroidogenicos regulados en forma aguda o cronica, activa vias de senalizacion mediadas particularmente por cinasas de proteinas dependientes del adenosin monofosfato ciclico/AMPc (PKA).

ESTRUCTURA0Las hormonas esteroideas, al ser derivados del

colesterol, son formadas por el ciclopentanoperhidrofenantreno, compuesto por tres anillos de 6 carbonos (llamados A, B y C) y uno de 5 carbonos (D). A este ciclo se le pueden agregar dos metilos en las posiciones C10 (metilo C19) y C13 (metilo C18) o una cadena lateral en C17.

CLASIFICACIONLas principales familias de esteroides, según su estructura y su funcion en el organismo se pueden dividir en:

ESTEROIDES

Esteroles Calciferoles o vitamina D

Ácidos biliares

Hormonas esteroideas

Estrogenos

Androgenos

Progestágenos

Corticoides

Otras: Cardenolidos

SINTESIS

El colesterol es el precursor obligado en la sintesis de hormonas esteroideas. Las fuentes celulares de colesterol son:

0 Sintesis celular de novo

0 Lipoproteinas plasmáticas transportadoras de colesterol

0 Gotas citoplasmáticas de ésteres de colesterol que actúan a modo de reservas intracelulares

CLASIFICACION0Las hormonas esteroideas tienen funciones muy

diversas y son sintetizadas en diferentes glándulas endocrinas. Los principales tejidos implicados son los ovarios, los testiculos y la corteza adrenal. También las sintetiza la placenta.

SINTESIS0En las células esteroidogénicas existe un equilibrio

entre el colesterol libre y los ésteres de colesterol. Dicho equilibrio es regulado por la enzima acil-CoA colesterol aciltransferasa que esterifica al colesterol (ACAT), y por la enzima colesterol éster hidrolasa o esterasa que cataliza la reaccion inversa.

SINTESIS

0El paso limitante en el camino biosintético del colesterol corresponde a la produccion irreversible de mevalonato catalizada por la enzima -hidroxi-metil-βglutaril coenzima A (CoA) reductasa (HMG CoA reductasa).

0La actividad de esta enzima se encuentra altamente regulada por el aporte de colesterol dietario, por un mecanismo de inhibicion alostérico via mevalonato, y por la accion conjunta de quinasas y fosfatasas.

SINTESIS0 El primer paso en la biosintesis de

hormonas esteroideas es el transporte del colesterol a la mitocondria, mediado primeramente por la proteina StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Las células esteroidogénicas, en respuesta al estimulo hormonal trofico, sintetizan una proteina citoplasmática precursora de StAR de 37KDa.

0 Este precursor se asociaria a proteinas chaperonas que impedirian el plegado y consecuentemente, su transporte hacia la mitocondria.

SINTESIS0 La proteina de 37KDa seria entonces

incorporada a esta organela subcelular a través de su interaccion con un receptor especifico presente en la membrana externa mitocondrial. Posteriormente, se formarian puntos de contacto entre las membranas externa e interna de la mitocondria, y ocurriria el primer evento de clivaje, obteniéndose una forma intermediaria de la proteina StAR de 32KDa. Esta fusion de membranas, facilitaria el transporte del colesterol hacia la membrana interna mitocondrial.

SINTESIS

0Finalmente, las membranas se fusionarian, y la proteina de 32KDa sufriria un segundo clivaje originándose un producto de 30KDa incapaz de participar en el transporte de colesterol. Asi, el ingreso de colesterol en la mitocondria, estaria controlado a través de la continúa sintesis y procesamiento de StAR, y la formacion de sitios de contacto entre las dos membranas de la organela.

SINTESIS

0 Además de la proteina StAR, existe otro importante grupo de proteinas involucradas en la regulacion de la produccion de hormonas esteroideas, entre las cuales podemos citar a un transportador proteico de colesterol (SCP2), que moviliza dicho compuesto desde las gotas lipidicas citoplasmáticas a la mitocondria, un polipéptido activador de la esteroidogénesis (SAP), una proteina inductora de la esteroidogénesis (SIP) y la proteina traslocadora (TSPO) presente en altas concentraciones en la membrana mitocondrial externa de tejidos esteroidogénicos.

