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PRÁCTICA 14

SÍNTESIS DE LA ASPIRINA

1.- FUNDAMENTO TEÓRICO

La aspirina es el fármaco que mayor empleo ha recibido en la sociedad moderna, siendo el másempleado para la automedicación, en competencia con compuestos (que pueden considerarsefármacos) como son la cafeína (presente en el café y el té) y el etanol (que se halla en los licores, el vinoy la cerveza). El nombre de aspirina deriva de su estructura, ácido acetilsalicílico. Antiguamente el ácidosalicílico se conocía como ácido spiraeico (de la ulmaria Spiraea ulmaria) y por tanto la aspirina erael ácido acetilespiraeico, de donde derivó su nombre.

La aspirina es el fármaco analgésico más utilizado, siendo también un potente agente antipiréticoy antiinflamatorio. Aunque se conocen numerosos compuestos con propiedades analgésicas, sólo enla aspirina éstos se combinan con un carácter antipirético y antiinflamatorio. Por esta razón, la aspirinase usa en muchas preparaciones y conjuntamente con un gran número de otros medicamentos.

El propio ácido salicílico es un analgésico. En realidad, es éste el producto que puede extraersede varias plantas medicinales capaces de aliviar el dolor. Inicialmente, el fármaco se administró en formade sal sódica. Sin embargo, el uso del salicilato sódico producía molestos efectos secundarios, y prontose buscó una modificación del fármaco que retuviese las terapéuticas de este compuesto, sin presentarlos efectos secundarios indeseables. Por tratamiento del ácido salicílico con anhídrido acético seobtiene el ácido acetilsalicílico, un compuesto tan eficaz como el salicilato sódico, pero de reducidosefectos secundarios. El mismo tipo de estrategia se empleó más tarde para la modificación de otropotente analgésico, la morfina. En este caso el problema consistía en su capacidad de crear adiccióny, con la idea de solventarlo, se acetiló la morfina, obteniéndose la diacetilmorfina o heroína. No hayque decir que, en este caso, la estrategia no tuvo el mismo éxito que con el ácido salicílico.

Es interesante observar que, aunque las estructuras de la aspirina (ácido acetilsalicílico) y dela esencia de gaulteria (salicilato de metilo) son muy similares, la primera es un analgésico mientras quela segunda se emplea principalmente como agente aromatizante. No obstante, la esencia de gaulteriaforma parte de muchos linimentos, pues se absorbe a través de la piel. Una vez absorbido, el salicilatode metilo puede hidrolizarse a ácido salicílico, el cual actúa como analgésico, aunque sea de formalocalizada.

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O

OH

O

OCH3

Aspirinaácido acetilsalicílico

O

OCH 3

OH

Esencia de gauteriasalicilato de metilo

El ácido acetilsalicílico es un éster de ácido acético y ácido salicílico (este último actúa como"alcohol"). Aunque se pueden obtener ésteres de ácido por interacción directa del ácido acético conun alcohol o un fenol, se suele usar un sustituto del ácido acético, anhídrido acético, como agenteacetilante. Éste permite producir ésteres de acetato con velocidad mucho mayor, que por la accióndirecta del ácido acético.

La reacción de esterificación que tiene lugar se indica a continuación:

CO

OH

OC

OCH3

CO

OH

OH

Aspirina(ácido acetilsalicílico)

salicilato de metilo

+ O

OCH3

OCH3

Anhídrido acético

+ CH3 CO

OH

El mecanismo por el cual transcurre esta reacción es el siguiente:

H+Ar O

HCO

CH3+

Ar OH + CH3 CO

O CO

CH3 + CH3 CO

O-

Ar O CO

CH3 + CH3 CO

OH

La síntesis industrial de la aspirina puede iniciarse en distintos puntos. El examen de suestructura indica que deben incorporarse determinadas características a la molécula. En la preparacióndescrita en esta práctica, se acetila el ácido salicílico con anhídrido acético. Sin embargo, antes de laacetilación debemos disponer del anillo aromático, de la función carboxilato y del grupo hidroxilo. En

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la práctica, aunque el ácido salicílico puede extraerse de plantas como el abedul o la gaulteria, sueleobtenerse por síntesis mediante la carboxilación del fenol según Kolbe. En la reacción de Kolbe setransforma un fenol en un ácido fenólico por la acción de una base y del dióxido de carbono. A escalaindustrial es una reacción muy eficaz. El fenol puede prepararse a partir de diversos compuestosaromáticos (como el benceno, el clorobenceno o el isopropilbenceno) procedentes del petróleo. Deeste modo, el precio del petróleo puede determinar, en última instancia, el coste y disponibilidad defármacos como la aspirina.

