Mecanismos perif a_c_ricos_y_centrales_del_dolor

I Simposio de Dolor en Reumatología

Dolor nociceptivo

Para la repuesta a un estímulo nocivo (sea químico, tér-mico, de presión o de cualquier otra característica quepueda producir dolor), existen en la periferia unas es-tructuras sensibles a dichos estímulos: son los nocicep-tores3. Se trata realmente de terminaciones nerviosas li-bres, que presentan una serie de proteínas, muy variadasy especializadas, que actúan como receptores de esa in-formación nociceptiva y la trasmiten al sistema nerviosocentral (SNC) por fibras nerviosas de tipo Aδ y C. Es-tos receptores pueden ser canales iónicos (que modifi-can el tránsito de iones dentro y fuera de la neurona) oreceptores metabotrópicos (es decir que generan cam-bios en la síntesis de proteínas citoplásmicas). Los re-ceptores vanilloides, que codifican la información rela-cionada con la temperatura y los cambios de pH,pertenecen al grupo de los receptores iónicos, por ejem-plo, mientras que algunos receptores purinérgicos, esdecir sensibles a la unión de adenosintrifosfato (ATP),son metabotrópicos.Una vez estimulados los nociceptores, éstos inducencambios en la carga eléctrica de la membrana neuronal,lo que resulta en la propagación del estímulo nerviosohasta el asta dorsal de la médula (fig. 1). Allí se liberaglutamato, un aminoácido excitador que se une a un re-ceptor específico, denominado AMPA y localizado enuna neurona postsináptica, que transmite la informa-ción hacia los centros superiores del SNC, hasta el tála-mo y la corteza cerebral4. Desde estos mismos núcleossuperiores, se ponen en marcha vías descendentes quellegan de nuevo al asta dorsal de la médula y liberansustancias endógenas inhibidoras (fundamentalmenteopioides y GABA). Estas sustancias inhibidoras actúanmodulando la transmisión del estímulo, por un ladodisminuyendo la liberación de glutamato y por otra hi-perpolarizando la membrana de la neurona postsinápti-ca5. También entran en juego unas interneuronas inhi-bidoras que, liberando también opioides endógenos,imitan y potencian el efecto inhibidor de las vías des-cendentes (fig. 1). En esencia, ésta es la explicación fi-siológica a la teoría de la puerta que propusieron Mel-zack et al en 19651.

Correspondencia: Dr. C. Goicoechea.Área de Farmacología. Departamento de Ciencias de la Salud III. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos.Av. de Atenas, s/n. 28922 Alcorcón. Madrid. España.Correo electrónico: [email protected]

Introducción

Desde que se publicó, en 1965, el artículo de Melzacket al1 que proponía una nueva hipótesis para explicar losfenómenos de modulación de la estimulación nerviosanociceptiva (la conocida como teoría de la puerta), elestudio de los mecanismos subyacentes a la transmisióndolorosa ha conocido un desarrollo exponencial. Engran medida esto se debe a la convergencia de 3 facto-res: el concepto del dolor como enfermedad (no sólocomo síntoma), el desarrollo de nuevos modelos anima-les y técnicas bioquímicas, y la colaboración entre la in-vestigación básica y la experiencia clínica. Aunque nosiempre con resultados satisfactorios (en ocasiones re-sultados prometedores obtenidos en animales de experi-mentación no se han correspondido con éxitos terapéu-ticos en humanos), esta colaboración ha dado lugar aalgunos nuevos fármacos que sí han contribuido a me-jorar el tratamiento de los pacientes con dolor crónico.Se espera asimismo que, en un futuro, nuevas tecnolo-gías, como la terapia génica, permitan una más precisaselección de la diana farmacológica y, en consecuencia,un mayor éxito en el tratamiento analgésico.Para entender el fenómeno de la transmisión nocicepti-va es necesario aclarar las diferencias entre el dolor no-ciceptivo y el dolor crónico. El dolor “agudo” se originacon un estímulo nocivo y causa una reacción inmediatade alarma en la persona (y se debe preservar porque sig-nifica una adaptación al medio que es fundamental parael mantenimiento de la vida). Sin embargo, el dolorcrónico, que puede ser inflamatorio o neuropático ysubyacente o no a alguna afección, ha perdido su carac-terística de defensa para convertirse en una entidad queno aporta nada al proceso curativo (generalmente alcontrario, suele ser un freno), empeora la calidad devida y aumenta el sufrimiento del paciente2.