BIOSINTESIS

0 La pregnenolona (21 átomos de C) da origen a la progesterona, que no solo tiene accion por si misma como hormona sexual femenina, sino que también permite sintetizar todas las hormonas esteroideas: 1) las hormonas suprarrenales con 21 átomos de C (aldosterona y cortisol); 2) las hormonas sexuales masculinas (androgenos) con 19 átomos de C a nivel suprarrenal testicular y ovárico (dehidroepiandrosterona-DHEA, androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona- cuadro celeste), y 3) hormonas sexuales femeninas (estradiol, estrona y estriol, en rosa) con 18 átomos de C a nivel ovárico.

0Recordando, el primer paso de la biosintesis de hormonas esteroides sucede en la membrana interna mitocondrial. Dicha biosintesis involucra la conversion del colesterol a pregnenolona, catalizada por un complejo multi enzimático dependiente del citocromo P-450 que escinde la cadena lateral del colesterol (desmolasa o P450scc) entre los carbonos 20 y 22.

0En el reticulo endoplasmático liso, la pregnenolona puede seguir dos caminos diferentes: 4 o 5. Esta Δ Δterminologia designa la posicion que el enlace insaturado mantiene durante la transformacion de los intermediarios. Asi, la pregnenolona puede ser sustrato de la enzima 3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa 5-β Δ

4 isomerasa (3 -HSD) dando origen a la Δ βprogesterona a través del camino 4. Pero también, la Δpregnenolona puede seguir la via 5 obteniéndose Δprimeramente 17-Hidroxipregnenolona por accion de la enzima 17 hidroxilasa. α

0Las transformaciones quimicas en las cuales participarán la progesterona y la 17-hidroxipregnenolona dependerán de cada glándula esteroidogénica en particular. Dado que las distintas enzimas esteroidogénicas encuentran algunas en la mitocondria y otras en el reticulo endoplásmico liso, habrá un movimiento de lanzadera repetido de sustratos, dentro y fuera de la mitocondria.

0Las reacciones de hidroxilacion juegan un rol muy importante en la sintesis de colesterol, hormonas esteroideas y sales biliares y requieren NADPH y O2.

Uno de los átomos de O2 queda unido al esteroide formando el grupo hidroxilo y el otro forma agua

RH + O2 + NADPH + H ROH + H2O + NADP

0Las enzimas que catalizan este tipo de reacciones se llaman monooxigenasas, y en particular en la sintesis de esteroides se las denomina citocromo P-450 y poseen un grupo prostético hemo. La hidroxilacion requiere la activacion del O2. A pesar de ser reacciones de oxidacion, este proceso involucra al NADPH. El NADPH transfiere los electrones a una flavoproteina que a su vez los transfiere a una proteina que no posee grupo prostético hemo, llamada adrenodoxina.

0 La adrenodoxina transfiere los electrones de a uno para reducir el hierro férrico del P450 a ferroso. Al incorporar este electron, el citocromo P450 puede unir la molécula de O2.

Cuando se pega el O2, la adrenodoxina cede el otro electron, el cual conduce al clivaje de la molécula de O2. Uno de los átomos de O2 es protonado para formar agua y el otro permanece como un intermediario altamente reactivo unido al hierro. Este intermediario reacciona con el esteroide el cual se hidroxila y el hierro retorna a su estado férrico.

TRANSPORTE PLASMATICO

0Cada hormona esteroide tiene su transporte especifico. Sin embargo, es necesario recordar que dada su caracteristica lipofilica, gran porcentaje de estas hormonas circula unida a proteinas, mientras que la fraccion libre de la hormona es activa.

CATABOLISMO

0El catabolismo es principalmente hepático. El objetivo es aumentar la solubilidad en agua del esteroide a través de su conjugacion entre otros con el ácido glucuronico. De esta manera, el esteroide conjugado puede ser eliminado por orina.