Por otra parte, la concentración de ácido acetilsalicílico en las tabletas de aspirina puededeterminarse por valoración con NaOH hasta punto final de la fenolftaleína. Como el ácidoacetilsalicílico se hidroliza fácilmente para dar acético y ácido salicílico, el disolvente agua no resultaadecuado como medio para llevar a cabo dicha valoración:

Como los protones carboxílicos tanto del ácido acético como del salicílico se neutralizan hastapunto final de la fenolftaleína, la hidrólisis del producto de partida dará resultados más altos y, enconsecuencia, un error por exceso. La reacción de hidrólisis tiene lugar tanto más lentamente cuantomás baja sea la temperatura; y se reduce en parte disolviendo inicialmente la muestra en un disolventeno acuoso como el etanol.

2.- OBJETIVO DE LA PRÁCTICA

El objetivo de esta experiencia será la de obtener ácido acetilsalicílico a partir de la reacciónantes mencionada, en presencia de ácido fosfórico al 85%. La aspirina se obtiene por cristalización,teniendo en cuenta que puede contener impurezas, fundamentalmente de ácido salicílico, debido a unaacetilación incompleta o de la hidrólisis del producto durante su aislamiento.

Posteriormente se realizará la valoración del ácido acetilsalicílico con NaOH 0.1N factorizada.

3.- MATERIAL Y PRODUCTOS

3.1.- Material

- 2 erlenmeyers de 100 ml.

CO

OH

OC

OCH3

CO

OH

OH

Aspirina(ácido acetilsalicílico)

A. Salicílico

+ H2O

pK=3.5

pK=3.0pk=13.5

+ CH3COOH

pK=4.7

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- 1 vaso de precipitado de 500 ml.- 1 probeta de 10 ml.- 1 varilla de vidrio.- 1 trípode con rejilla de amianto.- 1 embudo cónico.- 1 embudo Buchner.- 1 matraz kitasato de 250 ml.

3.2.- Productos

- Ácido salicílico.- Anhídrido acético.- Solución de ácido fosfórico al 85%.- Etanol.- NaOH 0.1N factorizada.

4.- PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

En un erlenmeyer de 100 ml se coloca aproximadamente 1 g de ácido salicílico (tomar notade la cantidad pesada) y con precaución se añaden 3 ml de anhídrido acético y unas gotas de ácidofosfórico al 85%. Se agita suavemente el matráz para homogeneizar la mezcla y se sumerge en un vasode precipitado de 500 ml lleno de agua caliente durante 10 minutos. A continuación, se añade conlentitud y gota a gota 1 ml de agua a fin de descomponer el exceso de anhídrido acético (Nota: elanhídrido acético reacciona violentamente con el agua y la mezcla puede salpicar). Se añaden ahora10 ml de agua, se calienta hasta que la solución se aclare y se deja enfriar.

Cuando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio hastaque cristalice la aspirina.1 Se deja enfriar, se filtra a gravedad con un embudo cónico con papel defiltro, lavando los cristales con dos porciones de 3 ml de agua fría.

El ácido acetilsalicílico puede purificarse por recristalización en una mezcla de disolventes. Paraello se coloca la aspirina obtenida en un vaso de precipitado de 100 ml y se le añaden de 8 a 10 ml deetanol. Se calienta al baño María, hasta que los cristales se disuelvan. A continuación, se añadenlentamente 15 ml de agua destilada y se continúa la calefacción hasta que la disolución entre enebullición. Seguidamente se separa el vaso de precipitado de la llama y se deja enfriar.

Cuando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio, hastaque recristalice la aspirina. A continuación, se filtra a vacío, lavando los cristales con dos porcionesde 3 ml de agua fría y se secan, comprimiéndolos sobre papel de filtro. Una vez secos se pesan parasaber la cantidad de producto obtenido tras la recristalización.

1 Al rascar la pared del vaso con la varilla de vidrio se desprenden pequeñas partículas de éste,favoreciendo la cristalización. Pensar y buscar en la bibliografía el mecanismo por el que se favorecela cristalización mediante este proceso.

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La aspirina sintetizada se valorará para determinar su pureza. Para ello, triturar el analgésicoobtenido. Pesar muestras de aproximadamente 0.3 g hasta la décima de mg en un erlenmeyer.

Hacer un blanco de indicador poniendo en dos erlenmeyers 25 ml de etanol, 25 ml de agua ydos gotas de fenolftaleína y valorar con NaOH 0.1N hasta coloración permanente de la disolución.Anotar los ml del valorante gastados.2

2 Pensar por que debe realizarse esta valoración deldisolvente.

Para valorar las muestras, añadir 25 ml de etanol frío a uno de los erlenmeyers, disolver elsólido, añadir 2 gotas de fenolftaleína y valorar inmediatamente hasta el punto del indicador.