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El funcionamiento ‘inadecuado’ del sistema
inmune
Existen enfermedades cuya patología se vincula con el funcionamiento del SI
• Patologías causadas por una respuesta inmune ‘normal’ pero persistente y/o generalizada
• Patologías derivadas de inmunodeficiencias, tanto congénitas como adquiridas
• Patologías autoinmunes, causadas por ruptura de los mecanismos de tolerancia ‘a lo propio’
• Patologías derivadas de defectos en la regulación del sistema inmune
Respuesta inmune “normal” pero persistente:
infección con Mycobacterium tuberculosis
InmunidadContención de la infección
Migración LTe al foco infeccioso
Reactivación
Inmunosupresió
n (cancer/inmunoterapia,
infección con HIV)
Tuberculosis: la enfermedad y la RI subyacente
Internalizadas por macrófagos alveolares
y dendríticas
Transporte por dendríticas
a los ganglios que drenan la zona
Generación de LT efectores
La respuesta inmune innata contribuye a la diseminación de M. tuberculosis
LT
Macrófagos
Dendríticas
Complemento
Capilares linfáticos
Vasos linfáticos
Ganglios linfáticospulmonares
T reg
sangre
Neutrófilos
El macrófago no puede eliminar la
bacteria
Las micobacterias poseen una cubierta externa muy particular
El reconocimiento de PAMPs por receptores PRR desencadena diferentes efectos
patógeno
FAGOCITOSIScitoquinas, péptidos
antimicrobianos, otros
INFLAMACIÓN
PPR solubles
opsonización
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
Reconocimiento de M. tuberculosis por receptores de la Inmunidad Innata
FAGOCITOSIS
PPR solubles
opsonización
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
MBL
Mt
El macrófago no puede eliminar la
bacteria
LAM
C3b + B C3bBb C3b2Bb
C4 + C2 C4b2a C4b3b2a
Amplificación
Ba
Vía de las lectinas
Carbohidratos conservados en
patógenos
C4a + C2b
D
C3a C5aC7 nC9
C6 C8
Vía alternativa
MAC
Vías de activación del complemento
C5 convertasa
C5 convertasa
Vía lítica
C5 C5b C5b-9nC3 C3bC3 C3b
C3 convertasa
C3 convertasa MBL / MASP MBL / MASPact
Lipoarabinamanano de Mt
Glicanos de Mt
Superficie activadora de M tuberculosis
C3 C S
O
C3b
CO
S
NH2
C3 convertasa
C3b
CO
S
NH2
C3aH
2O
C3b
C=ON
BBb
Amplificación
C3bi
C=ON
C3bi
C=ON
C3bi
C=ON
IIH
Proteólisis a C3biun fragmento inactivo
inhibe el progreso de la vía
Se limitan los efectos directos del complemento
M tuberculosis utiliza el complemento para ingresar al macrófago: deposita C3b, un fragmento que es opsonina, pero
que bloquea el progreso de la cascada
Reconocimiento de M. tuberculosis por receptores de la Inmunidad Innata
FAGOCITOSIS
citoquinas, péptidos
antimicrobianos, otros
INFLAMACIÓNMacrófagos y células dendríticas sintetizan distintas citoquinas:
juegan diferente papel en la infección
PPR solublesopsonización
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
TLR2
Ac micólico
MBL
Mt
El macrófago no puede eliminar la
bacteria
Ac micólico
El macrófago aloja a M. tuberculosis y contribuye a la inflamación local
LT
Macrófagos
Dendríticas
Complemento
Vasos linfáticos
Ganglioslinfáticospulmonares
T reg
sangre
DC,monocitosNK, Th1
El macrófago no puede eliminar la
bacteria
SecretanCCL2
CXCL10TNF
Las células dendríticas viajan al ganglio y activan linfocitos T vírgenes
