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DAÑO CELULAR.
DR CARLOS OCTAVIO CASTILLO CANTO.
La célula, dentro de unos límites, es capaz de adaptarse a estímulos nocivos exógenos o endógenos.
La lesión celular es el resultado de un estrés celular tan intenso que las células ya no son capaces de adaptarse o de una exposición a agentes inherentemente lesivos.
DAÑO CELULAR.
Daño celular se define como un conjunto de cambios bioquímicos y morfológicos que ocurren cuando el estado de homeostasis es perturbado, puede ser reversible e irreversible.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE.
Se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estimulo lesivo. Hay reducción de la fosforilación oxidativa, depleción del ATP e hinchazón celular.
LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE.
Con el daño intenso o continuo llega un momento en que la célula no puede recuperarse, estas células sufren cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular.
Esta se puede manifestar como muerte celular por oncosis o apoptosis.
CAUSAS DE DAÑO CELULAR.
Hipoxia. Agentes tóxicos. Microorganismos. Factores medioambientales, como
trauma, calor, frío, altitud, radiaciones. Respuesta inmune. Defectos genéticos. Desequilibrios nutricionales.
MECANISMOS GENERALES DE DAÑO CELULAR.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.
Cada uno de los agentes lesivos provoca daño por diversos mecanismos, sin embargo existen unos mecanismos fundamentales, relacionados entre si que son los que habitualmente determinan el daño celular:
Depleción de ATP de la célula. Exceso de radicales libres. Exceso de calcio libre citosólico.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.
La lesión celular por estos mecanismos es el resultado de anomalías funcionales o bioquímicas a uno o más componentes celulares esenciales que incluyen: membrana celular, mitocondrias, genoma y proteínas.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.
La lesión celular depende del tipo de estimulo lesivo, su duración e intensidad.
La respuesta celular a estímulos lesivos dependen del tipo celular afectado, su estado y adaptabilidad.
DEPLECION DE ATP.
Se asocia frecuentemente con hipoxia y daño por químicos.
Puede ocurrir por daño mitocondrial y falta de oxígeno a la célula.
En ambos casos se consumen las reservas de ATP, lo que condiciona el fracaso de los mecanismos de transporte activo de moléculas.
La disminución de oxígeno provoca detención de la fosforilación oxidativa y cambio a un metabolismo anaerobio.
Esto agota las reservas de glucógeno y produce acumulo de ácido láctico, lo que disminuye el pH de intracelular, lo que activa enzimas hidrolíticas.
El fallo de la bomba de calcio provoca acumulo de calcio que activa enzimas y afecta a las mitocondrias.
La falta de ATP afecta la síntesis proteica.
Se producen plegamientos anómalos de las proteínas.
RADICALES LIBRES.
Un radical libre es toda molécula que contiene uno o más electrones no apareados en su última orbita, lo que le confiere inestabilidad, con tendencia a adquirir electrones de moléculas vecinas.
Las moléculas atacadas sufren una pérdida de electrones (oxidación), alterando la estructura de la que forman parte y convirtiéndose a su vez en radicales libres.
REACCIONES DE OXIDACION Y REDUCCION.
OXIDACIÓN: Significa perdida de electrones
REDUCCIÓN: Significa ganancia de electrones
REDUCTOR: Es el donador de electrones
OXIDANTE: Es el aceptor de electrones.
¿COMO SE GENERAN LOS RADICALES LIBRES?
Energía del medio ambiente puede romper un enlace covalente entre dos átomos, de forma que un electrón permanece unido a cada lado (fisión homolítica).
Esto ocurre por radiación (radiolísis) o por energía solar (fotolisis).
Las enzimas involucradas en las reacciones redox contienen metales como Fe, Cu y Zn.
Estos metales de transición, cambian de valencia y toman parte en estos procesos como aceptores o donantes de electrones.
A veces, el sustrato se aleja de la enzima antes de que pueda ser oxidado o reducido de manera completa produciendo radicales libres.
Cuando se liberan a los tejidos como consecuencia de trauma o hemorragia, continúan con este papel y produciendo radicales libres de una manera incontrolada.
La muerte de bacterias por leucocitos y enfermedades inflamatorias involucran la formación de radicales libres.
La formación de derivados del ácido araquidónico incluye procesos de peroxidación y formación de radicales libres.
Después de un proceso isquémico, en la reperfusión, se generan radicales libres derivados del oxígeno.
Los rayos X usados en radioterapia generan estos radicales.
Muchas drogas, contaminantes y agentes tóxicos causan daño al ser metabolizados y formar radicales libres.
En la ateroesclerosis hay peroxidación de las LDL.
RADICALES LIBRES EN SISTEMAS BIOLÓGICOS.