Mecanismos periféricos y centrales del dolor

C. Goicoechea y M.I. Martín

Área de Farmacología. Departamento de Ciencias de la Salud III. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos. Alcorcón. Madrid. España.

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Reumatol Clin. 2006;2 Supl 1: S5-9 5

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Este sistema de transmisión del estímulo doloroso esfundamental, como decíamos al principio, para la de-fensa y la preservación de la vida y, en la medida de loposible, siempre se debe preservar.

Dolor crónico

En situaciones de dolor crónico, la “lógica dolorosa” de-saparece y no existe una relación entre el estímulo dolo-roso y la respuesta que causa en el SNC: se produce unaimportantísima amplificación de la señal nociceptiva,que se conoce como sensibilización neuronal, de formaque la información transmitida al cerebro origina unareacción dolorosa desproporcionada. Este desarreglo seproduce tanto a nivel periférico como a nivel central.

Sensibilización periférica6

En una situación de dolor crónico, sea inflamatorio oneuropático, la periferia sigue mandando informaciónnociceptiva hacia el asta dorsal de la médula. Entoncesla propia neurona envía, desde su soma, vesículas que li-beran tanto sustancia P como el péptido relacionadocon el gen de la calcitonina (CGRP). Estas dos sustan-cias, una vez liberadas en la periferia, se unen a recepto-res localizados en distintas células relacionadas con elproceso inflamatorio, como son neutrófilos, mastocitos

Goicoechea C et al. Mecanismos periféricos y centrales del dolor

6 Reumatol Clin. 2006;2 Supl 1: S5-9

y basófilos. Esta unión causa la liberación de una seriede sustancias proinflamatorias (citocinas, bradicinina,histamina) (fig. 2). Además, se favorece la síntesis deotras, como las ciclooxigenasas (COX), que a su vezpromueven la síntesis de prostaglandinas y eicosanoi-des. Tambien se liberan factores tróficos, como el factorde crecimiento nervioso (NGF). Incluso se ha descritoque los neutrófilos pueden liberar pequeñas cantidadesde opioides endógenos en un intento de modular la res-puesta nociceptiva que se produce en la periferia. Todaesta “sopa inflamatoria” produce cambios de pH, libera-ción de ATP de las células lesionadas, síntesis y libera-ción de óxido nítrico (NO), etc., lo que induce la am-plificación de la señal hacia la médula espinal y loscentros superiores y causa lo que se conoce como sensi-bilización periférica, que contribuye de forma muy im-portante al mantenimiento del dolor crónico (fig. 2).

Sensibilización central7

Existe también una sensibilización central (fig. 3): alllegar la señal aumentada desde la periferia, se produceun incremento en la liberación de glutamato, que se unea unos receptores específicos, los receptores NMDA, ymás tarde al receptor metabotrópico del glutamato. Es-tos receptores no se expresan en situaciones de doloragudo. Al activarse, contribuyen no sólo a despolarizarla neurona postsináptica, sino a generar una serie de

Opioidesendógenos

GABA

GABAδ

κµ

AMPA

5-HT

α

δµGABA 5-HT

κGABA

1

3

5

2

4

GluFigura 1. Modulación de la informa-ción nociceptiva en el asta dorsal dela médula. La flecha negra indica libe-ración y las flechas punteadas, unióna receptor (véase el texto para unaexplicación más completa). Glu: glu-tamato; 5-HT: receptor de serotonina;µ, δ, κ: receptores opioides; α: recep-tor adrenérgico; GABA: ácido gamma-aminobutírico; AMPA: receptor deglutamato; 1: liberación de glutama-to; 2: transmisión a los centros supe-riores; 3: liberación de sustancias in-hibidoras desde las vías ascendentes;4: liberación de sustancias inhibido-ras desde las interneuronas; 5: trans-misión de la señal modulada al siste-ma nervioso central.