La expresión de las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2
en la célula dendrítica es crítica para la activación de los
linfocitos T vírgenes
Proteosoma
núcleo
Tomado de Kaufmann SH (2001) Nature Rev Immunol, 1: 20-30, Fig 3
Presentación de antígenos en la infección por M. tuberculosis
Célula presentadora de Antígeno
Presentación de lípidos por CD1
CD1D A B C ECromosoma humano 1 (fuera de la región del MHC)
Los lípidos derivados de paredes bacterianas (micobacterias) son presentados por CD1
micolípidos esfingolípidos
lipopéptidos
diacilglicéridos
Presentación en CD1
2-microglobulina
glicolípido
Las citoquinas secretadas por células dendríticas favorecen la diferenciación de los linfocitos hacia los
fenotipos Th1 y Th17
IL-4
Mastocitos, Basófilos, NKT
CD40L - CD40
IFN-
LTh1e
Los linfocitos Th1 efectores son activadores eficientes de los macrófagos
NO
ROS
Mediadores microbicidas
Los linfocitos Ty LT restringidos por
CD1también producen IFN y/o
matan células infectadas
La respuesta inducida controla pero no elimina la bacteria:
se establece una infección crónicaM incapaz de eliminar micobacterias
Célula epiteloide no fagocítica
Célula gigante multinucleada
Diferenciación dirigida por citoquinas
Célula epiteloide
Célula gigante
Linfocitos T
colágeno
Granuloma
micobacteria
Bacilos dentro de célula gigante
sangre
sangre
sangre
alvéolo
alvéolo
alvéolo
célulagigante
célulagigante
necrosisINF-TNF-
M
M
M
necrosisINF-TNF-
citolisis descontrolada
Mo
CD4CD8
quimioquinas
INF-
TNF-aTGF-
infección activa
cubierta fibrosa
diseminación
cubiertafibrosa
inducción de
granulomadeficiente
fusióncélulaepiteloide
ROIRNI
ROIRNI
caquexia
TNF-
TNF-aTGF-
IL4/IL10
CD4
CD8
NKT
DN
IL4/IL10
O2
Desarrollo de granulomas en la infección por M. tuberculosis LT y monocitos atraídos
al sitio al iniciarse la infección
En un individuo inmunocompetente, el granuloma (mantenido por interacción de LT y M) contiene a las bacterias
En un individuo inmunodeprimido, el granuloma no contiene a las bacterias, que se diseminan a otros tejidos y al entorno
Tomado de: Kaufmann SH (2002) Ann Rheum Dis, 61 (Suppl II): ii54-ii58, Fig. 2
El granuloma es, a la vez, sitio de infección, persistencia, protección y patología
Respuesta inmune normal pero ineficiente:
generación de una infeción generalizada
Infección localizada por bacteria gram-negativa
Infección sistémica por bacteria gram-negativa
(sepsis)Macrófagos activados en el
tejido secretan TNF-Macrófagos activados en
hígado y bazo secretan TNF-(sangre)
El TNF- es clave para contener una infección local pero
su liberación sistémica es potencialmente muy nociva
Infección localizada por bacteria gram-negativa
Infección sistémica por bacteria gram-negativa
(sepsis)Ingreso de proteínas
plasmáticas y migración de leucocitos al tejido. Adhesión de
plaquetas al endotelio.
Edema generalizado: disminución de la volemia (y
colapso vascular), hipoproteinemia y neutropenia
(seguida de neutrofilia).
Infección localizada por bacteria gram-negativa
Infección sistémica por bacteria gram-negativa
(sepsis)Fagocitosis de bacterias.
Obstrucción de vasos locales. Drenaje de plasma y células a
ganglios cercanos.
Coagulación intravascular diseminada determina que colapsen
los órganos vitales.