Las células obtienen su ATP de la reducción de oxígeno a agua por el sistema de transporte mitocondrial.
Cada electrón pasa por una cadena de enzimas que se encuentra en la membrana mitocondrial.
A pesar de que cada oxígeno necesita 4 electrones para reducirse a agua, puede aceptar cantidades menores de electrones y al hacer esto se convierte en uno de muchos radicales libres tóxicos.
Si el oxígeno acepta un electrón se convierte en el anión superóxido:
O2 + 2e- O2- (anión superóxido)
El superóxido puede donar su electrón a cualquier átomo de Fe3+, reduciéndolo a Fe divalente
O2- + Fe 3+ O2 + Fe++
Si el O2 acepta 2 electrones produce peróxido de hidrógeno
O2 + 2e- + 2H+ H2O2
En presencia de Fe divalente el peróxido de oxígeno produce el radical hidroxilo OH., que es el mas reactivo de los radicales libres y el más potente agente oxidante biológico conocido (reacción de Fenton).
H2O2 + Fe++ HO. + OH- + Fe3+
El radical hidroxilo (HO.) es el verdadero villano de la mayoría de las reacciones de radicales libres en biología, ya que puede reaccionar con casi todas las moléculas orgánicas.
Estas reacciones ocurren en presencia de hierro y se pueden resumir como:
O2- + H2O2 Fe OH. + OH- + O2
Esto se conoce como reacción de Haber-Weiss.
¿COMO CAUSAN DAÑO?
Cuándo están en o cerca de las células, estas sustancias inician una serie de reacciones que tienen efectos irreparables en las macromoléculas.
Lípidos, proteínas, carbohidratos y DNA pueden cambiar su configuración tridimensional, se rompen o pueden formar enlaces cruzados.
Polímeros comerciales como el teflón y el linóleum se generan por estos enlaces cruzados, pasa lo mismo en las células, la lipofuscina esta formada por lípidos con enlaces cruzados.
Los lípidos son en especial vulnerables a los radicales libres.
El oxígeno es más difusible en solventes no polares que en agua, lo que significa que es fácil encontrarlo en la porción central de una bicapa lipídica, aquí están los ácidos grasos poli insaturados, que forman parte de los fosfolípidos.
Los hidrógenos de los carbonos con doble enlaces pueden ser fácilmente substraídos por los radicales libres, cambiando la configuración de la molécula de cis a trans (cadena recta).
Esta reacción se auto propaga.
MECANISMOS DE DEFENSA.
En primera línea están moléculas que eliminan al O-
2 y al H2O2, para que no interactúen por la reacción de Haber-Weiss y generen el peligroso OH.
La superóxido dismutasa elimina al O-2 .
Esta enzima se encuentra en muchas isoformas, libre en el citoplasma y en la mitocondria, pero no en el medio extracelular.
Las catalasas y las peroxidasa eliminan en H2O2 .
La segunda línea de defensa son moléculas antioxidantes hidrosolubles y liposolubles que se encuentran en la membrana y en el citosol, para que el hidroxilo y derivados que se lleguen a formar se inactiven: Vitamina E, beta caroteno, acido ascórbico, glutatión.
En el plasma se encuentra la ceruloplasmina.
Estas moléculas antioxidantes toman parte en estas reacciones de radicales libres, pero no las propagan.
Posteriormente, estas moléculas se regeneran al interactuar con el glutatión.
EJEMPLO.
Aparte de los rayos X, los rayos solares producen radicales libres, algunos microorganismos se protegen de estos con beta caroteno que actúa como filtro solar.
La protoporfiria es un trastorno genético debido a una anormalidad del metabolismo de las porfirinas sanguíneas. Estos pacientes acumulan protoporfirina en la piel sangre y tejidos.
Al contacto con la luz, se generan radicales libres, por lo que la exposición a la luz le causa a estos pacientes comezón, quemaduras, vesículas y ulceración y cicatrices.
Para estos pacientes condenados a una vida nocturna, el tratamiento con beta caroteno les posibilita el exponerse a la luz solar.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO.
En condiciones normales el calcio citosólico se mantiene bajo, solo se encuentran concentraciones altas en la mitocondria y retículo endoplásmico.
Estos gradientes están regulados por una bomba de Ca2+ dependiente de ATP.
La depleción energética y la acción directa de los agentes lesivos pueden producir aumento de la concentración citosólica de Ca2+.
El aumento de Ca2+ activa varias enzimas como fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas, que dañan a la membrana celular y de organelos, citoesqueleto, material genético y provocan depleción de ATP.
DAÑO MITOCONDRIAL.