cambios intracelulares, con expresión de oncogenes,síntesis de proteínas, activación enzimática (proteinci-nasas, COX, etc.), que aumentarán la señal nociceptiva.En respuesta a la sensibilización periférica, las vías afe-rentes primarias también liberan sustancia P (que sólose libera en dolores crónicos), que se une a unos recep-

tores específicos, que son los receptores para neurocini-nas, llamados receptores NK (en concreto, la sustanciaP se une a un subtipo determinado, el receptor NK1)(fig. 3). Este hecho hizo que, durante cierto tiempo, sepensara que el bloqueo farmacológico de estos recepto-res serviría para controlar selectivamente las manifesta-



Mastocitos, neutrófilos, granulocitos

HistaminaCitocinas (TNF, IL-1β)

Bradicinina

2

1

5

4

3

Opioides

α

P2X

TPRV1

δµ

NO

COXSus. P

CGRP

ATP

pH

°C

Eicosanoides (PG, LT, TX)

Factores tróficos(NGF, BDNF)

2

6

3

1

4

5

AMPA

Glu

SP

NMDA

METAB

NO

COX

Figura 2. Sensibilización periféricaen situaciones de dolor crónico. Lasflechas blancas indican liberación ylas punteadas, unión a receptor (vé-ase el texto para una explicaciónmás completa). NGF: factor de creci-miento nervioso; BDNF: factor ner-vioso derivado del cerebro; COX: ci-clooxigenasa; NO: óxido nítrico;Sust. P: sustancia P; CGRP: péptidorelacionado con el gen de la calcito-nina; TNF: factor de necrosis tumo-ral; IL-1β: interleucina 1β; ATP: ade-nosintrifosfato; µ, δ: receptoresopioides; PG: prostaglandinas; LT:leucotrienos; TX: tromboxanos;P2X: receptor de ATP; TPRV1: re-ceptor vanilloide; 1: la lesión origi-na el envío de información al astadorsal; 2: liberación de sustancia Py CGRP; 3: liberación de sustanciaspronociceptivas e inflamatoriasdesde los mastocitos y los neutrófi-los; 4: activación de los receptoresvanilloides y sensibles a ATP; 5:transmisión de la señal amplificadaal sistema nervioso central.

Figura 3. Sensibilización central enel asta dorsal de la médula en situa-ciones de dolor crónico. Las flechasblancas indican liberación y laspunteadas, unión a receptor (véaseel texto para una explicación máscompleta). COX: ciclooxigenasa;NO: óxido nítrico; SP: sustancia P;Glu: glutamato; NMDA: receptor deglutamato; METAB: receptor de glu-tamato; 1: liberación de glutamatoy unión a receptores específicos(NMDA y METAB); 2: liberación desustancia P; 3: liberación de sus-tancias pronociceptivas (NO, COX);4: inhibición de las vías modulado-ras centrales; 5: desarrollo de nue-vas colaterales axónicas; 6: trans-misión de la señal amplificada alsistema nervioso central.