Eliminación de infección Respuesta
adaptativa
Muerte (schock séptico)
Existen enfermedades cuya patología se vincula con el funcionamiento del SI
• Patologías causadas por una respuesta inmune ‘normal’ pero persistente y/o generalizada
• Patologías derivadas de inmunodeficiencias, tanto congénitas como adquiridas
• Patologías autoinmunes, causadas por ruptura de los mecanismos de tolerancia ‘a lo propio’
• Patologías derivadas de defectos en la regulación del sistema inmune
INMUNODEFICIENCIASDeficiencias en la capacidad para
eliminar patógenos
Genéticas AdquiridasDeficiencia en componentes Deficiencia en linfocitos
TCD4+
del complemento (SIDA (VIH)
Infecciones recurrentes Patógenos oportunistas
C3-/-
C3+/+
Infección con el virus de la inmunodeficiencia humana
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(VIH/SIDA)
Los linfocitos T CD4 son críticos en el funcionamiento del SI: el ejemplo del SIDA
Candidiasis
Sarcoma de Kaposi
Linfocitos T CD4++
Carga viral
La infección con el VIH es una pandemia
La partícula del VIH madura (virión)
El VIH es un retrovirus, del grupo de los lentivirus
Tomado de Alberts B. Molecular Biology of the Cell, 4a Ed, Fig 5-73
Los retrovirus invierten el flujo normal de la información genética
La partícula madura del VIH
gp120-gp41
matrix (p17) and capsid (p24)
and other enzymes
Tomado de Alberts B. Molecular Biology of the Cell, 4a Ed, Fig 13-16
(Gp41)
El virus fusiona sumembrana con la de la célula blanco
Dos receptores específicos (CD4 y un receptor para quimioquinas) definen el tropismo celular del
VIH
El VIH infecta células dendríticas, macrófagos y linfocitos T CD4
Las variantes ‘R5’ del VIH:. pueden infectar células con bajos niveles de CD4. se asocian con la infección temprana. se transmiten a través de las mucosas
Las variantes ‘X4’ del VIH:. sólo infectan células con niveles altos de CD4. se asocian con la infección avanzada. no se transmitirían por vía mucosa
Una deficiencia genética en CCR5 confiere resistencia a la infección
Célula dendrítica, Macrófago y Linfocito T CD4
Linfocito T CD4 activado
Modificado de Alberts B. Molecular Biology of the Cell, 4a Ed, Fig 25-21
¿Cómo se adquiere una infección por el VIH?
Por transferencia de fluidos (sangre, semen, fluido vaginal) de una persona infectada a una no infectada
Las vías de transmisión más frecuentes son:. el contacto sexual. la inoculación de drogas con agujas infectadas
Otra vía importante es de madres infectadas a sus hijos durante el parto o la lactancia Las variantes R5 del VIH se transmiten de manera preferencial a través de los epitelios mucosos (genital y digestivo)
El virus se disemina a partir de células dendríticas y macrófagos infectados inicialmente, por las vías de tráfico normal del tejido linfoide asociado a mucosas
¿Cómo atraviesa el VIH un epitelio mucoso?
Las células dendríticas de los epitelios mucosos expresan DC-SIGN, una lectina que interacciona con gp120
Transmisión del VIH desde las células dendríticas a las células T CD4
Tomado de Steinman (2000) Cell, 100: 491-4
CD4
CD4
¿Cómo se replica el VIH en las células infectadas?
El virus se integra en el genoma de la célula infectada
La infección permanece latente en las células en reposo: el provirus constituye un reservorio del VIH en: macrófagos no activados
linfocitos T CD4 de memoria
El VIH se replica sólo en células activadas
La unión del factor de transcripción NF-kB al genoma viral promueve el inicio de la transcripción del VIH por la ARN polimerasa de la célula hospedera
El VIH se replicaactivamente en las células T CD4
Debido a que expresan proteínas que participan en la transcripción del virus (como NF-kB y ciclina T1), los linfocitos T CD4 activados son la célula blanco con mayor capacidad de replicación del VIH
Las partículas virales son liberadas de la célula
hospedera
Partículas inmaduras Partícula madura
Tomado de NEJMed 1998
Extrusión de partículas virales en una membrana
celular
En una célula T CD4 activada se sintetizan
109 – 1010 partículas virales/día
La respuesta inmune adaptativa controla pero no elimina al VIH
Las mutaciones generadas por la replicación del virus durante la infección contribuyen al fracaso de la respuesta inmune