Las mitocondrias pueden dañarse por falta de oxigeno, radicales libres, toxinas y aumento de Ca2+ citosólico.
El daño mitocondrial provoca la formación de un canal de alta conductancia en su membrana, que provoca pérdida del potencial de membrana necesario para la fosforilación oxidativa y por tanto depleción de ATP.
Esto también provoca la salida de proteínas como el citocromo c que son capaces de activar a las caspasas y provocar muerte celular por apoptosis.
DAÑO A LA MEMBRANA.
Se puede afectar a la membrana plasmática, mitocondrial y de otros organelos.
La lesión celular grave provoca perdida de fosfolípidos por acción de fosfolipasas activadas por calcio, también por disfunción mitocondrial hay disminución en la síntesis de fosfolípidos.
La activación de proteasas daña al citoesqueleto haciendo susceptible a la membrana a distención y ruptura.
Los radicales libres de oxigeno causan daño en las membranas.
Los productos de descomposición de los lípidos tienen efecto detergente.
Virus, toxinas bacterianas, componentes del complemento son capaces también de producir daño.
Todo esto puede comprometer la formación de ATP por daño a la mitocondria, pérdida del balance osmótico e influjo de fluidos y electrolitos por lesión de la membrana plasmática y liberación de enzimas lisosómicas por daño a la membrana de este organelo.
MECANISMOS ESPECIFICOS DE DAÑO CELULAR.
HIPOXIA.
Deficiencia de oxígeno que se reconoce como una desproporción entre la demanda de oxígeno y su disponibilidad.
A la ausencia definitiva de oxígeno se le llama anoxia.
Cuando existe perdida del riego sanguíneo (oxigeno y glucosa) se habla de isquemia.
CAUSAS DE HIPOXIA.
Inadecuada concentración de oxigeno en el ambiente.
Obstrucción de vías aéreas. Inadecuada oxigenación de la sangre en
los pulmones. Transporte inadecuado de oxígeno en la
sangre. Inadecuada perfusión sanguínea a los
tejidos. Inhibición de la respiración celular.
DAÑO POR INFLAMACION.
Se trata de una respuesta importante al daño en todos los tejidos. Una consecuencia de la inflamación es la formación de grandes cantidades de radicales libres.
Las citocinas y enzimas degenerativas liberadas pueden dañar a las células parenquimatosas.
DAÑO POR INFECCION.
Los agentes infecciosos pueden dañar directamente a las células por la producción de toxinas o enzimas hidrolíticas.
Los virus pueden causar disfunción celular o muerte
Casi todos los agentes infecciosos producen una respuesta inflamatoria.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.
El daño mecánico puede provocar lesión celular de muchas formas:
Puede causar infecciones al introducir microorganismos o al destruir barreras.
El trauma puede dañar órganos y tejidos al trasmitir energía cinética provocando disrupción.
Puede provocar hemorragia.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.
La radiación ultravioleta daña al DNA directamente formando dímeros de timina.
Esto puede provocar mutaciones o apoptosis.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.
En la piel puede provocar producción de elastina anómala por parte de los fibroblastos, dando lugar a la elastósis solar.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.
Las radiaciones ionizantes pueden provocar mutaciones por la formación de radicales libres o interactuando directamente con el DNA.
Altas concentraciones de estas provocan muerte neuronal y de células progenitoras.
El calor incrementa el metabolismo, inactiva enzimas y provoca coagulación de proteínas.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.
El congelamiento deprime el metabolismo y puede llevar a la formación de cristales intracitoplasmáticos que rompen las membranas.
DAÑO QUIMICO.
Va desde daño directo a las células por agentes cáusticos, a daño por toxinas que tienen blancos específicos en poblaciones celulares reducidas.
También se pueden formar radicales libres.
DAÑO NUTRICIONAL.
La falta de calorías o proteínas puede provocar disfunción tisular o celular.
La desnutrición calórica puede provocar fallo en producir suficiente ATP para mantener las funciones celulares normales.
La desnutrición proteica puede provocar falla en sintetizar componentes celulares normales.
Las consecuencias de la desnutrición difieren mucho en niños y en adultos.
SENECENCIA.
Al envejecer la célula ocurren cambios disfuncionales, casi siempre como resultado de una capacidad disminuida de las células para proliferar.
Este decremento en la capacidad replicativa se debe al acortamiento de los telómeros.
Existe también daño acumulativo por radicales libres que provoca apoptosis.
ALTERACIONES MORFOLOGICAS.
ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LESION REVERSIBLE.
Los cambios ultraestructurales de la lesión reversible incluyen:
Alteraciones en la membrana como pérdida de microvellosidades y formación de vesículas.