ciones del dolor crónico. Las pruebas llevadas a cabo enanimales de experimentación demostraron que estosantagonistas poseían un importante efecto antinocicep-tivo, pero las pruebas realizadas en humanos no hanpermitido hasta el momento su uso generalizado debidoa los efectos adversos que su administración ocasiona enel ser humano.Entre otros fenómenos adaptativos que se producen enla neurona postsináptica, está el incremento de la sínte-sis de COX y NO (fig. 3). Ambas sustancias son capa-ces de difundir hacia la neurona presináptica, dondeproducen un incremento de la señal, el NO activando laliberación de la sustancia P y las COX favoreciendo lasíntesis de prostaglandina (PG) E2, que es una impor-tante sustancia algógena.En situaciones de dolor crónico se produce además unareorganización de la estructura neuronal: aparecen ra-mificaciones de colaterales axónicas que aumentan lacantidad de señal nociceptiva aferente (lo que aumentala liberación de glutamato al espacio intersináptico)(fig. 3). Por otro lado, se ha descrito una pérdida deeficacia de la inhibición producida por las vías descen-dentes, con disminución de la liberación de opioidesendógenos, e incluso degeneración celular de dichasneuronas descendentes, lo que de forma indirecta au-menta también la señal nociceptiva que se envía a loscentros superiores.Todos estos cambios amplifican de forma muy impor-tante y mantenida la señal nociceptiva que se produceen el asta dorsal de la médula, y producen lo que se co-noce como sensibilización central. La principal mani-festación clínica de la sensibilización nerviosa es los fe-nómenos de hiperalgesia y alodinia, es decir unarespuesta exagerada tanto a estímulos nociceptivos (hi-peralgesia) como a estímulos que en condiciones nor-males no desencadenarían ninguna respuesta dolorosa(alodinia).

Participación de la glía en el mantenimientodel dolor crónico

A finales de los años noventa se empezó a estudiar enprofundidad la participación de la glía en el manteni-miento del dolor neuropático8. Clásicamente se habíaconsiderado a la glía como a un conjunto de células queparticipaba únicamente en cuestiones de soporte físico ynutricional de las neuronas del SNC. En la actualidadestá demostrada su participación en procesos de infla-mación, crecimiento tumoral, respuesta inmunitaria ydolor. En lo que concierne al dolor, está prácticamentedescartada la participación de la glía en el procesamien-to del dolor agudo, ya que no se ha detectado ningúnsigno de actividad glial en animales sometidos a estí-mulos nociceptivos de corta duración. Sin embargo, enel dolor neuropático está claramente demostrada la par-

ticipación de la microglía y de los astrocitos, 2 de las 3especies celulares que forman la glía9. Hasta el momen-to no se ha podido confirmar la participación de los oli-godendrocitos, la tercera especie de la glía.Resumiendo, los aspectos más importantes de la teoríaque se baraja en este momento (fig. 4), la participaciónde la glía en el mantenimiento del dolor neuropático seiniciaría con la presencia de factor de necrosis tumoral(TNF) en la sinapsis del asta dorsal de la médula10, quepuede ser liberado por neutrófilos infiltrados en elSNC, pero también por las células de Schwann queaportan la mielina a las neuronas. Una vez liberado, seune a unos receptores presinápticos específicos, deno-minados TNFR1. La unión a este receptor favorece unaserie de cambios metabólicos en la neurona, entre ellos,la síntesis y la liberación de una quimiocina denomina-da fractalcina (CX3CL1), que se libera al espacio inter-sináptico y se une a un receptor específico localizado enla membrana microglial, denominado CX3CR110. Estaunión produciría la migración y la activación de la mi-croglía, así como la síntesis de una enzima, denominadap38map cinasa, que en último lugar facilita la liberaciónde sustancias algógenas y proinflamatorias. Otros datosparecen indicar que el ATP, ya sea liberado por la pro-pia microglía o por otros tipos celulares, puede unirseespecíficamente a otro tipo de receptor purinérgico, de-nominado P2X4, que se expresa únicamente en la mi-croglía. Esta unión al receptor aumenta la expresión dep38map cinasa, lo que redunda en la activación micro-glial11 (fig. 4). Es especialmente interesante, desde unpunto de vista farmacológico, la participación de lap38map cinasa y el receptor PX24, ya que en el astaposterior de la médula estas entidades sólo se expresanen la microglía y no en las neuronas. Por lo tanto, po-dría suponer una interesante diana farmacológica parala síntesis de fármacos que bloquearan específicamenteel propio receptor de ATP o la activación de la p38mapcinasa, para impedir o al menos disminuir así la sensibi-lización central que ocurre en el dolor neuropático.Hay indicios de la participación de otro subtipo de cé-lulas gliales, los astrocitos, que se activarían más tardía-mente que la microglía, una vez bien desarrollada laneuropatía, y participarían liberando el mismo tipo desustancias algogénicas y proinflamatorias que la micro-glía (citocinas, aminoácidos excitadores, PG, NO,COX, etc.) (fig. 4).