Los Acs bloqueanla entrada del virus
Anticuerpos en la infección viral:
Neutralización
Citotoxicidad mediada por Anticuerpos
LT CD8+
citotóxicos
Natural Killer
Cél. infectada Apoptosis
En ausencia de tratamiento,
la mayoría de los infectados con el VIH desarrolla SIDA
Unos pocos individuos expuestos al virus no desarrollan la enfermedad
El tejido linfoide es el principal reservorio del virus durante la infección
Los linfocitos T CD4 activados son la fuente principal de
partículas virales
Las células dendríticas foliculares retienen
complejos inmunes de partículas virales con Ac y
C3b
Patógenos oportunistas y tumores que afectan a los enfermos de SIDA
El ‘grado de oportunismo’ de estos patógenos puede inferirse
a partir del recuento de células T CD4de los pacientes
Macrófagos activados,y/o linfocitos citotóxicos controlan
las infecciones en individuos inmunocompetentes
Las infecciones son la causa principal
de muerte de los enfermos de SIDA
El tratamiento con drogas que bloquean la replicación del VIH
(inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa inversa) lleva a una rápida disminución de la viremia
Durante la fase 1el virus es producido por linfocitos T CD4 activados
Durante la fase 2, el virus es producido pormacrófagos, DCs ylinfocitos T CD4 (provirus)
En la fase 3, el virus es liberado de reservorios ‘resistentes’ comolinfocitos T CD4 de memoriay complejos inmunes en FDCs
Simultáneamente, aumenta el nivel de linfocitos T CD4 en sangre
El VIH posee una enorme capacidad para generar variantes
Las altas tasas de replicación y de mutación del virus llevan a la aparición de numerosas variantes por día en cada individuo infectado
La replicación del virus involucra dos etapas propensas a error:. la transcriptasa inversa carece de actividad de edición. la transcripción del genoma viral es un proceso de escasa fidelidad
Existen enfermedades cuya patología se vincula con el funcionamiento del SI
• Patologías causadas por una respuesta inmune ‘normal’ pero persistente y/o generalizada
• Patologías derivadas de inmunodeficiencias, tanto congénitas como adquiridas
• Patologías autoinmunes, causadas por ruptura de los mecanismos de tolerancia ‘a lo propio’
• Patologías derivadas de defectos en la regulación del sistema inmune
Defectos en la inmunoregulaciónDeficiencia en mecanismos de regulación
Autoinmunidad AlergiasRespuesta contra Respuesta exacerbada componentes propios contra un “alergeno”
Ej: artritis reumatoidea
Daño tisular(la gravedad depende de la intensidad del daño
y del órgano afectado)
Mimetismo molecular
Producción de Ac y/o células T con
reactividad ‘cruzada’
Mecanismo
Efecto
EjemploFiebre reumática
(resp autoinmune
contra el corazón)
Las enfermedades autoinmunes
suelen aparecer luego de
infecciones
Información adicional
Diversificación de VIH y VIS
Existen al menos dos tipos de VIH,(VIH-1 y VIH-2), derivados de virus relacionados de otros primates
El VIH-1 es:. sumamente variable. más virulento que el VIH-2. la principal causa de SIDA
Existen varios grupos del VIH-1; el grupo M (‘mayor’) es el más importante epidemiológicamente
Tomado de Alberts B. Molecular Biology of the Cell, 4a Ed, Fig 25-38
VIH-1
VIH-2
Estructuradel genoma del VIH
Debido a la capacidad del VIH de desarrollar variantes resistentes, en la terapia antiretroviral se utiliza una combinación de al menos tres drogas
El tratamiento reduce drásticamente la mortalidad de los enfermos de SIDA
Generación de variantes resistentes
durante el tratamiento con un
inhibidor de la proteasa
El desarrollo de una vacuna contra el VIH plantea muchas dificultades
La principal dificultad es la naturaleza de la infección
El virus prolifera extremadamente rápido y la infección se mantiene en presencia de una fuerte respuesta adaptativa
El virus evoluciona en cada paciente generando variantes resistentes que evitan el reconocimiento de Ac y CTLs
El virus persiste en forma latente como provirus que, al no transcribirse, es ‘invisible’ para el sistema inmune
Una dificultad mayor es la incertidumbre acerca de la naturaleza de la respuesta inmune protectora
Además, dificultades tecnológicas, éticas…