Hinchazón mitocondrial y densidades amorfas
Dilatación del retículo endoplásmico con desprendimiento de ribosomas
Alteraciones nucleares como disgregación de elementos granulares y fibrilares.
Las alteraciones histológicas mas comunes con la lesión reversible son el cambio de volumen celular y la presencia de vacuolas en el citoplasma, secundarios a la incapacidad de la célula de regular el metabolismo de líquidos y electrolitos. A esto de le llama cambio hidrópico.
DR. CARLOS OCTAVIO CASTILLO CANTO.
ACUMULACIONES INTRACELULARES.
El resultado del daño celular es un anabolismo y catabolismo alterado que pueden manifestarse como acumulaciones celulares.
Los acumulaciones se pueden dividir por su naturaleza química en acumulación de lípidos, carbohidratos, proteínas y pigmentos.
MECANISMOS.
Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el metabolismo es inadecuado para eliminarla.
Una sustancia endógena normal o anormal se acumula por defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento transporte o secreción de esta sustancia.
Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula porque la célula no tiene ni la maquinaria enzimática para degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otros sitios.
LIPIDOS: ESTEATOSIS (TRIGLICERIDOS).
El cambio graso es acumulo de triglicéridos en células parenquimatosas, es signo de que la célula esta enferma; hígado en alcoholismo, isquemia, envenenamientos. El corazón en la difteria y en anemia severa.
La infiltración grasa es tejido adiposo en un órgano donde usualmente no se encuentra.
LIPIDOS:COLESTEROL.
En condiciones normales el colesterol se usa para la síntesis de membranas sin acumularse en las células, sin embargo se acumula en varios procesos patológicos como: Ateroesclerosis, xantomas, inflamación y necrosis, colesterolosis y enfermedad de Niemann-Pick tipo C.
PROTEINAS.
Se manifiesta como gotas eosinofílas, vacuolas o agregados en el citoplasma, en el caso de la amiloidosis el acumulo es extracelular.
Entre las causas se encuentra el acumulo en las células tubulares debido al exceso de excreción, síntesis de cantidades excesivas, defectos de plegamiento de proteínas, agregación de proteínas anormales.
PROTEINAS: CAMBIO HIALINO.
Hialino es un término para masas acelulares de proteína amorfas. Incluye inclusiones virales, amiloide, cuerpos de Rusell, fibrina, hialina de Mallory.
La hialina de Mallory es una mezcla de queratina con ubiquitina que se acumula en el hígado en respuesta a la ingesta de alcohol.
GLUCOGENO.
El glucógeno se almacena en varios órganos en las enfermedades por deposito, en los núcleos de los hepatocitos en los pacientes con hiperglucemia y en los túbulos de los pacientes con glicosuria.
Ejemplos de esto son la Diabetes y enfermedades por almacenamiento de glucógeno (Enfermedad de Pompe).
PIGMENTOS: HEMOSIDERINA.
La hemosiderina es un pigmento que contiene hierro, se habla de hemoseiderosis cuando hay exceso de hemosiderina en sitios de trauma menor (várices).
Hemocromatosis hay un exceso de hierro a nivel sistémico, puede ser combinación de dieta, genética y ser secundaria a exceso de transfusiones.
PIGMENTOS: MELANINA.
Melanina: Se trata del pigmento de la piel, es un polímero basado en la tirosina.
Ejemplos: Hiperpigmentación pos inflamatoria, linfadenitis dermatopática
PIGMENTOS: BILIRRUBINA.
La bilirrubina se puede acumular debido a un exceso de producción o a un defecto de excreción. La ictericia es una coloración amarilla de la piel debido a acumulo de bilirrubina, el Kernicterus se debe al acumulo de bilirrubina en los ganglios basales.
PIGMENTOS: LIPOFUSCINA.
La lipofuscina es un pigmento inerte (pigmento de desgaste) el exceso de esta se asocia a atrofia, se trata de lípidos peroxidados.
PIGMENTOS: CARBON.
Cuando el polvo de carbón se inhala se acumula en los macrófagos alveolares y de la región traqueobronquial, a esto se le llama antracosis.
En la piel el carbón se puede acumular a consecuencia de tatuajes.
CAMBIOS MORFOLOGICOS EN LESION CELULAR IRREVERSIBLE.
La transición de lesión celular reversible a irreversible es gradual y ocurre cuando los mecanismos de adaptación se han agotado.
Esto ha sido estudiado en modelos de muerte celular por isquemia, las cuales muestran hinchazón u oncosis.
Los signos morfológicos que separan la lesión reversible de la irreversible son solo cuantitativos. Solamente la ruptura de la membrana celular y las alteraciones nucleares (picnosis, cariólisis y cariorrexis) pueden asegurar que una célula esta muerta.
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