Papel del TNFα12

Cuando se empezó a emplear en clínica el bloqueo far-macológico del TNFα mediante el uso de anticuerposselectivos, se comprobó que, además de conseguir fre-nar el desarrollo de la artritis reumatoide y mejorar elestado general de los pacientes, se producía una dismi-nución importante del dolor asociado a esta afección,


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que se asoció directamente con el efecto antiinflamato-rio de dicha terapia.Sin embargo, cada vez son más los trabajos que de-muestran que el bloqueo del TNF produce un efectoantinociceptivo per se. Se ha demostrado que en el dolorinflamatorio agudo, el TNFα contribuye a la sensibili-zación periférica neuronal, que induce una cascada decitocinas (entre ellas, las interleucinas [IL] 1β, IL-6, yIL-8) y la liberación de PG y otros mediadores desdelas células inmunitarias.El TNF se une a 2 tipos de receptores, el TNFR1 y elTNFR2. Aunque se sabe que ambos subtipos están pre-sentes en el SNC, la distribución celular no parecehomogénea, particularmente en situaciones de dolor in-flamatorio crónico. En modelos animales, se ha com-probado que los receptores TNFR2 se localizan exclusi-vamente en las membranas de los macrófagos queinfiltran el SNC en situaciones de inflamación12. Clási-camente se pensaba que la presencia de macrófagos es-taba únicamente relacionada con tareas de reparación,pero la presencia de un subtipo específico de receptorespara el TNF, distinto del que se expresa en las neuro-nas, es indicio de una mayor participación del TNF enel mantenimiento del dolor, probablemente aumentan-do, también en el SNC, la liberación de sustancias pro-nociceptivas (citocinas, PG, etc.) (fig. 4).Por lo tanto, las modificaciones fisiológicas que se pro-ducen en situaciones de dolor crónico conducen, todasellas, a un incremento muy importante de la informaciónnociceptiva transmitida a los centros superiores del SNC,lo que genera una profunda sensación de malestar e in-

cluso sufrimiento en el paciente con dolor. Es de esperar,en cualquier caso, que gracias al mayor conocimiento delos mecanismos implicados que se va obteniendo, se pue-da desarrollar estrategias farmacológicas cada vez másperfeccionadas que ofrezcan, a corto y medio plazo, untratamiento más eficaz para el dolor crónico.

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2

1

5

Glu

4

3

NeutrófilosMacrófagos

TNFR1

TNF

TNFR2

IL-1, TNF, IL-6, NO,PG, EAA, ATP

p38MAPMicroglia

Fractalkina

IL-1, TNF, IL-6, NO, PG, EAA, ATP

Astrocito

P 2×4

Figura 4. Participación delas células gliales en el man-tenimiento del dolor neuro-pático. Las flechas blancasindican liberación y las pun-teadas, unión a receptor (vé-ase el texto para una expli-cación más completa). IL:interleucina; TNF: factor denecrosis tumoral; NO: óxidonítrico; EAA: aminoácidosexcitadores; ATP: adenosin-trifosfato; PG: prostaglandi-na; 1: liberación de TNF des-de los neutrófilos y lascélulas de Schwann; 2: libe-ración de quimiocinas; 3: ac-tivación glial y liberación defactores pronociceptivos; 4:activación de receptores deTNF en los macrófagos; 5:transmisión de la señal am-plificada al sistema nerviosocentral.



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